專利名稱：含有精氨酰胺類的醫藥制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及以選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽、以及它們的水合物組成的組中的物質為有效成分的醫藥制劑。
背景技術：
已經知道下述通式(I)表示的所述精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽、以及它們的水合物是具有抗凝血酶活性的化合物(特開昭56-15267號公報、特開昭55-33499號公報、以及特開昭56-92213號公報)。
通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定義的稠合多環化合物殘基，R2可以具有選自有低級烷基、低級烷氧基或低級烷基取代的氨基中的至少1種的取代基。該稠合多環化合物殘基含苯環，該苯環與上述通式(I)中的磺酰基的硫原子鍵合，并且該苯環與可為雜環的其它環稠合，構成該稠合多環化合物殘基的環的總碳原子數為7～14)。其中，阿加曲班((2R，4R)-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸·水合物的通用名)是商品名為諾保思泰(Novastan，注冊商標，三菱制藥株式會社)等的市售醫藥品。
上述通式(I)表示的精氨酰胺類或阿加曲班是水難溶性的，現在日本市售的制劑為20ml安瓿劑。由于比起其它一般的注射劑，20ml的液體容量是大容量，而且要求大的安瓿，所以在安瓿的保管、廢棄方面存在必需大的空間的問題。此外，血液中的阿加曲班的消除速度快，治療時為了得到必要的血中滯留時間必須持續向血管中給藥，所以對于給藥有必要調制點滴劑，但是使用現在市售的注射用制劑時，必須將加入安瓿的溶液從安瓿吸入注射器，然后將該溶液混合到輸液來調制點滴劑。此時，由于對于20ml大容量的安瓿劑，將溶液從安瓿內吸入注射器需要花費工夫和時間，所以期待提供便利性高的制劑。
雖然有各種調制上述通式(I)表示的精氨酰胺類或阿加曲班的高濃度溶液的嘗試，但是這些制劑中添加了對于注射劑來說安全性不高的表面活性劑等添加物(特開平10-316595號公報)或這些制劑需要乳化等的復雜工序(特開平6-219948號公報)，并且這些制劑并不適合作為注射劑。
而且，已經知道使用以高濃度乙醇為代表的高濃度烷醇類等來調制高濃度阿加曲班溶液的方法(特開平1-31727號公報)。美國市售的注射用制劑被填充在2.5ml的安瓿，而且是使用高濃度的乙醇來溶解250mg的阿加曲班。但是，由于高濃度乙醇的使用會導致抑制血管擴張作用或中樞作用等起因于乙醇的不良作用，因此當乙醇作為添加劑使用時，優選其用量盡量少。

發明內容
本發明的課題是如上所述含有上述精氨酰胺類作為有效成分的醫藥制劑、在臨床治療中對便利性影響大的制劑。此外，本發明的課題還在于提供安全性高、在保存穩定性方面優異并且制造簡便的醫藥制劑。
本發明的發明人經精心研究，結果發現，通過提供醫藥制劑和醫藥組合物能解決上述課題，從而完成本發明；所述醫藥制劑中含有下述溶液并且該溶液被填充在容量約為1ml～20ml的容器中，所述溶液含有濃度約為1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述醫藥組合物中含有有效成分的濃度約為1mg/ml～10mg/ml且以約35.8s-1的剪切速度測得的粘度約為15毫帕斯卡秒或更低的溶液；其中，所述有效成分為上述通式(I)表示的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
即，本發明提供下述醫藥制劑。
(1)醫藥制劑，其含有下述溶液(該溶液至少含有水)并且該溶液被填充在容量約為1ml～20ml的容器中，所述溶液含有濃度約為1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述有效成分為下述通式(I)表示的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定義的稠合多環化合物殘基，R2可以具有選自有低級烷基、低級烷氧基或低級烷基取代的氨基中的至少1種的取代基。該稠合多環化合物殘基含苯環，該苯環與上述通式(I)中的磺酰基的硫原子鍵合，并且該苯環與可為雜環的其它環稠合，從而構成該稠合多環化合物殘基的環的總碳原子數為7～14。
(2)如上述(1)所述的醫藥制劑，其中，通式(I)中的R1為(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2為3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基。
(3)如上述(1)所述的醫藥制劑，其中，所述精氨酰胺類為阿加曲班。
(4)如上述(1)～(3)任意一項所述的醫藥制劑，其作為注射劑施用或用于制備點滴劑。
(5)如上述(1)～(4)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述容器的容量約為10ml或更小。
(6)如上述(1)～(4)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述容器的容量約為2ml。
(7)如上述(1)～(6)任意一項所述的醫藥制劑，其含有下述溶液，所述溶液含有約5mg/ml的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
(8)如上述(1)～(7)任意一項所述的醫藥制劑，其含有下述溶液，所述溶液含有約10mg的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽、以及它們的水合物組成的組中的物質。
