專利名稱：一種治療肝病的藥物的制作方法
技術領域：
本發明屬中藥領域，涉及一種藥物，具體涉及一種含黃芪、鱉甲、丹參等中 藥的用于治療早期肝硬化、慢性肝炎及肝纖維化的藥物。
背景技術：
慢性肝炎是指病程在半年以上的肝臟慢性炎癥性疾病。肝纖維化是指肝臟 內纖維性結締組織異常增生，多是持續性肝損傷或存在促纖維化刺激因子所致。 肝硬化是各種原因所致的肝臟慢性、進行性的彌漫性改變，早期肝硬化系指臨 床上無任何特異性癥狀或體征，肝功能檢査無明顯異常，但在肝臟組織學上己 有明顯的病理變化。慢性乙肝是肝纖維化、肝硬化、肝癌、肝衰竭的主要危險 因素；輕度的肝纖維化稱為纖維肝，重者已伴有再生結節的假小葉形成時，則 為肝硬化。
慢性肝炎目前尚缺乏特效的治療方法。任何藥物都不曾顯示其對慢性病毒性 肝炎的明確而肯定的療效，因此目前仍在進行各種試驗治療，其治療藥物大體 分三類①抗病毒藥物包括干擾素、阿糖胞苷、磷酸阿糖胞、無環鳥苷等， 其中以干擾素療效較為肯定。②免疫調節劑乙肝免疫球蛋白、乙肝疫苗、轉 移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、免疫抑制劑、胸腺肽、豬苓多糖等，其中以 免疫核糖核酸較為有效。③改善肝細胞功能的藥物如肌苷、維生素類、促肝 細胞生長素等。
肝纖維化是多種病因發展為肝硬化的共同病理基礎，抗纖維化的治療旨在減 輕纖維化的程度、延緩其發展，乃至逆轉其病理進程。為此抗纖維化的治療主 要包括①針對致病因子，治療原發病。如抗肝炎病毒，治療血吸蟲病，防治 酒精中毒等；②對抗肝纖維化發生發展的治療；③如已發展至肝硬化，則需對 其合并癥進行防治；④對癥及恢復肝功能的治療。
肝硬化時肝組織已被增生的纖維組織改建，不易從形態結構上完全恢復正 常，但是由于肝有強大代償能力，只要及時治療，常使疾病處于相對穩定狀態， 可維持相當長時期。此但如病變持續進行，發展到晚期，肝功能衰竭，患者可 因肝昏迷而死亡。而目前早期肝硬化進展期的治療藥物主要有秋水仙堿、前列 腺素E(PGE)、干擾素(Interferon)、青酶胺、馬洛替酯(Malotile)等，但國內 外西醫對其治療尚缺乏特效的方法與藥物。
目前所應用于肝病治療的上述各藥物中，多數藥物在臨床實踐中均未得到預 期的臨床效果，由于西藥抗肝纖維化、肝硬化、慢性肝炎的局限性，并且大多 具有毒副作用。新中國建立以來，應用祖國醫學治療慢性肝病有了很大發展， 中藥抗肝纖維化、肝硬化、慢性肝炎的防治研究越來越受到重視，并且臨床和 科研研究發現中醫藥治療肝病尤其是控制癥狀方面顯示出一定優勢。
我國是一個"肝病大國"，雖然在實施乙肝免疫計劃后，乙肝發病得到一定
控制，但目前平均每年發病約140萬，居法定傳染病第三位，在我國約1.2億 人攜帶乙肝病毒或其抗原，在乙肝患者中約20%可發展為慢性肝炎，而慢性乙肝 又是肝硬化、肝癌、肝衰竭的主要危險因素，而肝纖維化則是各種慢性肝病向 肝硬化發展的必經階段。因此，開發出安全有效的藥物來對肝病進行控制和治 療是非常重要的。

發明內容
基于上述情況，為了有效地治療肝病，本發明提供一種療效好、療程短、 費用低、無痛苦的新的藥物，該藥物具有益氣疏肝，活血軟堅之功能。用于早 期肝硬化，慢性肝炎、肝纖維化的治療。
本發明的另一個目的是提供上述藥物的制備方法。
本發明目的還在于提供上述藥物在制備治療肝病藥物中的應用。
本發明是通過以下技術方案實現的
一種治療肝病的藥物，制成該藥物有效成分的原料藥含有黃芪、鱉甲、 丹參、靈芝、雞骨草、白術、赤芍、柴胡；按重量份計，其配比為黃芪5-25
份、鱉甲5-25份、丹參3-17份、靈芝3-17份、雞骨草3-17份、白術2-10份、 赤芍3-17份、柴胡2-10份；優選的重量份配比為黃芪8-22份、鱉甲8-22 份、丹參5-15份、靈芝5-15份、雞骨草5-15份、白術4-8份、赤芍5-15份、 柴胡4-8份；其最佳的重量份配比為黃芪12-18份、鱉甲12-18份、丹參8-12 份、靈芝8-12份、雞骨草8-12份、白術5-7份、赤芍8-12份、柴胡5-7份。 雞骨草還可以用垂盆草、葉下珠代替。
一種治療肝病的藥物，所述的制劑為口服制劑和外用制劑；包括片劑、 分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、 顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、膏劑、 凝膠劑、軟膏劑、巴布劑、貼膏劑、搽劑、洗劑、涂膜劑等。
