專利名稱：奧扎格雷鳥氨酸鹽及其注射劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種奧扎格雷鳥氨酸鹽及由其制成的注射劑型。
背景技術：
咪唑衍生物的奧扎格雷(化學名(E)-3-[p-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸鹽)是作為COX合成酶抑制劑被研究開發的藥劑，用于蛛網膜下出血后的腦血管痙攣及其伴隨性腦缺血癥狀和腦血栓癥(急性期)伴隨的運動障礙的改善。目前應用奧扎格雷注射劑是在制備注射劑時通過向其中加入氫氧化鈉使奧扎格雷溶解制得。而pH調成堿性的奧扎格雷鈉鹽水溶液，通常由于在玻璃容器中長期保存生成不溶性異物，無法長期保存。同時奧扎格雷鈉鹽在酸性水溶液中溶解度低，且在中性-酸性的pH時易產生分解。專利平8-92102號公報記載二磷酸注射液中通過添加、配合有機酸緩沖劑，提高熱穩定性，成功抑制不溶性異物的產生。日本專利平8-92102記載作為等張劑添加的D-甘露醇、甘油等的多元醇不僅有等張化的作用，而且有抑制不溶性微粒產生的效果。但是奧扎格雷注射液在保存中抑制不溶性異物產生的方法至今還完全未被找到。
本發明的目的是制備一種奧扎格雷鳥氨酸鹽，一方面可以提高奧扎格雷在水中的溶解度，使其在較低的pH條件下即可達到制劑所需的濃度，從而使其以注射液的形式長期保存，也可以抑制注射液中的不溶性異物的形成；另一方面可以使奧扎格雷在溶液狀態下不發生降解。

發明內容
本發明的奧扎格雷鳥氨酸鹽的通常制法是將奧扎格雷混懸于水中，然后加入等摩爾的鳥氨酸，在室溫下攪拌溶解后，通過濃縮、凍干及加有機溶劑的方法得到。
本發明還提供了一種奧扎格雷鳥氨酸鹽水針注射劑，其特征在于，它由上述的奧扎格雷鳥氨酸鹽水溶性鹽與水形成的水溶液制得的水針劑，以及其經冷凍干燥和制成的粉針劑型。上述的水溶液可以是奧扎格雷鳥氨酸鹽與有機酸在水中反應而直接形成的奧扎格雷鳥氨酸鹽水溶性鹽的水溶液，也可以是在獲得奧扎格雷鳥氨酸鹽水溶液性鹽后再將其溶于水中而形成的水溶液。在由本發明的奧扎格雷鳥氨酸鹽水溶性鹽形成的水溶液中在常溫下貯存不析出固體，而且成份依然穩定。
本發明的注射液在pH5以上，例如pH5-12的范圍內，最好在pH5-9的范圍內。
本發明的優點是1、形成的鳥氨酸鹽較鈉鹽在水中的溶解度大并提高了奧扎格雷的穩定性。
2、形成的鳥氨酸鹽制成注射劑時，pH值更接近人體pH。
具體實施例方式具體實施方式
下面舉出實施例進一步解釋本發明，但不受這些實例的限制。
實施例1將0.01mol奧扎格雷，0.01mol鳥氨酸和30ml水加入一個100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，原料迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計測得溶液的pH值為6。將所得鹽溶液在減壓下濃縮，然后移至平皿中于干燥器中放置，使其揮去水分后變成透明玻璃狀固體，再繼續放置讓水分完全揮發，逐漸變為白色固體。該產品即為本發明的奧扎格雷鳥氨酸鹽。往該固體中加入30ml水用玻璃棒攪拌，10秒之內，固體即全部溶解。元素分析結果C60.29％，H6.57％，N15.61％，O17.65％；理論值C60.155％，H6.731％，N15.589％，O17.807％實施例2奧扎格雷鳥氨酸鹽注射液處方奧扎格雷鳥氨酸鹽(以奧扎格雷計) 20g鳥氨酸或鹽酸調pH6-9注射用水1000ml制法取奧扎格雷鳥氨酸鹽加注射用水溶解，加鳥氨酸或鹽酸調pH值至6-9，加針用碳，室溫攪拌10分鐘，過濾除碳，用注射用水稀釋至預定濃度，過0.2μm微孔濾膜除菌，在無菌條件下裝入安瓶熔封，1ml/支，既得水針劑。
實施例3注射用奧扎格雷鳥氨酸鹽處方奧扎格雷鳥氨酸鹽(以奧扎格雷計) 40g鳥氨酸或鹽酸調pH6-9甘露醇 5g注射用水1000ml制法取奧扎格雷鳥氨酸鹽，甘露醇加注射用水溶解，加鳥氨酸或鹽酸調pH值至6-9，加針用碳室溫攪拌10分鐘，過濾除碳，預定濃度用注射用水稀釋，過0.2μm微孔濾膜除菌，在無菌條件下裝入管制瓶中，1ml/支，半壓塞，-40℃條件下預凍3小時，然后按3-5℃/h升溫至35℃，保溫2小時，壓塞，取出扎鋁蓋，即得本發明的粉針注射劑。臨用前加入輸液中即可使用。
實施例4注射用奧扎格雷鳥氨酸鹽處方奧扎格雷鳥氨酸鹽(以奧扎格雷計) 80g鳥氨酸或鹽酸調pH6-9右旋糖苷-20或40 5g注射用水1000ml制法取奧扎格雷鳥氨酸鹽，右旋糖苷-20或40加注射用水溶解，加鳥氨酸或鹽酸調pH值至6-9，加針用碳室溫攪拌10分鐘，過濾除碳，預定濃度用注射用水稀釋，過0.2μm微孔濾膜除菌，在無菌條件下裝入管制瓶中，1ml/支，半壓塞，-40℃條件下預凍3小時，然后按3-5℃/h升溫至35℃，保溫2小時，壓塞，取出扎鋁蓋，即得本發明的粉針注射劑。臨用前加入輸液中即可使用。
實施例5注射用奧扎格雷鳥氨酸鹽處方奧扎格雷鳥氨酸鹽(以奧扎格雷計) 80g鳥氨酸或鹽酸調pH6-9甘露醇 2.5g右旋糖苷-20或40 2.5g注射用水1000ml制法取奧扎格雷鳥氨酸鹽，甘露醇及右旋糖苷-20或40加注射用水溶解，加鳥氨酸或鹽酸調pH值6-9，加針用碳室溫攪拌10分鐘，過濾除碳，預定濃度用注射用水稀釋，過0.2μm微孔濾膜除菌，在無菌條件下裝入管制瓶中，1ml/支，半壓塞，-40℃條件下預凍3小時，然后按3-5℃/h升溫至35℃，保溫2小時，壓塞，取出扎鋁蓋，即得本發明的粉針注射劑。臨用前加入輸液中即可使用。
實施例6注射用奧扎格雷鳥氨酸鹽處方奧扎格雷鳥氨酸鹽(以奧扎格雷計) 40g甘露醇 200g鳥氨酸或酒石酸調pH 6-9制法在無菌狀態下取奧扎格雷鳥氨酸鹽，甘露醇及鳥氨酸或酒石酸混勻，分裝于管制瓶中，40mg/支，壓塞，扎鋁蓋，即得本發明的粉針注射劑。臨用前加入輸液中即可使用。
實施例7奧扎格雷鳥氨酸鹽氯化鈉注射液處方奧扎格雷鳥氨酸鹽(以奧扎格雷計) 40g鳥氨酸或鹽酸調pH6-9氯化鈉 9g注射用水100000ml制法取奧扎格雷鳥氨酸鹽加注射用水溶解，加鳥氨酸或鹽酸調pH值至6-9，加針用碳室溫攪拌10分鐘，過濾除碳，另取處方量氯化鈉加注射用水適量溶解后，加1％針用碳，80℃攪拌30分鐘，反復過濾至澄清，將其與奧扎格雷鳥氨酸鹽溶液混合，加注射用水稀釋至全量，過0.2μm微孔濾膜除菌，在無菌條件下裝入輸液瓶中，100ml/瓶，115℃滅菌30分鐘既得靜注輸液劑。
實施例8奧扎格雷鈉鹽與奧扎格雷鳥氨酸鹽溶解度比較


