專利名稱：靈芝孢子粉片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥制藥領域，涉及一種靈芝孢子粉片及其制備工藝。
背景技術：
靈芝孢子粉系靈芝菌科赤靈芝(Ganoderma Lucidum Karst.)的孢子。主要含多糖、腺嘌呤、核苷、有機鍺、三萜類、麥角甾醇[1]、維生素C、E、胡蘿卜素[2]及微量元素鋅、鐵、鎂錳等[3]。具有抗腫瘤[4][5]、耐缺氧[6]、提高免疫力[7]、抗氧化[8]等作用。目前市場上的靈芝孢子粉藥品都是根據國家藥品監督管理局標準(試行)WS-5026(B-0026)-2004的靈芝孢子粉膠囊，靈芝孢子其粒徑為8.5～11.5×5～6.5μm[9]，經破壁粉碎后，其表面能較大，靈芝孢子粉膠囊原工藝為靈芝孢子經破壁粉碎，直接灌裝膠囊，因此產品易于吸潮，在貯存過程中，水分容易超標，導致微生物限度超標，從而影響藥品質量。另外膠囊劑其囊殼材料主要為明膠，溫度、濕度對其影響較大。

發明內容
本發明的目的是提供一種易于控制產品質量、穩定性好的靈芝孢子粉片。
本發明另一個目的是提供上述靈芝孢子粉片的制備工藝。
本發明的目的是通過下列技術措施實現的一種靈芝孢子粉片，它是由原料靈芝孢子粉與輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂及15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制備而成。
所述的靈芝孢子粉片，它是由下列重量份的原輔料制備而成靈芝孢子粉 200份磷酸氫鈣230～540份聚乙烯吡咯烷酮 20～60份硬脂酸鎂4～15份15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液520～700份。
優選下列重量份的原輔料配比靈芝孢子粉 200份磷酸氫鈣 540份聚乙烯吡咯烷酮60份硬脂酸鎂 9份15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液 700份。
所述的靈芝孢子粉片，其中靈芝孢子粉破壁率大于85％。
所述的靈芝孢子粉片的制備工藝，包含下列步驟取靈芝孢子，進行超微粉碎，制成破壁靈芝孢子粉；取破壁靈芝孢子粉，加入輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，16目篩制粒，50℃～100℃干燥，用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包薄膜衣，即得。
所述的靈芝孢子粉片的制備工藝，其中靈芝孢子粉的破壁率大于85％。
本發明的有益效果由于靈芝胞子的含量測定方法為測定其多糖，輔料選擇不當可能會對測定結果有一定的影響，另外，劑型也會影響到產品的質量，本發明采用特定的輔料制備靈芝孢子粉片，可以減少輔料對靈芝孢子多糖測定的影響，易于控制產品質量。采用水溶性防潮材料薄膜包衣制備膠囊劑，可以有效地增加制劑的穩定性，提高藥品的質量。
本發明輔料篩選的實驗數據1、輔料對紫外比色法測定多糖的影響研究靈芝孢子的含量測定方法現主要采用比色法測定其多糖，有硫酸-苯酚法和硫酸-蒽酮法，為了減少輔料對含量測定方法的影響，取一定量的常用輔料，采用硫酸-蒽酮法進行測定，紫外比色法(硫酸-蒽酮法)[10]照分光光度法《中國藥典》2000年版一部(附錄VI D)測定。
儀器和試藥紫外分光光度計 Lambda 35電子天平 Sartorius BP 211D電熱恒溫水浴鍋 上海亞萊生化儀器廠D(+)無水葡萄糖(110533-200302)中國藥品生物制品檢定所蒽酮(分析純87-08-01)上海試劑一廠其他試劑均為分析純方法
對照品溶液的制備取經105℃干燥至恒重的無水葡萄糖40mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml中含無水葡萄糖0.4mg)。
供試品溶液的制備取樣品適量(見表1)，精密稱定，置園底燒瓶中，精密加水50ml，稱定重量，加熱回流3小時，放冷，再稱定重量，用水補足減失的重量，搖勻，離心15分鐘(3000轉/分)，精密量取上清夜2ml，加無水乙醇8ml，搖勻，離心15分鐘(3000轉/分)，取沉淀加水溶解，定量轉移，置10ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。(供試品即為表1所列的各種輔料，確定各輔料對多糖測定準確性的影響)標準曲線的繪制精密吸取對照品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0m1分別置50ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密量取上述各溶液2ml，置具塞試管中，分別加入硫酸-蒽酮顯色劑5ml，混勻，立即放入冷水中冷卻2min，以第一份為空白，按照分光光度法(中國藥典2005年版一部附錄VB)，在619nm波長處測定吸收度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪制標準曲線。
總多糖測定法精密量取供試品溶液2ml，按“標準曲線的繪制”項下，操作并測定吸收度，即得，結果見表1。
表1.不同輔料硫酸-蒽酮法測定結果