一種治療肝病的藥物的制備方法，它包括將各有效藥物成分，分別加水或 不同濃度的乙醇提取，提取液濃縮干燥得粗提物，或進一步采用醇沉法、水返 溶法、有機溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適 當精制后得精提物；將上述粗提物或精提物直接入藥服用或加入藥劑學上可接 受的輔料按常規工藝制備成所需制劑。
具體講，制備方法如下上述8味，柴胡、白術加水5 15倍量，浸泡或 不浸泡，水蒸汽蒸餾4 12小時，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥 渣留用；揮發油用倍他環糊精包結(揮發油-倍他環糊精-水=1:5 10:50 100， 30 7(TC攪拌0.5 2.0小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(30 60°C)干 燥，粉碎成細粉或揮發油留用；鱉甲粉碎后加4 15倍量水先煎0.5 2.0小時 后，與靈芝混煎后與上述藥渣及雞骨草、赤芍混合或直接與上述藥渣及靈芝、 雞骨草、赤芍混合，每次加4 15倍量水煎煮1 8次，每次0.5 5.0小時， 合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，并適當濃縮，濃縮液或稠膏備用或 濃縮液加乙醇使含醇量達30 80%;黃芪、丹參加30 80%乙醇提取1 8次， 每次0.5 5.0小時，合并提取液，濾過，濾液與上述濃縮液或醇沉液合并，濾 過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.0 1.5 (55°C 65°C)的稠膏，干燥， 粉碎成細粉，與上述揮發油包結物細粉合并或加入上述揮發油，與藥劑學上可 以接受的輔料按常規工藝制成所需制劑。所述的輔料，可以根據不同的制劑有 所不同，如在片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中加入常用的稀釋劑、崩解劑、 賦形劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、填充劑等；在糖漿、口服液等液體制 劑形式中加入常用的表面活性劑、稀釋劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑、增稠劑、 助流劑等；在凝膠劑、軟膏劑等外用制劑形式中加入常用的藥用油性基質、水 性基質、防腐劑、抗氧劑、保濕劑、透皮吸收促進劑、表面活性劑等。 本發明藥物具有益氣疏肝，活血軟堅之功能，主要用于肝病的治療。 在組成本發明的藥物有效成分中，黃芪性味甘，溫；歸肺、脾經，具有補 氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌之功效。現代研究表明，黃芪有保護肝臟、 防止肝糖原減少的作用，黃芪多糖有促進肝細胞再生的作用，臨床利用粉末直 接服用治療肝脾腫大和肝病血清蛋白比例倒置等作用。鱉甲有滋陰潛陽，軟堅 散結作用。研究表明鱉甲對大鼠實驗性肝纖維化具有明顯的保護作用，早期應 用可以預防或延緩肝纖維化的形成和發展。丹參苦，微寒。歸心、肝經，具有 祛瘀止痛，活血通經，清心除煩之功能。研究表明丹參對肝臟缺血-再灌注損傷 有明顯的保護作用，對大鼠急性肝損傷有明顯的保護作用，丹酚酸B-鎂鹽有抗 大鼠D-半乳糖胺肝損傷的作用，丹參注射液對大鼠離體灌流肝及門靜脈血管有 一定的影響，對CCl4損傷的大鼠離體灌流肝有保護作用，能有效的推遲和減輕 缺血后再灌流引起的不可逆肝損傷的作用，有促進肝再生的作用；對大鼠肝部 分切除后肝臟DNA合成及細胞分裂增殖有明顯的促進作用；對實驗性肝硬變有 防治作用；有促進肝纖維重吸收的作用；對慢性活動性患者肝功能有明顯的改 善作用；大劑量丹參有較好的抗肝纖維化的療效；口服丹參制劑能使已經暴露
于較強的肝癌危險因素的人群得到一定程度的保護等作用。靈芝甘，平。歸心、 肺、肝、腎經。具有補氣安神，止咳平喘之功能。研究表明，靈芝及其復方制 劑對實驗動物具有不同程度的降血脂與肝酯作用，并有保護肝損傷作用；靈芝 單味可降低血脂，減少肝指數，減輕肝臟脂肪變性；對抗由CC14引起的肝損傷， 防止其脂肪變性及炎細胞浸潤。雞骨草甘、微苦，涼。歸肝、胃經。具有清熱 解毒，舒肝止痛之功能，用于黃疸，脅肋不舒，胃脘脹痛；急、慢性肝炎，乳