實施例9奧扎格雷鈉鹽與奧扎格雷鳥氨酸鹽溶解液穩定性比較(溫度40℃，6個月，初始含量100％)

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權利要求
1.奧扎格雷鳥氨酸鹽，其特征在于它是由奧扎格雷與鳥氨酸反應而成。
2.根據權力要求1所述的奧扎格雷鳥氨酸鹽，其特征在于是由水不溶性的奧扎格雷與鳥氨酸在水中反應后，經濃縮干燥或加不溶性有機溶劑析晶或冷凍干燥后得到。
3.根據權力要求1所述的奧扎格雷鳥氨酸鹽，其特征在于所述的鳥氨酸可以是DL-鳥氨酸或L-鳥氨酸。
4.奧扎格雷鳥氨酸鹽的注射劑型，其特征在于它是由奧扎格雷鳥氨酸鹽制成的用于靜脈給藥的輸液劑及可加至50％葡萄糖注射或0.9％氯化鈉注射液中應用的注射液、溶媒結晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。
5.根據權利要求4所述的奧扎格雷鳥氨酸鹽的注射劑型，其特征在于所述的溶液型注射液或凍干法制備的注射用無菌粉末中含有pH調節劑及添加劑。
6.根據權利要求3所述奧扎格雷鳥氨酸鹽的注射劑型，其特征在于其pH值為6～12。
7.根據權利要求3所述的奧扎格雷鳥氨酸鹽的注射劑型，其特征在于注射劑含有相當于奧扎格雷10～500mg的奧扎格雷鳥氨酸鹽。
8.奧扎格雷鳥氨酸鹽的用途，其特征在于奧扎格雷鳥氨酸鹽可用于制備治療蜘蛛網膜下出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦虛血癥以及急性期腦血栓癥帶來的運動障礙及由血栓素形成的支氣管哮喘的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種奧扎格雷鳥氨酸鹽，它用于制備治療蜘蛛網膜下出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦虛血癥以及急性期腦血栓癥帶來的運動障礙及由血栓素形成的支氣管哮喘的藥物。它是由水不溶性的奧扎格雷與鳥氨酸在水中反應后，經濃縮干燥或加不溶性有機溶劑析晶或冷凍干燥后得到，它由奧扎格雷鳥氨酸鹽制成的用于靜脈給藥的輸液劑及可加至5％葡萄糖注射或0.9％氯化鈉注射液中應用的注射液、溶媒結晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。本發明形成的鳥氨酸鹽較鈉鹽在水中的溶解度大并提高了奧扎格雷的穩定性。形成的鳥氨酸鹽制成注射劑時，pH值更接近人體pH。
文檔編號A61K31/4164GK1847228SQ20061008224
公開日2006年10月18日 申請日期2006年5月15日 優先權日2006年5月15日
發明者王東凱 申請人:沈陽藥科大學