由測定結果可以看出對比色法測定影響大小依次為糊精＞預膠化淀粉＞淀粉＞乳糖＞低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素，交聯PVP、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣對測定結果基本無影響。由此可見糊精、預膠化淀粉、淀粉和乳糖不能作為本品輔料。
2、處方篩選①輔料選擇的依據在預試的基礎之上，考慮靈芝孢子含有孢子油[11]，故以磷酸氫鈣作為吸收劑并作為主要填充劑，考慮到崩解時限和片劑成型需要增加少量聚乙烯吡咯烷酮為填充劑；黏合劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液；在滿足成型的要求下，填充劑及黏合劑均均選擇水溶性材料，采用均勻設計進行試驗，以選擇最優的處方。
②輔料比例的確定磷酸氫鈣(CaHPO4)230-270％(以主藥比)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10-30％(以主藥比)，15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液(PVPP/water slu.)260-300％(以主藥比)。(注主藥指靈芝孢子粉)③考察指標崩解時限的測定《中國藥典》2000年版一部附錄(儀器78X-2型片劑四用測定儀上海黃海藥檢儀器廠)脆碎度的測定《中國藥典》2000年版一部附錄(儀器CJY-300B型片劑脆碎度測試儀上海黃海藥檢儀器廠)抗張強度壓片時采用相同壓力并使片子大小、厚度均一致。使用片劑硬度儀測定片子的徑向破壞力以此來評價其抗張強度的大小。(儀器YPJ-200B型片劑硬度計上海黃海藥檢儀器廠)④均勻設計表的選用[12]由于因素為3時，m2+1=3,]]>得m＝4，n＝m+1＝5，選擇U5(54)均勻設計表，根據因素為3，查相應的使用表，確定其中的第1、2、4、列組成U5(54)表安排均勻試驗，結果見表2-4。
表2.均勻設計因素水平表


表3.均勻設計安排表

表4.均勻設計試驗結果

注評分標準根據片劑成型的需要分別給予各因素不同權中得y＝50％y1+20％y2+30％y3將數據輸入均勻設計軟件對以上數據進行多元回歸得以下回歸方程y＝242+101x1+31.0x2+15.8x3，回歸顯著性檢驗F0.05(3，1)＝215.71；F檢驗值F1＝24.348；顯著性不顯著；復相關系數R＝0.9932。由此可見各因素對試驗結果無顯著性影響；各因素對試驗結果影響的大小順序為x1＞x2＞x3；各因素對試驗結果影響為正數，應選取最大值即磷酸氫鈣(CaHPO4)270％，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)30％，交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液(PVPP/water slu.)300％。
⑤潤滑劑用量的確定為了增加片劑的表面光潔度和改善顆粒的流動性采用單因素考察法確定潤滑劑硬脂酸鎂的用量，考察指標為休止角(漏斗固定法)，結果見表5(表中的顆粒是指破壁靈芝孢子粉加入輔料磷酸氫鈣及聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，制粒，干燥，整粒后尚未加入硬脂酸鎂時的顆粒)。
表5.潤滑劑硬脂酸鎂用量試驗結果