腺炎。臨床用于治療急性黃疸型肝炎，對ccu所致急性肝損傷有一定的保護作
用。白術苦、甘，溫。歸脾、胃經。具有健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎之 功能，研究表明，白術煎劑，有機溶劑提取物，蒼術酮對四氯化碳引起的肝損 傷均有保護作用，白術醋酸乙酯提取物有顯著的利膽作用。赤芍苦，微寒，歸 肝經。具有清熱涼血，散瘀止痛之效。現代研究表明，赤芍對乙肝病毒DNAP 有較強的直接抑制作用，可減少紅細胞聚集、改善肝臟微循環、恢復肝細胞的 正常代謝和血液供應，促進損傷的修復與肝細胞再生等作用。柴胡，性味苦涼， 有疏散退熱、疏肝解郁、升恢復肝細胞的正常代謝和血液供應，促進損傷的修 復與肝細胞陽舉氣之功效。臨床上，除了傳統的治療肝郁氣滯證之外.在現代 也被用來治療各種肝臟疾病.如肝硬化。從現代藥理學角度講，乙酰膽堿具有 調節消化系統和神經系統功能的作用，乙酰膽堿可被膽堿酯酶水解。柴胡皂苷 可以抑制膽堿酯酶，發揮擬膽堿樣作用，進而對消化系統和神經系統發揮調節 作用，從而治療肝郁證.起到疏肝解郁的作用。肝星狀細胞(HSC)又稱C:脂細胞 (FSC)，在某些病理狀態下，FSC激活和增殖并合成膠原和細胞外基質(ECM)，使 膠原和ECM過度蓄積從而形成肝纖維化。近期有實驗證明柴胡可以直接抑制 HSC分泌膠原蛋白，抑制FSC激活和增殖，進而抑制FSC:合成ECM的能力，而且還 可以有效地穩定肝細胞膜系統，中和可溶性細胞因子對肝細胞增殖的抑制效應， 防止肝細胞損傷和壞死。柴胡可以抑制小鼠肝細胞的凋亡，對CCl4、 D—氨基半 乳糖和脂多糖與卡介苗致小鼠慢性肝損傷有顯著的修復保護作用。
本發明以中醫理論為依據，采用上述的有效藥物成分相互配合組方，在研 究并匯集歷代傳統名方特長的同時，結合現代科學研究的成果而成的臨床驗方。 各種試驗結果顯示，其在治療肝病疾患方面效果確切，表明其有效藥物組分配 合有序，可有效地用于肝病的治療，尤其是早期肝硬化，慢性肝炎、肝纖維化 的治療。
在使用上述藥物時，既可以采用以相當于所述重量配比的藥物為原料可以 將上述原料藥分別凈選，干燥、粉碎、混合得到符合制劑要求粒度的顆粒或粉 末直接服用。當然，也可以采用以相當于所述重量配比關系的藥物為原料經過
適當處理后添加藥用輔料，根據需要將其制成各種制劑，主要為口服制劑和外 用制劑如可以制成常用的片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、咀嚼 片、泡騰片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩 釋制劑、控釋制劑等固體制劑形式的口服藥物，也可以制成糖漿、口服液等液 體制劑形式的口服藥物；還可以制成膏劑、凝膠劑、軟膏劑、巴布劑、貼膏劑、 搽劑、洗劑、涂膜劑等外用制劑形式的外用藥物。由上述原料藥制備成制劑的 過程中，上述原料藥可以采用如下方法進行處理分別加水或不同濃度的乙醇 提取，提取液濃縮干燥得粗提物；或進一步采用醇沉法、水返溶法、有機溶劑 萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精制后得精提 物；在對上述有效藥用成分進行提取時可采用的具體操作和/或使用方法，既可 以是以所述的各比例量的藥物成分為原料，分別提取其有效藥用成分后再混合 的方式，也可以采用按所說比例量的各藥物原料混合后再共同提取的方式。采 用不同的提取手段、設備及提取時所需的理想或最佳的提取溫度、溶劑用量、 提取時間、提取次數等具體條件，則可根據實際情況通過試驗被篩選和找到。 將上述粗提物或精提物直接入藥服用或加入藥劑學上可接受的輔料按常規工藝 制備成所需制劑。因此，該藥物組合物中除有效成分外，還可以含有藥學上可 以接受的輔料。
這里所述的輔料，可以根據不同的制劑有所不同，如在片劑、膠囊劑、顆 粒劑等固體制劑中常用的稀釋劑、崩解劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑、表面活