(9)如上述(1)～(8)任意一項所述的醫藥制劑，其中，在25℃以約35.8s-1的剪切速度測得的溶液粘度約為15毫帕斯卡秒或更低。
(10)如上述(1)～(8)任意一項所述的醫藥制劑，其中，在25℃以約71.6s-1的剪切速度測得的溶液粘度約為10毫帕斯卡秒或更低。
(11)如上述(1)～(10)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液的pH值約為4～7。
(12)如上述(1)～(10)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液的pH值約為5～7。
(13)如上述(1)～(12)任意一項所述的醫藥制劑，其中，加熱滅菌后有效成分之外的物質的生成得到了實質性地抑制。
(14)如上述(1)～(12)任意一項所述的醫藥制劑，其中，加熱滅菌后，在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在約0.2％或更低。
(15)如上述(1)～(14)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述容器為安瓿。
(16)如上述(1)～(15)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含有一元醇。
(17)如上述(16)所述的醫藥制劑，其中，所述一元醇為乙醇。
(18)如上述(16)或(17)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中的一元醇的含量約為25％(w/v)或更低，其中w/v表示質量體積百分比。
(19)如上述(16)所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含有約20％(w/v)或更低的乙醇。
(20)如上述(1)～(19)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含有多元醇。
(21)如上述(20)所述的醫藥制劑，其中，所述多元醇為甘油。
(22)如上述(20)或(21)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中的多元醇的含量約為30％(w/v)或更高。
(23)如上述(20)或(21)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中的多元醇的含量約為40％(w/v)或更高。
(24)如上述(1)～(23)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中實質上不含糖類。
(25)如上述(1)～(23)任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含糖類。
(26)如上述(25)所述的醫藥制劑，其中，所述糖類為山梨糖醇。
(27)醫藥組合物，其含有有效成分濃度約為1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃時以約35.8s-1的剪切速度測得的粘度約為15毫帕斯卡秒或更低，并且該溶液至少含有水；其中，所述有效成分為下述通式(I)表示的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定義的稠合多環化合物殘基，R2可以具有選自有低級烷基、低級烷氧基或低級烷基取代的氨基中的至少1種的取代基。該稠合多環化合物殘基含苯環，該苯環與上述通式(I)中的磺酰基的硫原子鍵合，并且該苯環與可為雜環的其它環稠合，構成該稠合多環化合物殘基的環的總碳原子數為7～14。
(28)如上述(27)所述的醫藥組合物，其中，25℃時以約71.6s-1的剪切速度測得的溶液粘度約為10毫帕斯卡秒或更低。
(29)如上述(27)或(28)任意一項所述的醫藥組合物，其中，通式(I)中的R1為(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2為3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基。
(30)如上述(27)～(29)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述精氨酰胺類為阿加曲班。
(31)如上述(27)～(30)任意一項所述的醫藥組合物，其作為注射劑施用或用于制備點滴劑。
(32)如上述(27)～(31)任意一項所述的醫藥組合物，其含有下述溶液，所述溶液含有約5mg/ml的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
(33)如上述(27)～(31)任意一項所述的醫藥組合物，其含有下述溶液，所述溶液含有約10mg的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
(34)如上述(27)～(33)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液的pH值約為4～7。
(35)如上述(27)～(33)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液的pH值約為5～7。
(36)如上述(27)～(35)任意一項所述的醫藥組合物，其中，加熱滅菌后有效成分之外的物質的生成得到了實質性地抑制。
(37)如上述(27)～(36)任意一項所述的醫藥組合物，其中，加熱滅菌后，在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在約0.2％或更低。