由上表可以看出硬脂酸鎂用量1％與1.5％結果相差不大，故確定用量為1％。
⑥處方確定通過上述試驗確定片劑處方優選如下破壁靈芝孢子粉 200g磷酸氫鈣 540g聚乙烯吡咯烷酮 60g硬脂酸鎂 9g15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液 600ml制成 1000片⑦處方驗證試驗為了進一步驗證篩選結果，按上述處方進行驗證試驗，結果見6。.
表6.批制劑驗證試驗結果

⑧相對臨界濕度的考察由于相對濕度對片劑的生產會帶來一定的影響，通過相對臨界濕度的考察，可以有效地避免濕度對生產的影響。具體方法準確稱取適量顆粒，置于已準確稱重的干燥稱量瓶中，攤成約5mm厚的薄層，將稱量瓶置于恒溫恒濕條件下，每隔一段時間稱重，計算顆粒吸濕百分率。結果見表7及圖1。
表7.不同濕度條件下吸濕百分率結果


從上述結果可以看出，45-64％濕度顆粒吸濕百分率增加比較緩慢。在相對濕度為75％的條件下，其吸濕百分率上升較大，可以推定顆粒的相對臨界濕度為75％，GMP車間的濕度要求為45-65％，由此可見顆粒符合生產的工藝要求。
⑨輔料作用、來源與質量標準表8.輔料作用、來源與質量標準

⑩薄膜包衣研究為了增強片劑外型的美觀，掩蓋由于浸膏帶來的色差，增強制劑的穩定性，選用上海卡樂康包衣材料有限公司的85G66776棕色全水薄膜包衣材料，薄膜包衣增重4％左右，成品片重0.9g，進行薄膜包衣，工藝參數見表9。
表9.薄膜包衣工藝參數表

3、中試研究為了驗證試驗結果在大生產中的可行性，按照前述確定的工藝進行三批中試，結果見表10-12。
表10.三批破壁粉碎中試數據表

表11.三批制粒中試數據表

表12.三批壓片、包衣中試數據表

參考文獻1、余藝，靈芝孢子粉治療癌腫94例，《遼寧中醫學院學報》2000，1。
2、張能榮，靈芝胞子粉中維生素和多糖的分析，《中國生化藥物雜志》1997，1。
3、張冠群，靈芝及蟲草菌絲體中微量元素含量的分析，《廣東微量元素科學》2000，5。
4、陳陵際，靈芝精粉和孢子粉混合物抑制腫瘤生長的實驗研究，《癌癥》2002，12。
5、劉虹，靈芝孢子粉藥理作用研究進展，《天津醫科大學學報》2002，4。
6、趙春，靈芝孢子粉的耐缺氧作用的觀察，《云南中醫中藥雜志》2002，6。
7、張強，靈芝孢子粉膠囊提高小鼠免疫功能實驗的研究，《山東醫藥工業》1998，4。
8、蔣超，中華靈芝寶及其主要成分對小鼠肝臟脂質過氧化的影響，《中醫藥研究》1999，1。
9、南京藥學院《中草藥學》編寫組，《中草藥學》，江蘇人民出版社1980。
10、魏英勤等，赤靈芝提取物多糖的含量測定，《中國藥業》200312(3)4611、徐金木，靈芝孢子油是靈芝抑瘤主力，《中國食用菌》2002，5。
12、張春華等，《醫藥數理統計》，科學出版社2001年。


