專利名稱：腎臟型谷氨酰胺酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種腎臟型谷氨酰胺酶的抑制劑及其制備方法和在治療腎臟型谷氨酰胺酶活性增高相關的疾病中的用途。
背景技術：
腫瘤細胞的快速生長不僅需要能量，而且也需要核酸、脂肪酸和蛋白質進行新細胞的生成。谷氨酰胺作為人體中最豐富的氨基酸，在腫瘤細胞的生長和發展過程中起到了至關重要的作用(參見，文獻 DeBerardinis, R. J. et al. (2008)The biology of cancer Metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation. Cell MetaDolism7 :11-20 和文獻 Hsu，P. P. and Sabatini，D. M. (2008) Warburg and beyard. Cell 134 703-707)。因此，許多腫瘤細胞被描述為“沉溺于谷氨酰胺”(addicted to glutamine)的細胞(穸見 Wise D. R. and Thompson C. B. (2010) Glutamine addiction a new therapeutictarget in cancer. Trends in Biochemical Sciences 35 :427-433)。 在谷氨酰胺新陳代謝的過程中，其中ー個重要的酶是谷氨酰胺酶，它位于細胞中線粒體的內膜(參見 Shapiro，R. A. et al. (1985) The orientation ofphosphate-dependent glutaminase on the inner membrane of rat renalmitochondria. Arch Biochem Biophys 243 :1-7)，可以催化由谷氨酰胺生成谷氨酸的反應，谷氨酸在谷氨酸脫氫酶的作用下轉變為a -酮戊ニ酸，以底物的形式進入三羧酸循環，為腫瘤細胞的大分子合成提供新陳代謝的中間體(參見Lu W. Q. et al. (2010)Cancermetabolism is glutamine sweeter than glucose. Cancer cell 18:199-200)。谷氣酉先胺酶可以分為兩種亞型(isoform)，ー種叫肝臟型(liver type)谷氨酰胺酶，其只在出生后的肝臟周邊細胞表達；另ー種叫做腎臟型(kidney type)谷氨酰胺酶，其在身體的各個部分比如腎臟、大腦、腸、肝臟、淋巴細胞都有豐富的表達，重要的是經常存在于腫瘤細胞中(參見 Szeliga，M and 0bara_Michlewska，M. (2009)Glutamine in neoplastic cells focus on the expression and role of glutaminases. Neurochem Int 55:71-75)。這兩種亞型雖然在氨基酸的序列上高度相似，但它們來自不同的相關基因(參見Elgadi，K. M. et al. (1999)Cloning and abalysis of unique human glutaminase isoformsgenerated by tissue-specific alterative splicing. Physiol Genomics 27 :367-376)，具有不同的蛋白結構和動力學特征，從而行使不同的功能，并且涉及的調節機制也不同。細胞的惡性轉化伴隨著核酸和蛋白質合成的顯著增加。對快速增長的腫瘤細胞來說蛋白質的高速合成，需要不斷提供必需和非必需的氨基酸，谷氨酰胺作為人體中最豐富的氨基酸，為這ー巨大的需求提供了保證(參見Medina，M. A. (2001)Glutaminemetabolism Nutritional and clinical significance，glutamine and cancer. J Nutr131 2539S-2542S)0谷氨酰胺代謝在細胞內的線粒體中進行，因此谷氨酰胺必須通過細胞膜從細胞外運到細胞質中，再從細胞質中通過線粒體膜運到線粒體內(參見Bode，B. (2001)Recent molecular advances in mammalian glutamine transport. J. Nutr. 131 2475S-2485S)。研究表明，腫瘤細胞通過細胞膜運輸谷氨酰胺遠比正常細胞快。在艾氏腹水(Ehrlich ascites)癌細胞上的研究,也證明了該癌細胞線粒體膜上存在的ー種特殊的谷氨酰胺運輸系統可以比正常細胞更快的速度把谷氨酰胺運入線粒體(參見Molina，M. etal. (1995)blutamme transport by vesicles isolated from tumor cell mitochondria丄inner membrane. Biochem J. 308 :629-633)。因為谷氨酰胺酶的活性是依賴于無機磷的濃度(參見 Medina, M. et al. (1988b) Effects of palmitate, acetate and glucose inglutamine metabolism in Ehrlich ascites tumor cells.Biochimie 70:833-834),而腫瘤細胞線粒體中無機磷濃度高，所以其谷氨酰胺酶活性高。事實上科學研究證明谷氨酰胺酶的高活性和腫瘤細胞的快速生長緊密相關(參見Souba，W.W. (1993)Glutamineand cancer. Ann. Surg. 218 :715-728)。用谷氨酸胺酶的反義(anti sense) mRNA 去轉染艾氏腹水癌細胞，不但它們的生長受到抑制而且形態也發生了變化。用反義mRNA轉染的癌細胞，接種到小鼠體內，這樣的癌細胞完全失去了產生腫瘤的能力，這樣的小鼠和健康動物完全一樣(參見 Lobo, C. et al. (2000) Inhibition of glutaminase expression byantisense mRNA decreases growth and tumourigenicity of tumor cells. Biochem.J. 348 :257-161)。這些科學發現充分說明了谷氨酰胺酶的活性與腫瘤發生和發展緊密相關，谷氨酰胺酶已成為抗腫瘤療法中受到人們極大關注的目的基因。但是，迄今尚未有關于通過有效抑制谷氨酰胺酶來有效抑制腫瘤的藥物或療法的報道。