性劑、填充劑等；在糖漿、口服液等液體制劑形式中常用的表面活性劑、稀釋 劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑、增稠劑、助流劑等；在凝膠劑、軟膏劑等外用 制劑形式中常用的藥用油性基質、水性基質、防腐劑、抗氧劑、保濕劑、透皮 吸收促進劑、表面活性劑等。其常用輔料如淀粉、乳糖、糊精、糖粉、微晶纖 維素、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸f5、改良淀粉、 山梨醇、聚乙烯吡咯酮、重質碳酸鎂、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、甲 基纖維素、乙基纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙基纖維素、聚維酮K30、白陶土、預 膠化淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、甜葉菊苷、甜菜堿、阿司帕坦、甘 草甜素、糖精鈉、枸櫞酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、卡拉膠、瓊脂、明膠、海藻酸 鈉、黃原膠、瓜耳豆膠、西黃耆膠、阿拉伯膠、槐豆膠、刺梧桐膠、硬脂酸、 單硬脂酸甘油酯、聚丙烯酰胺、交聯型聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、卡波姆、山梨 酸、山梨酸鉀、羥苯乙酯、苯甲醇、硫柳汞、二甲基亞砜、氮酮、三乙醇胺、 氫氧化鈉、甘油、丙二醇、BHT、 BHA、十二垸基硫酸鈉、吐溫類、司盤類等。 對于上面提到的制劑，其制備方法舉例如下- 固體口服制劑中片劑采用如下方法制備
上述8味，柴胡、白術加水5 15倍量，浸泡或不浸泡，水蒸汽蒸餾4 12 小時，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣留用；揮發油用倍他環糊 精包結(揮發油-倍他環糊精-水=1:5 10:50 100， 30 7(TC攪拌0. 5 2. 0小 時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(30 60°C)干燥，粉碎成細粉或揮發油留 用；鱉甲粉碎后加4 15倍量水先煎0.5 2.0小時后，與靈芝混合后加4 15 倍量水煎煮1 8次，每次0.5 5.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對 密度為1.0 L5 (65°C)的稠膏；藥渣與雞骨草、赤芍2味，每次加4 15倍 量水煎煮1 8次，每次0.5 5.0小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液 合并，并適當濃縮，濃縮液留用或加乙醇使含醇量達30 80%備用；黃甚、丹參 加30 80%乙醇提取1 8次，每次0.5 5.0小時，合并提取液，濾過，濾液 與上述濃縮液或醇液合并，回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 0 1. 5 (65°C)的稠 膏，與上述稠膏混合，干燥，粉碎；采用如下1或2制成片劑；
1、 加入上述揮發油包結物細粉，加入賦形劑、填充劑適量，混勻，制粒， 干燥，加入潤滑劑，混勻，壓片，包衣或不包衣，即得片劑。
2、 加入賦形劑、填充劑適量，混勻，制粒，干燥，噴入揮發油，密封，加 入潤滑劑，混勻，壓片，包衣或不包衣，即得片劑。
液體口服制劑中口服液采用如下方法制備
上述8味，柴胡、白術加水5 15倍量，浸泡或不浸泡，水蒸汽蒸餾4 12 小時，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣留用；揮發油用倍他環糊 精包結(揮發油-倍他環糊精-水=1:5 10:50 100， 30 7(TC攪拌0. 5 2. 0小 時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(30 60°C)干燥，粉碎成細粉；鱉甲粉碎 后加4 15倍量水先煎0.5 2.0小時后，與上述藥渣及靈芝、雞骨草、赤芍， 每次加4 15倍量水煎煮1 8次，每次0.5 5.0小時，合并煎液，濾過，濾 液與上述水溶液合并，并適當濃縮，濃縮液留用或加乙醇使含醇量達30 80% 備用；黃芪、丹參加30 80%乙醇提取1 8次，每次0.5 5.0小時，合并提 取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮，與上述濃縮液或醇液混合，加入上述揮發油 包結物細粉，加入適量的混懸劑、調味劑、防腐劑，混勻，加水定容，濾過， 分裝，即得。
