專利名稱：門冬氨酸鳥氨酸的一種制備方法
技術領域：
本發明屬治療肝病藥門冬氨酸鳥氨酸的一種制備方法。
背景技術：
門冬氨酸鳥氨酸為治療肝病藥物，在臨床上得到非常廣泛的應用，但是，目前門 冬氨酸鳥氨酸的制備方法是主要是以鹽酸鳥氨酸為原料，用離子交換樹脂除掉氯離子，再用氨水洗脫，然后加熱除氨，再加門冬氨酸成鹽，該方法比較費時，成本高，用到大量酸堿，污染大，且加熱去氨時，L-鳥氨酸在堿性條件下不穩定，易產生雜質。本方法以鹽酸鳥氨酸為起始原料，采用電滲析方法，利用帶電離子在電流作用下移動的原理將鹽酸鳥氨酸中的氯離子去掉，再加上門冬氨酸成鹽，再用甲醇或乙醇精制。該方法不僅保證了 L-鳥氨酸穩定性、簡單易行、成本低，而且因少用酸堿大大減輕了環保壓力，提高了生產能力。適合放大生產。

發明內容
門冬氨酸鳥氨酸的制備方法門冬氨酸鳥氨酸即L-鳥氨酸-L-門冬氨酸鹽，化學名(S)-2，5_ 二氨基戊酸-(S) -2-氨基丁二酸鹽，結構式
COOH" '(j)OOH
H2N~〒一HH2NT—H
(CH2)3CH2
II
.NH3」LCOO _其制備方法如下(I)、鹽酸鳥氨酸脫鹽取L-鹽酸鳥氨酸加I 5倍水溶解,用40%氫氧化鈉溶液調節pH至9 11左右(L-鳥氨酸的等電點)，加水定容至2 10倍體積；將該溶液以一定速度通過加有I 220V直流電壓的電滲析器(電滲器由3個室分別由陰離子交換膜和陽離子交換膜分開，中間為供液室，兩邊分別為回收室，回收室外側分別接入正電極和負電極)，電滲析器兩邊回收室分別加有一定濃度的相應溶液，當上述含有L-鳥氨酸和氯化鈉的溶液通過該電極時，氯離子和鈉離子分別被遷移至正電極區和負電極區，L-鳥氨酸因在等電點附近不能遷移，因此通過樣品后流出，該流出的溶液僅含L-鳥氨酸(通過液用0. lmol/L硝酸銀溶液檢查氯離子是否去除干凈)，不僅去掉了其中的氯離子和鈉離子外，還除掉了部分雜質，對L-鳥氨酸的精制起了一定的作用。圖中①為陽級端回收室，里面放鹽酸溶液，氯離子遷往回收室將產生氯氣，須適時補加水。
圖中②為樣品室，樣品里含有的氯離子A向陽極移動，鈉離子B向陰極移動，L-鳥氨酸不帶電向前流動，從示意圖下面流出。圖中③為陰級端回收室里面可放氫氧化鈉溶液，電解水產生氫氧根離子和氫氣，水會減少， 因此，里面要適時補加水。圖中A、C為離子交換膜。必要時，上述裝置可進行多組串聯，串聯各組裝置的兩級間電壓加根據情況調節。(2)門冬氨酸鳥氨酸的制備取上述脫鹽后的L-鳥氨酸溶液加入等摩爾或稍過量L-門冬氨酸調節pH值至
5.O 7. 0(如果L-門冬氨酸過量則有不溶物，過濾除去不溶物，溶液加O. 01 10%的活性炭脫色，不斷攪拌30分鐘，過濾除炭，精濾，然后向該濾液中加入I 10倍甲醇或乙醇，不斷攪拌，靜置，門冬氨酸鳥氨酸即析出，過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，減壓干燥，即得門冬氨酸鳥氨酸。濾液含甲醇或乙醇可回收再利用。(3)門冬氨酸鳥氨酸精制取門冬氨酸鳥氨酸，加適量水溶解，加O. 01 10%的活性炭脫色，不斷攪拌30分鐘，過濾除炭，O. 22um微孔濾膜過濾，然后各濾液中加入I 10倍體積的甲醇或乙醇，不斷攪拌，靜置，門冬氨酸鳥氨酸即析出，過濾，濾餅用甲醇或甲醇洗滌，真空干燥，即得門冬氨酸鳥氨酸。濾液含甲醇或乙醇可回收再利用。