(38)如上述(27)～(37)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有一元醇。
(39)如上述(38)所述的醫藥組合物，其中，所述一元醇為乙醇。
(40)如上述(38)或(39)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中的一元醇的含量約為25％(w/v)或更低。
(41)如上述(40)所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有約20％(w/v)或更低的乙醇。
(42)如上述(27)～(41)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有多元醇。
(43)如上述(42)所述的醫藥組合物，其中，所述多元醇為甘油。
(44)如上述(42)或(43)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量約為30％(w/v)或更高。
(45)如上述(42)或(43)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量約為40％(w/v)或更高。
(46)如上述(27)～(45)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中實質上不含糖類。
(47)如上述(27)～(45)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含糖類。
(48)如上述(47)所述的醫藥組合物，其中，所述糖類為山梨糖醇。
(49)醫藥組合物，其含有有效成分約為lmg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃時在約35.8s-1的剪切速度下粘度約為15毫帕斯卡秒或更低；所述有效成分為阿加曲班。
(50)醫藥組合物，其含有阿加曲班約為lmg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在約0.2％或更低。
(51)醫藥組合物，其含有阿加曲班約lmg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在約0.2％或更低；并且所述溶液25℃時在約71.6s-1的剪切速度下粘度約為10毫帕斯卡秒或更低。
(52)醫藥組合物，其含有阿加曲班約為5mg/ml的溶液，所述溶液加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在約0.2％或更低；并且所述溶液25℃時在約71.6s-1的剪切速度下粘度約為10毫帕斯卡秒或更低。
(53)醫藥組合物，其是如上述(49)～(52)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有25％(w/v)或更低的一元醇，還含有作為助溶劑的多元醇，并且所述溶液的pH值約為4～7。
(54)醫藥組合物，其是如上述(49)～(52)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有約10％(w/v)～25％(w/v)的一元醇，還含有約40％(w/v)～55％(w/v)的作為助溶劑的多元醇，并且所述溶液的pH值約為4～7。
(55)醫藥組合物，其是如上述(49)～(52)任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述pH值約為5～7。


圖1是說明實施例4的山梨糖醇濃度和粘度關系的圖。
圖2是實施例5的HPLC的色譜圖。
圖3是說明實施例6的醫藥制劑的pH值與相關物質的生成之間的關系的圖。
具體實施例方式
本發明的醫藥制劑中，溶液被填充在容量約為1ml～20ml的容器中，并且該溶液含有濃度約為1mg/ml～10mg/ml的有效成分，還至少含有水；所述有效成分為選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽、以及它們的水合物組成的組中的物質。
通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基。其中烷基表示C1～C5的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
R2表示苯基或下文定義的稠合多環化合物殘基。
稠合多環化合物殘基含苯環，該苯環與上述式(I)中的磺酰基的硫原子鍵合，并且在該苯環上與可為雜環的其它環稠合，構成該多環化合物殘基的環的總碳原子數為7～14。
進一步，優選稠合多環化合物殘基為二環式化合物殘基或三環式化合物殘基。二環式化合物殘基優選苯環與5元環或6元環稠合所得基團，該5元環或6元環可以是雜環。三環式化合物殘基優選5元環或6元環上還稠合了另一個5元環或6元環稠合的基團，該5元環或6元環可以是雜環。構成所述雜環的雜原子，例如是氧原子、氮原子、或硫原子。
R2可以有選自有低級烷基、低級烷氧基或低級烷基取代的氨基組成的組中的至少1種的基團取代。作為低級烷基可以舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、或叔丁基等C1～C5的烷基；作為低級烷氧基可以舉出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、或丁氧基等C1～C5的烷氧基；作為有低級烷基取代的氨基，可以舉出例如由上述低級烷基取代的烷基氨基或二烷基氨基。