外用制劑中凝膠劑是這樣制備的
上述8味，鱉甲粉碎后加4 15倍量水先煎0.5 2.0小時后，與柴胡、白 術、靈芝、雞骨草、赤芍混合，每次加4 15倍量水煎煮1 8次，每次0.5 5.0小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，并適當濃縮；黃蔑、丹參
加30 80%乙醇提取1 8次，每次0.5 5.0小時，合并提取液，濾過，濾液 回收乙醇并濃縮，與上述濃縮液混合，濾過，濾液加入凝膠基質、保濕劑、防腐 劑，攪拌使溶解，放置，使充分溶脹，加溶劑調至全量，攪拌均勻，制成凝膠， 即得。
上述制備方法僅對本發明所提制法進行列舉，但不應將此理解為本發明制 備方法僅僅限于上述所列舉方法。
本發明藥物主要用于治療早期肝硬化，慢性肝炎、肝纖維化等疾病。
根據上述內容，在不脫離本發明基本技術思想前提下，按照本領域的普通 技術知識和慣用手段，顯然還可以作出其他多種形式的修改、替換和變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳 細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基 于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。 具體的實施方式
本發明實施例中的"份"為重量單位，如克、千克、，噸等。
實施例l-
黃芪15份、鱉甲15份、丹參10份、靈芝10份、雞骨草10份、白術6份、 赤芍10份、柴胡6份
上述8味，柴胡、白術加水10倍量，浸泡過夜，水蒸汽蒸餾10小時，提 取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣留用；揮發油用倍他環糊精包結(揮 發油-倍他環糊精-水=1:6:80， 5(TC攪拌1.0小時)，冷藏過夜，濾過，包結物 低溫(40°C)干燥，粉碎成細粉；鱉甲粉碎后加8倍量水先煎1.0小時后，與 靈芝混合后每次加10倍量水煎煮3次，每次2.0小時:，合并煎液，濾過，濾液 濃縮至相對密度為1.12 (6(TC)的稠膏；藥渣與雞骨草、赤芍2味，每次加8 倍量水煎煮4次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，并 適當濃縮，加乙醇使含醇量達70%，備用；黃芪、丹參加70%乙醇提取3次， 每次3小時，合并提取液，濾過，濾液與上述醇液合并，回收乙醇并濃縮至相對 密度為1.05 (60°C)的稠膏，與上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入上述揮發油 包結物細粉，加入乳糖、淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入硬脂酸鎂，混勻， 壓片，包衣，即得片劑。
實施例2:
黃芪5份、鱉甲5份、丹參3份、靈芝3份、雞骨草3份、白術2份、赤 芍3份、柴胡2份
上述8味，柴胡、白術加水10倍量，浸泡2小時，水蒸汽蒸餾8小時，提
取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣留用；揮發油用倍他環糊精包結(揮
發油-倍他環糊精-水=1:8:80， 50。C攪拌1.0小時)，冷藏過夜，濾過，包結物 低溫(40°C)干燥，粉碎成細粉；鱉甲粉碎后加8倍量水先煎2.0小時后，與 上述藥渣及靈芝、雞骨草、赤芍混合，加水煎煮4次，加水量分別為12倍、12 倍、10倍、8倍，第一次4小時，第二、三次2小時，第四次1小時，合并煎 液，濾過，濾液與上述水溶液合并，并適當濃縮；黃芪、丹參加50%乙醇提取 4次，每次4.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮，與上述濃縮液 混合，加入上述揮發油包結物細粉，加入適量的糖精鈉、香精、苯甲酸鈉、山 梨醇、吐溫-80，攪拌混合均勻，加水定容，分裝，即得口服液。 實施例3:
黃芪25份、鱉甲25份、丹參17份、靈芝17份、雞骨草17份、白術10 份、赤芍17份、柴胡10份
上述8味，鱉甲粉碎后加10倍量水先煎2.0小時，與柴胡、白術、靈芝、 雞骨草、赤芍混合，每次加15倍量水煎煮5.0小時，合并煎液，濾過，濾液與 上述水溶液合并，并適當濃縮；黃芪、丹參加60%乙醇提取3次，每次2.0小 時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮，與上述濃縮液混合，濾過，濾液 加入卡波姆、甘油、山梨酸鉀，攪拌使溶解，放置，使充分溶脹，加溶劑調至 全量，攪拌均勻，制成凝膠，即得凝膠劑。
實施例4:
黃芪8份、鱉甲8份、丹參5份、靈芝5份、雞骨草5份、白術4份、赤 芍5份、柴胡4份
上述8味，柴胡、白術加水8倍量，水蒸汽蒸餾6小時，提取揮發油，蒸 餾后的水溶液另器收集，藥渣留用；鱉甲粉碎后加10倍量水先煎1.0小時，與 上述藥渣及靈芝、雞骨草、赤芍混合，加水煎煮3次，加水量分別為12倍、10 倍、8倍量，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，合并煎液，濾過， 濾液與上述水溶液合并，并適當濃縮；黃芪、丹參加80%乙醇提取2次，每次 2.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮，混勻，加入淀粉、微晶纖 維素適量，制粒，干燥，制成顆粒，上述揮發油溶入乙醇，噴入顆粒中，密封5 分鐘，分裝，即得顆粒劑。
實施例5:
黃芪22份、鱉甲22份、丹參15份、靈芝15份、雞骨草15份、白術8份、 赤芍15份、柴胡8份
上述8味，柴胡、白術加水5倍量，浸泡8小時，水蒸汽蒸餾4小時，提
取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣I留用；揮發油用倍他環糊精包結
(揮發油-倍他環糊精_水=1: 10: 100， 70'C攪拌0.5小時)，冷藏過夜，濾過， 包結物低溫(60°C)干燥，粉碎成細粉；鱉甲粉碎后加4倍量水先煎0.5小時， 與靈芝混合，加水煎煮5次，加水量分別為15倍量、12倍量、IO倍量、8倍量、 6倍量，煎煮時間分別為5小時、4小時、2小時、2小時、l小時，合并煎液， 濾過，濾液，藥渣II備用；藥渣I、藥渣II與雞骨草、赤芍2味，每次加12倍 量水煎煮3次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液和濾液合并， 濃縮至6(TC測相對密度為1.05 1.10的稠膏，加入淀粉適量，拌勻備用；黃芪、 丹參加60%乙醇提取4次，第一次3小時，第二、三次2小時，第四次1小時， 合并提取液，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 02 1. 08 (55°C) 的稠膏，與上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入上述揮發油包結物細粉，加入微 晶纖維素、PVPP適量，混勻，制粒，干燥，加入微粉硅膠，混勻，壓片，包衣，
即得片劑。 實灘例6:
黃芪12份、鱉甲12份、丹參8份、靈芝8份、雞骨草8份、白術5份、 赤芍8份、柴胡5份
上述8味，鱉甲加12倍量水先煎2小時，與柴胡、白術、雞骨草、赤芍、 丹參加水煎煮3次，第一次5小時，第二、三次3小時，合并煎液，濾過，濾 液依次用30%、 50%、 80%的乙醇醇沉，醇液濃縮至相對密度為1.1 1.2 (50 。C)的稠膏；黃芪加80%乙醇提取2次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾 液與上述醇液合并，回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 05 1. 12 (55°C)的稠膏， 與上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，裝膠囊， 即得膠囊劑。
實施例7:
黃芪18份、鱉甲18份、丹參12份、靈芝12份、雞骨草12份、白術7份、 赤芍12份、柴胡7份