(4)鳥氨酸制備過程中兩回收室中所用的溶液L-鳥氨酸制備過程中兩回收室中所用的溶液可以是水、O 20%氯化鈉(鉀)溶液、O 37%鹽酸溶液、O 40%的氫氧化鈉溶液、O 50%的氯化銨溶液、O 50%的硫酸鈉(鉀)溶液等中的一種或多種或上述一種或多種溶液的混合溶劑。(5)門冬氨酸鳥氨酸制備和精制中所用到的溶劑門冬氨酸鳥氨酸制備和精制中所用到的溶劑可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸等溶劑中的一種或數種或上述一種或多種溶液的混合溶劑。
四

圖I是L-鳥氨酸分離示意圖。圖中①為陽級端回收室，里面放鹽酸溶液，氯離子遷往回收室將產生氯氣，須適時補加水。圖中②為樣品室，樣品里含有的氯離子A向陽極移動，鈉離子B向陰極移動，L-鳥氨酸不帶電向前流動，從示意圖下面流出。圖中③為陰級端回收室里面可放氫氧化鈉溶液，電解水產生氫氧根離子和氫氣，水會減少，因此，里面要適時補加水。圖中A、C為離子交換膜。
五具體實施例方式實例I :(I) L-鹽酸鳥氨酸脫鹽取L-鹽酸鳥氨酸168g,加水500ml使溶解，加入40 %氫氧化鈉調節pH值至11.O (L-鳥氨酸等電點)；加水定容至1000ml，在電滲器兩級回收室中分別加上O. lmol/L的鹽酸和氫氧化鈉溶液，將電壓調至20伏，然后將上述L-鳥氨酸的溶液以每分鐘20ml的速度通過電滲析器，通過液用O. lmol/L硝酸銀溶液檢查氯離子是否去除干凈，收集無氯離子的溶液準備下一步操作。(2)門冬氨酸鳥氨酸的制備取上述脫鹽后的鳥氨酸溶液加入L-門冬氨酸132g，調節pH值至5. O 7. 0，至溶液中有不溶物出現(過量的門冬氨酸)，過濾除去過量的門冬氨酸，溶液加1.0%的活性炭 脫色，不斷攪拌30分鐘，過濾除炭，再用微孔濾膜精濾，然后向該濾液中加入3倍溶液體積的甲醇，不斷攪拌，靜置，門冬氨酸鳥氨酸即析出，過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空干燥，即得門冬氨酸鳥氨酸243g。濾液中含甲醇回收再利用。(3)門冬氨酸鳥氨酸精制取上述門冬氨酸鳥氨酸，加2倍水溶解，加I. O %的活性炭脫色，不斷攪拌30分鐘，過濾除炭，O. 22um微孔濾膜精濾，然后向濾液加入3倍溶液體積的甲醇，不斷攪拌，靜置，門冬氨酸鳥氨酸即析出，過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空干燥至水分合格，即得門冬氨酸鳥氨酸合格原料。濾液中含甲醇回收再利用。(4)門冬氨酸鳥氨酸原料檢測結果將上述制備的門冬氨酸鳥氨酸原料按國內門冬氨酸鳥氨酸標準(WS-745(X-592)-2001)、日本AJI92門冬氨酸鳥氨酸原料標準、德國DABlO門冬氨酸鳥氨酸標準及內控標準(除所有檢測方法按所述標準進行檢測外，有關物質還制定了 HPLC法檢查的內控標準)進行檢驗，結果均符合規定。
權利要求
1.鹽酸鳥氨酸脫鹽方法 取L-鹽酸鳥氨酸加I 10倍水溶解，用40 %氫氧化鈉溶液調節pH至9. O 11. O (L-鳥氨酸的等電點10. O)，加水定容至I 20倍體積；將該溶液以一定速度通過加有一定直流電壓(I 220V)的電滲析器(電滲器由3個室分別由陰離子交換膜和陽離子交換膜分開，中間為供液室，兩邊分別為回收室，回收室外側分別接入正電極和負電極)，電滲器回收室分別加有水或一定濃度的氫氧化鈉或鹽酸溶液，當上述含L-鳥氨酸和氯化鈉的溶液以一定速度通過該電供液室時，氯離子和鈉離子分別被遷移至正電極區和負電極區的回收室，L-鳥氨酸因在等電點附近帶電荷，不發生遷移，因此通過供液室后流出，該流出的溶液僅含鳥氨酸(通過液用O. lmol/L硝酸銀溶液檢查氯離子是否去除干凈)，不僅去掉了其中的氯離子和鈉離子外，還除了大部分雜質，對L-鳥氨酸的精制起了一定的作用。