作為R2表示的稠合多環化合物殘基，具體地可以舉出，蒽基、菲基、苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吩噁噻基、喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁嗪基、苯并咪唑基、芴基、2，3-二氫苯并呋喃基、噻噸基、萘基、四氫萘基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。雖然在上述通式(I)中，上述多環化合物殘基的苯環和通式(I)中的磺酰基的硫原子鍵合，但是不特別限定在苯環上的鍵合位置。
作為精氨酰胺類包含的具體化合物舉出如下的化合物(2R，4R)-1-[N2-(3-異丙氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3，5-二甲基-4-丙氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(5，6，7，8-四氫-2-萘磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(5-二甲基氨基-1-萘磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3-甲基-1，2，3，4，-四氫-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-二苯并噻吩磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2，4-二甲氧基-3-丁氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3，5-二甲基-4-丙氧基苯磺酰)-L-精氨酰]-4-乙基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(3-乙基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-咔唑磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-芴磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-吩噁噻磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；(2R，4R)-1-[N2-(2-蒽磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；以及(2R，4R)-1-[N2-(7-甲基-2-萘磺酰)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸；其中，作為特別優選的物質可以舉出上述的阿加曲班。
雖然上述精氨酰胺類存在著光學異構體或對映體等異構體，但是精氨酰胺類可以使用光學異構體中或對映體中的任意一種，還可以使用任意的異構體的混合物。
根據特開昭56-15267號公報、特開昭55-33499號公報、或特開平10-101649號公報等記載的方法可以容易地制造上述精氨酰胺類。
此外根據特開昭56-15267號公報等記載的方法，本發明的精氨酰胺類可以與各種無機酸、有機酸、無機堿、有機堿形成加成鹽。
本發明的醫藥制劑優選作為注射劑使用。作為注射劑使用的情況下，使用時可以稀釋后使用。此外，可以將本發明的醫藥制劑用于制備點滴劑。例如，輸液過程中，可以添加本發明的醫藥制劑來制備點滴劑。或者，可以在透析時將本發明的醫藥制劑添加到透析液來使用。
本發明的醫藥制劑的填充用容器，容量可以約為1ml～20ml，其形狀或材料的性質不特別限定。對于醫藥制劑填充可以適當使用通常使用的玻璃制安瓿、玻璃制或塑料制小瓶、聚合物制的包裝等。考慮到臨床治療上的便利性，作為容器的容量優選約10ml或更小，最優選約2ml。雖然本發明的制劑含有約1mg/ml～10mg/ml濃度的上述通式(I)表示的作為有效成分的精氨酰胺類，但是優選的濃度約為5mg/ml。容器中含有的精氨酰胺類的重量優選約10mg。作為容器優選玻璃制安瓿。
對于本發明的醫藥制劑，考慮到例如下述情況，期待其含有易于吸入到注射器的溶液。所述情況為從填充在安瓿中的方式的醫藥制劑將溶液吸入注射器，然后將該溶液與輸液混合來制備點滴劑。作為這種醫藥制劑，優選溶液25℃時在約35.8s-1的剪切速度下粘度約為15毫帕斯卡秒或更低，特別優選溶液25℃時在約71.6s-1的剪切速度下粘度約為10毫帕斯卡秒或更低。如后述實施例所示，25℃下可以使用旋轉粘度計(B型)來測定粘度。
雖然本發明的醫藥組合物含有的溶液至少含有水，但是也不排除其它溶劑的存在。優選上述溶液含有的水為30％(w/v)或更多。進一步優選溶液含有35％(w/v)～55％(w/v)的水。
以約1mg/ml～10mg/ml的濃度溶解了精氨酰胺類的溶液的組成不特別限定，可以是各種組成。若舉出優選配方的一個例子，可以舉出為了溶解精氨酰胺類而添加一元醇的配方。作為一元醇可以使用甲醇、乙醇等任意的可藥用一元醇。本發明中，優選使用乙醇。使用乙醇時，考慮到由于乙醇引起的中樞抑制作用等，優選將乙醇在溶液中的濃度設定為小于等于25％(w/v)，優選小于等于20％(w/v)，此外，更優選10％(w/v)～25％(w/v)，進一步優選10％(w/v)～20％(w/v)，最優選15％(w/v)～20％(w/v)。
對于考慮到安全性而降低一元醇的量，可以添加多元醇作為助溶劑。本說明書中，多元醇意味著大于等于2元的醇，但是不包含糖類。作為多元醇，雖然可以使用可藥用的物質，但是本發明中優選2元或3元的多元醇，特別優選甘油。雖然多元醇的含量不特別限定，但是可以在約為30％(w/v)～60％(w/v)，更優選約為40％(w/v)～55％(w/v)的范圍使用多元醇。