圖1是本發明實施例1產品顆粒相對臨界濕度圖。
圖2是本發明工藝流程圖。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明作進一步的闡述。
實施例1處方靈芝孢子粉 200g磷酸氫鈣 540g聚乙烯吡咯烷酮 60g硬脂酸鎂 9g15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液 600ml制成 1000片制法工藝取靈芝孢子，進行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁靈芝孢子粉，加入輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，16目不銹鋼篩制粒，70℃干燥，用16目不銹鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片(以每片含破壁靈芝孢子粉0.2g，計算片重，約0.87g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
實施例2處方靈芝孢子粉 200g磷酸氫鈣230g聚乙烯吡咯烷酮 20g硬脂酸鎂5.5g15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液540ml制成1000片制法工藝取靈芝孢子，進行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁靈芝孢子粉，加入輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，16目不銹鋼篩制粒，80℃干燥，用16目不銹鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片(以每片含破壁靈芝孢子粉0.2g，計算片重，約0.52g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
實施例3處方靈芝孢子粉 200g磷酸氫鈣540g聚乙烯吡咯烷酮 20g硬脂酸鎂8.5g15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液540ml制成1000片制法工藝取靈芝孢子，進行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁靈芝孢子粉，加入輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，16目不銹鋼篩制粒，50℃干燥，用16目不銹鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片(以每片含破壁靈芝孢子粉0.2g，計算片重，約0.83g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
實施例4處方靈芝孢子粉 200g磷酸氫鈣230g聚乙烯吡咯烷酮 60g硬脂酸鎂6g15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液600ml制成1000片制法工藝取靈芝孢子，進行超微粉碎，破壁率大于85％。取破壁靈芝孢子粉，加入輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，16目不銹鋼篩制粒，50℃干燥，用16目不銹鋼篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片(以每片含破壁靈芝孢子粉0.2g，計算片重，約0.59g)1000片，包薄膜衣(增重4％)，即得。
權利要求
1.一種靈芝孢子粉片，其特征在于它是由原料靈芝孢子粉與輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂及15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制備而成。
2.根據權利要求1的靈芝孢子粉片，其特征在于它是由下列重量份的原輔料制備而成靈芝孢子粉 200份磷酸氫鈣 230～540份聚乙烯吡咯烷酮 20～60份硬脂酸鎂 4～15份15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液 520～700份。
3.根據權利要求2的靈芝孢子粉片，其特征在于它是由下列重量份的原輔料制備而成靈芝孢子粉 200份磷酸氫鈣 540份聚乙烯吡咯烷酮 60份硬脂酸鎂 9份15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液 700份。
4.根據權利要求1、2或3所述的靈芝孢子粉片，其特征在于其中靈芝孢子粉破壁率大于85％。
5.權利要求1、2或3所述的靈芝孢子粉片的制備工藝，其特征在于包含下列步驟取靈芝孢子，進行超微粉碎，制成破壁靈芝孢子粉；取破壁靈芝孢子粉，加入輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，16目篩制粒，50℃～100℃干燥，用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包薄膜衣，即得。
6.根據權利要求5所述的靈芝孢子粉片的制備工藝，其特征在于靈芝孢子粉的破壁率大于85％。
全文摘要
本發明公開了一種靈芝孢子粉片及其制備工藝。該靈芝孢子粉片是由原料靈芝孢子粉與輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂及15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制備而成。該制備工藝通過取靈芝孢子，進行超微粉碎，制成破壁靈芝孢子粉；取破壁靈芝孢子粉，加入輔料磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻，用15％交聯聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，16目篩制粒，50～80℃干燥，用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包薄膜衣，即得。本發明采用特定的輔料制備靈芝孢子粉片，可以減少輔料對靈芝孢子多糖測定的影響，用水溶性防潮材料薄膜包衣，有效地增加制劑的穩定性，提高藥品的質量。該制備工藝簡單易行。
文檔編號A61P37/00GK1883518SQ200610040558
公開日2006年12月27日 申請日期2006年5月24日 優先權日2006年5月24日
發明者馮鵬, 陳亮, 錢一帆, 華克偉 申請人:南京中科集團股份有限公司, 南京中科藥業有限公司