圖中①為陽級端回收室，里面放鹽酸溶液，氯離子遷往回收室將產生氯氣，須適時補加水。
圖中②為樣品室，樣品里含有的氯離子A向陽極移動，鈉離子B向陰極移動，L-鳥氨酸不帶電向前流動，從示意圖下面流出。
圖中③為陰級端回收室，里面可放氫氧化鈉溶液，電解水產生氫氧根離子和氫氣，水會減少，因此，里面要適時補加水。
圖中A、C為離子交換膜。
必要時，上述裝置可進行多組串聯，串聯各組裝置的兩級間電壓加根據情況調節。
2.門冬氨酸鳥氨酸的制備 取上述脫鹽后的L-鳥氨酸溶液加入等摩爾或稍過量L-門冬氨酸調節pH值至4. O 8.0(如果L-門冬氨酸過量則有不溶物，過濾除去不溶物，溶液加O. 01 10%的活性炭脫色，不斷攪拌I 60分鐘，過濾除炭，精濾，然后向該濾液中加入I 10倍甲醇或乙醇，不斷攪拌，靜置，冬氨酸鳥氨酸即析出，過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，減壓干燥，即得門冬氨酸鳥氨酸。濾液含甲醇或乙醇可回收再利用。
3.門冬氨酸鳥氨酸精制 取門冬氨酸鳥氨酸，加適量水溶解，加O. 01 10%的活性炭脫色，不斷攪拌I 60分鐘，過濾除炭，O. 22um微孔濾膜過濾，然后向濾液中加入I 10倍體積的甲醇或乙醇，不斷攪拌，靜置，門冬氨酸鳥氨酸即析出，過濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，真空干燥，即得門冬氨酸鳥氨酸。濾液含甲醇或乙醇可回收再利用。
4.L-鳥氨酸制備過程中兩回收室中所用的溶液 I中L-鳥氨酸制備過程中兩回收室中所用的溶液可以是水、O 20%氯化鈉(鉀)溶液、O 37%鹽酸溶液、O 40%的氫氧化鈉溶液、O 50%的氯化銨溶液、O 50%的硫酸鈉(鉀)溶液等中的一種或多種或上述一種或多種溶液的混合溶劑。
5.門冬氨酸鳥氨酸制備和精制中所用到的溶劑 ·2、3中門冬氨酸鳥氨酸制備和精制中所用到的溶劑可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸等溶劑中的一種或多種或上述一種或多種溶液的混合溶劑。
全文摘要
門冬氨酸鳥氨酸為治療肝病藥物，在臨床上得到非常廣泛的應用，但是，目前門冬氨酸鳥氨酸的制備方法是主要是以鹽酸鳥氨酸為原料，用離子交換樹脂除掉氯離子，再用氨水洗脫，然后加熱除氨，再加門冬氨酸成鹽，該方法比較費時，成本高，用到大量酸堿，污染大，且加熱去氨時，L-鳥氨酸在堿性條件下不穩定，易產生雜質。本方法以鹽酸鳥氨酸為起始原料，采用電滲析方法，利用帶電離子在電流作用下移動的原理將鹽酸鳥氨酸中的氯離子去掉，再加上門冬氨酸成鹽，再用甲醇或乙醇精制。該方法不僅保證了L-鳥氨酸穩定性、簡單易行、成本低，而且因少用酸堿大大減輕了環保壓力，提高了生產能力，適合放大生產。
文檔編號C07C229/26GK102964261SQ20121011201
公開日2013年3月13日 申請日期2012年4月17日 優先權日2012年4月17日
發明者肖文輝, 熊祥珍 申請人:肖文輝, 熊祥珍