本發明的醫藥制劑或醫藥組合物中也可以使用糖類，作為糖類可以舉出例如葡萄糖、果糖等糖類或鯊肌醇、山梨糖醇等糖醇。其中優選山梨糖醇。但是，由于糖類的使用，有時會提高溶液的粘度，所以一般不優選大量地添加糖類。因此優選本發明的醫藥制劑不含大量的糖類，糖類的含量例如優選約小于等于30％(w/v)，更優選小于等于25％(w/v)。此外優選實質上不含糖。
本發明的醫藥制劑可以通過將精氨酰胺類溶解到含有上述一元醇類等的溶液來調制。溶液中可根據需要添加多元醇類或/和糖類。進行溶解時，雖然對順序和條件不特別限定，但是優選首先將精氨酰胺類溶解到一元醇類或將精氨酰胺類溶解到一元醇、多元醇和/或糖類的混合物，然后加入水來調制。
本發明的醫藥制劑是穩定的制劑，加熱滅菌后有效成分外的物質的生成的得到了實質上地抑制。更優選的制劑，加熱滅菌后，在40℃保存6個月時，有效成分之外的物質(各種分解物)的生成量被抑制在約0.2％或更低。如后述的實施例所述，通過HPLC分析加熱滅菌后的溶液，可以容易地確認是否是有效成分外的物質的生成實質上得到抑制的醫藥制劑。其中，作為加熱滅菌只要可以確保作為醫藥的安全性即可，不特別限定，通常可以使用121℃下進行20分鐘的加熱滅菌或使用與121℃下進行20分鐘的加熱滅菌具有同等效果的工序。作為本發明的有效成分外的物質(各種分解物)，可以舉出來源于有效成分的分解物和其它未知化合物。例如，對于有效成分為阿加曲班時，作為有效成分外的物質，包括下述的主要分解物(分解物i)和其它未知化合物。
阿加曲班 分解物i作為在加熱滅菌后有效成分外的物質的生成得到實質性抑制的穩定的制劑的例子，可以舉出，調制含有精氨酰胺類的上述溶液后，在加熱滅菌前調整了溶液pH值的醫藥制劑。作為溶液的pH值優選約4～7，進一步優選5～7。可以使用通常的pH值調節劑來進行pH值的調整。例如可以使用鹽酸或羥氧化鉀等pH值調節劑。
如上所述，通過調制含有精氨酰胺類的溶液，必要時進行pH值的調整等后，分別注入洗凈的安瓿等的容器熔封，然后進行加熱滅菌可以調制本發明的醫藥制劑。
由本發明提供的醫藥組合物中，含有有效成分濃度約為1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液25℃時在約35.8s-1的剪切速度下粘度約為15毫帕斯卡秒或更低；其中，所述有效成分為上述式(I)表示的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽、以及它們的水合物組成的組中的物質。填充該醫藥組合物的容器的容量雖然優選約為1mg/ml～20mg/ml，但是不限定于上述容器的容量。
實施例雖然下文通過實施例對本發明進行更具體的說明，但是本發明的范圍不限定于下文的實施例。下文實施例中使用的阿加曲班是根據特開平10-101649號公報記載的方法來制造的。此外，下文所述的粘度的測定條件如下測定儀器B型粘度計(制造商株式會社トキメック、銷售商東機產業株式會社)測定溫度25℃旋轉速度60rpm(基于操作說明書，大于等于10毫帕斯卡秒時以30rpm測定，剪切速度為60rpm71.58s-1，30rpm35.79s-1)實施例1如表1的1所示，在100ml容量瓶中加入乙醇(99.5％)10.0g，山梨糖醇20.0g，甘油30.0g，阿加曲班500mg，然后加入注射用水定容至100ml。將容量瓶浸于25℃的水槽中，通過超聲波照射得到澄清的溶液。同樣地對于如表1所示的2～4，稱取乙醇、山梨糖醇和濃甘油的各成分使它們達到如表中所示的濃度，加入注射用水調制含5mg/ml阿加曲班的醫藥組合物。結果，由1～4得到的任意一種醫藥組合物在25℃的室溫下都呈無色透明的澄清狀態。
同樣地，對于表2和表3所示的配比，同樣地調制含5mg/ml阿加曲班的醫藥組合物(在表2和表3中，阿加曲班的濃度以mg/ml表示，乙醇、濃甘油濃度以％(w/v)表示)。
此外，各種制劑的粘度和在4℃保存24小時情況下的穩定性如表2和表3所示。
得到含有濃度約為5mg/ml的阿加曲班的醫藥組合物，這些醫藥組合物具有容易吸入到注射器的粘度，穩定性也良好。
同樣地，對于表4所示的配比，同樣地調制含5mg/ml阿加曲班的醫藥組合物(在表4中，阿加曲班的濃度以mg/ml表示，乙醇、濃甘油濃度以％(w/v)表示)。
此外，在表4中顯示了各種制劑的粘度。
得到含有濃度約為5mg/ml的阿加曲班的醫藥組合物，這些醫藥組合物具有容易吸入到注射器的粘度。
表1

表2

表3

表4

實施例2在加有約200mg的阿加曲班的帶塞子的三角燒瓶中加入預先調制的如下所示組成的溶液10ml。然后直接將該混合物在2℃的恒溫庫中使用攪拌器攪拌。24小時后收集懸濁液1ml，用0.45μm的薄膜濾器濾過得到HPLC用樣品。
將恒溫庫的溫度改設定為25℃，然后繼續攪拌。24小時后收集懸濁液1ml，用0.45μm的薄膜濾器濾過得到HPLC用樣品。
對于各種溶液，測定粘度和在2℃和25℃下的溶解度，測定結果如表5所示(表中，溶解度以mg/ml表示，配比濃度以％(w/v)表示)。得到的醫藥組合物具有容易吸入到注射器的粘度。此外，還可得知增加乙醇的量可以提高阿加曲班的溶解度。
表5

實施例3與實施例2同樣地調制下述組成的溶液，測定粘度。結果如表6所示(表中，溶解度以mg/ml表示，配比濃度以％(w/v)表示)。
表6

實施例4與實施例1同樣地調制下述表7所示配比的醫藥組合物(表中，乙醇和甘油的濃度以％(w/v)表示)，對將山梨糖醇以濃度為0％～40％(重量％)添加到各種組合物時的粘度進行測定。阿加曲班的濃度為5mg/ml。結果如圖1所示。圖1的結果表明溶液的粘度受山梨糖醇的濃度影響大。
表7

實施例5
預先在1L燒杯中加入450g甘油，再添加150g乙醇攪拌下混合。在該混合物中添加5g阿加曲班，必要時加熱溶解。在該溶液中加入注射用蒸餾水380g，攪拌下混合。將0.024mol/L的鹽酸添加到所得溶液，將pH值調整為約6后，加入注射用蒸餾水至全量為1L。將該溶液加熱滅菌(121℃、20分鐘)，以HPLC檢測其后的有效成分之外的物質的生成，其結果如圖2所示。由圖2可知本發明的醫藥組合物加熱滅菌后也基本上沒有生成阿加曲班的之外的物質。