發明內容
在第一方面，本發明提供了ー種具有下式的化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.一種具有下式的化合物或其可藥用鹽
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R5各自獨立地選自H、F、Cl、Br。
3.權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自H、OH、OCH3>0CH2CH3。
4.前述任一項權利要求的化合物或其可藥用鹽，其中R3選自H、F、Cl、Br、1、0H、0CH3、OCH2CH3' CH (CH3) 2 > CH (CH3) 3、OCH2COOH' OCH2Ph' OCOCH3' SCH3> N (CH3) 2、N (CH2CH3) 2。
5.前述任一項權利要求的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自H、Cl、Br、1、C00H、NO2,N (CH3) 2。
6.前述任一項權利要求的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4與其所連接的碳原子或雜原子一起形成苯基或二氧雜環戍烯。
7.前述任一項權利要求的化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與其所連接的碳原子或雜原子一起形成苯基。
8.前述任一項權利要求的化合物或其可藥用鹽，其中Z為C或N。
9.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1 選自 H、F、Cl、Br、I ；R2 選自 H、OH、OCH3、OCH2CH3 ；R3 選自 H、F、Cl、Br、1、OH、OCH3> 0CH2CH3> CH (CH3) 2、CH (CH3) 3、OCH2COOH, OCH2PK 0C0CH3、SCH3、N(CH3) 2、N(CH2CH3)2 ；R4 選自 H、Cl、Br、1、N02、N(CH3)2 ；或者，R3和R4也可與其所連接的碳原子或雜原子一起形成任選地被取代芳基或雜芳基；R5 選自 H、Cl、fc ； Z 選自 C、O、S、N。
10.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 R1 選自 H、Cl、Br ；R2 選自 H、OH、OCH3、OCH2CH3 ；R3 選自 H、Cl、Br、OH、OCH3> 0CH2CH3> CH (CH3) 2、CH (CH3) 3、OCH2COOH, OCH2Ph, 0C0CH3、SCH3>N(CH3) 2、N(CH2CH3)2 ；R4 選自 H、Cl、Br、1、N02、N(CH3)2 ； 或者，R3和R4可與其所連接的碳原子或雜原子一起形成任選地被取代的苯基或二氧雜環戍稀基；R5 選自 H、Cl、fc ； Z 選自 C、O、S、N。
11.權利要求1的化合物，其中 R1選自H ;R2 選自 H、OCH3、OCH2CH3 ；R3 選自 Br、OH、OCH3、OCH2CH3、CH(CH3) 2、CH(CH3) 3、OCH2PK OCOCH3、SCH3、N(CH3) 2、N(CH2CH3)2 ；R4 選自 H、Cl、Br、1、NO2 ； 或者，R3和R4可與其所連接的碳原子或雜原子一起形成任選地被取代的苯基或二氧雜環戍稀基； R5選自H ; Z選自C、N。
12.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 R1選自H ; R2選自H ;R3 選自 Br、OCH3、OCH2CH3、CH (CH3) 2、CH (CH3) 3、SCH3 ；R4 選自 H、F、Cl、Br、NO2 ； 或者，R3和R4可與其所連接的碳原子或雜原子一起形成任選地被取代的苯基或二氧雜環戍稀基； R5選自H ; Z選自C。
13.一種含前述任一項權利要求的化合物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，優選地還包含一種或多種另外的活性藥物成分，例如抗腫瘤藥物。
14.權利要求13的組合物，所述另外的活性藥物成分為一種抗癌藥物。
15.前述權利要求1-12中任一項的化合物或者權利要求13-14的組合物在制備用于抑制谷氨酰胺酶活性的藥物的用途。
16.前述權利要求1-12中任一項的化合物或者權利要求13-14的組合物在制備用于治療或預防與腎臟型谷氨酰胺酶活性增高有關的病癥的藥物的用途。
17.權利要求15或16的用途，其中所述病癥為腫瘤，優選肺腫瘤、乳腺腫瘤、淋巴瘤或細胞惡性轉化。
全文摘要
本發明涉及腎臟型谷氨酰胺酶抑制劑及其制備方法和用途。具體而言，本發明涉及用于抑制腎臟型谷氨酰胺酶活性的化合物和組合物，所述化合物在治療中，特別是用于治療或預防與谷氨酰胺酶活性增高有關的病癥特別是癌癥中的用途。
文檔編號C07D221/18GK103030597SQ20111030491
公開日2013年4月10日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者王建斌 申請人:王建斌