HPLC的測定的條件如下，樣品調制精確量取2ml樣品，精確加入20ml流動相(A)，調制成樣品溶液。
試驗條件檢測器紫外分光光度計(測定波長254nm)色譜柱Nucleosil ODS 5μm、4.6I.D.×250cm(Chemco)柱溫45℃流動相0.25％醋酸緩沖液(pH值為5)∶甲醇＝55∶45、v/v(0.25％醋酸緩沖液向2.5ml醋酸中加水至1000ml，用氨水試液調制成pH值為5)流量1毫升/分鐘進樣量10μlHPLC使用儀器泵LC-10AD、進樣器SIL-10A、恒溫槽CTO-10A、檢測器SPD-10A(均為島津制作所制)實施例6預先在1L燒杯中加入450g甘油攪拌后，加入150g乙醇攪拌混合。將5g阿加曲班加入該混合物，必要時加熱溶解。將380g注射用蒸餾水加入該溶液，攪拌混合。在所得溶液中加入0.024mol/L的鹽酸或0.025mol/L的氫氧化鈉將pH值調整為約4、4.5、5、5.5、6、6.7或7.5，加入注射用蒸餾水至全量為1L。將所得溶液加熱滅菌(121℃、20分鐘)，以HPLC(與實施例5同樣的條件)檢測有效成分之外的物質的生成，結果如圖3所示。由圖3的結果可知，pH值為4～7，優選pH值為5～7時，有效成分以外的物質的生成得到了實質性抑制。
實施例7稱取約25mg或100mg的阿加曲班，加入帶塞的三角燒瓶。然后加入5ml預先調制的如表8所示組成的溶液。使用鹽酸或氫氧化鈉調整各溶液的pH值。其后，直接將該混合物在5℃的恒溫庫中使用攪拌器攪拌。24小時后收集1ml懸濁液，用0.45μm的薄膜濾器濾過得到HPLC用樣品。各種溶液的溶解度如表8所示。
表8

如上述可知，在含有15％以及20％乙醇(99.5％)，并且還含有40％、45％以及50％濃甘油的任意一種溶液中，可以溶解5mg/ml或更多阿加曲班。
實施例8在1個安瓿(2ml)中，向含有10mg阿加曲班、300mg乙醇(99.5％)以及900mg濃甘油的配比中添加鹽酸或氫氧化鈉，然后添加注射用水至2ml，調制成pH值為5.0～6.8的注射液。將這些注射液加熱滅菌(121℃、20分鐘、)后，在40℃/75％RH條件下保存6個月，對于各種注射液中的阿加曲班的穩定性進行研究。通過下文的方法測定有效成分之外的物質的生成。其研究結果如表9所示。
測定方法量取本品4ml，加入流動相至10ml，制成樣品溶液。精確量取5ml該液，精確加入流動相至50ml。精確量取5ml該液，精確加入流動相至100ml，制成標準溶液。分別取樣品溶液和標準溶液50μl，在下述條件下通過液相色譜法進行試驗。通過自動積分法測定各種溶液的各個峰面積，分別求出樣品溶液的各個峰面積相對于標準溶液的阿加曲班峰面積的200倍的比例。
試驗條件檢測器紫外分光光度計(測定波長259nm)色譜柱將5μm的液相色譜用十八烷基甲硅烷基化硅膠充填至內徑為4.6mm，長為25cm的不銹鋼管柱溫45℃左右的恒定溫度流動相在稀醋酸(100)(1→400)中加入氨水試液將pH值調整為5.0。將450ml甲醇加入550ml該溶液。
流量將阿加曲班的2個峰中先流出的峰的保留時間調整為約50分鐘。
面積測定范圍從溶劑峰后，阿加曲班的2個峰中先流出的峰的保留時間的約1.4倍的范圍。
表9 *3次都小于0.05％pH值為5.0～6.8的范圍時，分解物i為0.10％～0.14％，其它的相關物質(其它未知物質)小于0.10％，從而可以確定本發明的阿加曲班制劑在該pH范圍下穩定。
實施例9預先在1L燒杯中加入450g甘油攪拌后，加入150g乙醇攪拌混合。將5g阿加曲班加入該混合物，必要時加熱溶解。將380g注射用蒸餾水加入該溶液，攪拌混合。在所得溶液中加入0.024mol/L的鹽酸或0.025mol/L的氫氧化鈉將pH值調整約為6，加入注射用蒸餾水至全量為1L。將該溶液以每個安瓿2ml分別注入到安瓿，制得安瓿劑。此時的阿加曲班制劑的組成如下表10

比較例與上述實施例1同樣地，對于下述表11中“比較組合物”表示的醫藥組合物、特開平1-31727號公報的實施例6所記載的醫藥組合物(表中，表示為公知組合物)、以及商品名為阿加曲班的美國市售的制劑(表中表示為“美國市售制劑”通過將40.0g乙醇、30.0g山梨糖醇以及20.0g注射用蒸餾水的混合溶液加熱至50℃，加入10.0g阿加曲班溶解，加入注射用水至100ml來得到的制劑)的粘度進行測定。結果如表11所示。美國市售制劑的25℃下粘度為13.8毫帕斯卡秒，對于該美國市售制劑在30rpm下進行測定。此外，粘度大于等于20毫帕斯卡秒的樣品的粘度測定在15rpm下實施。
表11中，“對注射器的操作性”表示使用21G(規格)作為注射針時，將溶液吸入10ml注射器時的操作性(必要的手指的力和施加于手指·手掌的負荷)。使用比21G更細的22G或23G的注射針時，由于操作性更會降低，作為醫藥組合物的粘度為10毫帕斯卡秒或更低，優選盡量為低粘度。
如表11所示，公知組合物和美國市售的制劑的操作性均低。此外，使用粘度大于等于20毫帕斯卡秒的高粘度溶液時，制造時向安瓿的分注工序等可能不方便(難以充填正確的容量等)。
表11

產業上的可利用性通過本發明提供以選自由上述精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽、以及它們的水合物組成的組中的物質為有效成分的新型醫藥制劑和醫藥組合物。本發明的醫藥制劑和醫藥組合物的優點如下，醫療過程中便利性和安全性高，保存穩定性良好，進一步可以簡便地制造。
權利要求
1.醫藥制劑，其含有至少含有水的溶液并且該溶液被填充在容量為1ml～20ml的容器中，所述溶液含有濃度為1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述有效成分為下述通式(I)表示的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下述定義的稠合多環化合物殘基R2具有或者沒有選自有低級烷基、低級烷氧基或低級烷基取代的氨基中的至少1種的取代基；該稠合多環化合物殘基含苯環，該苯環與上述通式(I)中的磺酰基的硫原子鍵合，并且該苯環與其它環稠合，所述其它環是雜環或碳環；構成該多環化合物殘基的環的總碳原子數為7～14。
2.如權利要求1所述的醫藥制劑，其中，通式(I)中的R1為(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2為3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基。
3.如權利要求1所述的醫藥制劑，其中，所述精氨酰胺類為阿加曲班。
4.如權利要求1～3任意一項所述的醫藥制劑，其用于注射劑或用于制備點滴劑。
5.如權利要求1～4任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述容器的容量為小于等于10ml。
6.如權利要求1～4任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述容器的容量為2ml。
7.如權利要求1～6任意一項所述的醫藥制劑，其含有下述溶液，所述溶液含有5mg/ml的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
8.如權利要求1～7任意一項所述的醫藥制劑，其含有下述溶液，所述溶液含有10mg的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
9.如權利要求1～8任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液在25℃時以35.8s-1的剪切速度測得的粘度小于或等于15毫帕斯卡秒。
10.如權利要求1～8任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液在25℃時以71.6s-1的剪切速度測得的粘度小于或等于10毫帕斯卡秒。
11.如權利要求1～10任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液的pH值為4～7。
12.如權利要求1～10任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液的pH值為5～7。
13.如權利要求1～12任意一項所述的醫藥制劑，其中，加熱滅菌后有效成分之外的物質的生成得到了實質性地抑制。
14.如權利要求1～12任意一項所述的醫藥制劑，其中，加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在小于或等于0.2％。
15.如權利要求1～14任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述容器為安瓿。
16.如權利要求1～15任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含有一元醇。
17.如權利要求16所述的醫藥制劑，其中，所述一元醇為乙醇。
18.如權利要求16或17任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中的一元醇的含量小于或等于25％，該含量為質量體積百分比。
19.如權利要求16所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含有質量體積百分比少于或等于20％的乙醇。
20.如權利要求1～19任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含有多元醇。
21.如權利要求20所述的醫藥制劑，其中，所述多元醇為甘油。
22.如權利要求20或21任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于30％，該含量為質量體積百分比。
23.如權利要求20或21任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于40％，該含量為質量體積百分比。
24.如權利要求1～23任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中實質上不含糖類。
25.如權利要求1～23任意一項所述的醫藥制劑，其中，所述溶液中含糖類。
26.如權利要求25所述的醫藥制劑，其中，所述糖類為山梨糖醇。
27.醫藥組合物，其含有有效成分濃度為1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃時以35.8s-1的剪切速度測得的粘度小于或等于15毫帕斯卡秒，并且該溶液至少含有水；其中，所述有效成分為下述通式(I)表示的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質； 通式(I)中，R1表示(2R，4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2表示苯基或下文定義的稠合多環化合物殘基，R2具有或沒有選自有低級烷基、低級烷氧基或低級烷基取代的氨基中的至少1種取代基；該稠合多環化合物殘基含苯環，該苯環與上述通式(I)中的磺酰基的硫原子鍵合，并且該苯環與其它環稠合，所述其它環是雜環或碳環；構成該多環化合物殘基的環的總碳原子數為7～14。
28.如權利要求27所述的醫藥組合物，其中，所述溶液粘度在25℃時以71.6s-1的剪切速度測定時小于等于10毫帕斯卡秒。
29.如權利要求27或28任意一項所述的醫藥組合物，其中，通式(I)中的R1為(2R，4R)-4-甲基-2-羧基哌啶基，并且R2為3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基。
30.如權利要求27～29任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述精氨酰胺類為阿加曲班。
31.如權利要求27～30任意一項所述的醫藥組合物，其用于注射劑或用于制備點滴劑。
32.如權利要求27～31任意一項所述的醫藥組合物，其含有下述溶液，所述溶液含有5mg/ml的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
33.如權利要求27～31任意一項所述的醫藥組合物，其含有下述溶液，所述溶液含有10mg的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。
34.如權利要求27～33任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液的pH值為4～7。
35.如權利要求27～33任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液的pH值為5～7。
36.如權利要求27～35任意一項所述的醫藥組合物，其中，加熱滅菌后有效成分之外的物質的生成得到了實質性地抑制。
37.如權利要求27～36任意一項所述的醫藥組合物，其中，加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在小于或等于0.2％。
38.如權利要求27～37任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有一元醇。
39.如權利要求38所述的醫藥組合物，其中，所述一元醇為乙醇。
40.如權利要求38或39任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中的一元醇的含量小于等于25％，該含量為質量體積百分比。
41.如權利要求40所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有質量體積百分比小于或等于20％的乙醇。
42.如權利要求27～41任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有多元醇。
43.如權利要求42所述的醫藥組合物，其中，所述多元醇為甘油。
44.如權利要求42或43任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于30％，該含量為質量體積百分比。
45.如權利要求42或43任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中的多元醇的含量大于或等于40％，該含量為質量體積百分比。
46.如權利要求27～45任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中實質上不含糖類。
47.如權利要求27～45任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含糖類。
48.如權利要求47所述的醫藥組合物，其中，所述糖類為山梨糖醇。
49.醫藥組合物，其含有有效成分為1mg/ml～10mg/ml的溶液，所述溶液在25℃時以35.8s-1的剪切速度測得的粘度小于等于15毫帕斯卡秒；所述有效成分為阿加曲班。
50.醫藥組合物，其中，其含有阿加曲班為1mg/ml～10mg/ml的溶液；所述溶液加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在小于或等于0.2％。
51.醫藥組合物，含有阿加曲班為1mg/ml～10mg/ml的溶液；所述溶液加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在小于或等于0.2％，并且所述溶液在25℃時以71.6s-1的剪切速度測得的粘度小于或等于10毫帕斯卡秒。
52.醫藥組合物，其含有阿加曲班為5mg/ml的溶液；所述溶液加熱滅菌后在40℃保存6個月，有效成分之外的物質的生成分別被抑制在小于或等于0.2％，并且所述溶液在25℃時以71.6s-1的剪切速度測得的粘度小于或等于10毫帕斯卡秒。
53.如權利要求49～52任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有質量體積百分比小于或等于25％的一元醇，還含有作為助溶劑的多元醇，并且所述溶液的pH值為4～7。
54.如權利要求49～52任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述溶液中含有質量體積百分比為10％～25％的一元醇，還含有質量體積百分比為40％～55％的作為助溶劑的多元醇，并且所述溶液的pH值為4～7。
55.如權利要求49～52任意一項所述的醫藥組合物，其中，所述pH值為5～7。
全文摘要
醫藥制劑，其含有下述溶液(該溶液至少含有水)并且該溶液被填充在容量約為1ml～20ml的容器中，所述溶液含有濃度約為1mg/ml～10mg/ml的有效成分；所述有效成分為下述通式(I)表示的選自由精氨酰胺類、精氨酰胺類的鹽以及它們的水合物組成的組中的物質。式(I)中，R
文檔編號A61K31/4545GK1761661SQ20048000761
公開日2006年4月19日 申請日期2004年3月19日 優先權日2003年3月20日
發明者尾崎和彥, 平宮真奈美, 吉澤勝芳, 山田孝志, 廣川毅, 菅原浩一, 來棲克典, 山田昇, 梶原健一 申請人:三菱制藥株式會社