上述8味，黃芪、丹參加50%乙醇提取3次，每次2小時，合并提取液， 濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 05 1. 15 (55°C)的稠膏，藥渣I備 用；柴胡、白術加水8倍量，水蒸汽蒸餾12小時，提取揮發油，蒸餾后的水溶
液另器收集，藥渣n留用；揮發油用倍他環糊精包結(揮發油-倍他環糊精-水
=1:5:50， 3CTC攪拌0.5小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(60°C)干燥， 粉碎成細粉；鱉甲粉碎后加15倍量水先煎0.5小時，與上述藥渣I、藥渣II及 靈芝、雞骨草、赤芍混合加水煎煮4次，加水量分別為10倍、8倍、6倍、6倍
量，第一次3小時，第二、三次2小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶液 合并，加乙醇使含醇量達50%，備用；與上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入上述 揮發油包結物細粉，加入輔料，按常規工藝制備成所需制劑。 實施例8:
黃芪5份、鱉甲12份、丹參8份、靈芝8份、葉下珠10份、白術5份、 赤芍8份、柴胡5份
上述8味，黃芪每次加5倍量70%乙醇提取3次，每次2小時，合并提取 液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 05 1. 15 (50°C)的稠膏；丹參 每次加8倍量60%乙醇提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合并提取液， 濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.01 1.05' (50°C)的稠膏，藥渣I 備用；柴胡、白術加水10倍量，浸泡過夜，水蒸汽蒸餾6小時，提取揮發油， 蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣II留用；鱉甲粉碎后加]5倍量水先煎0.5小時， 與靈芝混合后，每次加10倍量水煎煮3次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾 液濃縮至相對密度為1.10 (5(TC)的稠膏；葉下珠、赤芍與上述藥渣I、藥渣 II混合后，每次加12倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二、三次l小時，合 并煎液，濾過，濾液與上述水溶液合并，加乙醇使含醇量達65%;與上述稠膏混 合，干燥，粉碎，加入輔料，制粒，噴入揮發油，密封，裝膠囊，得膠囊劑。
實施例9:
黃芪18份、鱉甲18份、丹參12份、靈芝12份、垂盆草12份、白術7份、 赤芍12份、柴胡7份
上述8味，柴胡、白術加水15倍量，浸泡2小時，水蒸汽蒸餾8小時，提 取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣留用；揮發油用倍他環糊精包結(揮 發油-倍他環糊精-水二l:8:60， 5(TC攪拌1小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低 溫(40°C)干燥，粉碎成細粉；鱉甲粉碎后加10倍量水先煎2.0小時，與靈芝 混合每次加12倍量水煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1.01 1.12 (50°C)的稠膏；垂盆草、赤芍與上述藥渣混合，加水煎煮 4次，加水量分別為IO倍量、8倍量、8倍量、6倍量，每次2小時，合并煎液， 濾過，濾液與上述水溶液合并，并適當濃縮，加乙醇使含醇量達60%，備用；黃 芪、丹參每次加5倍量60%乙醇提取4次，每次1小時，合并提取液，濾過， 濾液與上述醇液合并，回收乙醇并濃縮至相對密度為l. 1 1.2 (55°C)的稠膏， 干燥，粉碎，加入上述揮發油包結物細粉，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥， 加入潤滑劑，混勻，壓片，包衣，即得片劑。
將上述有效藥物原料制備得到的制劑，進行下列相關試驗。
1、對D-氨基半乳糖所致急性肝損傷的保護作用
昆明種小鼠雌雄兼用，18 22g，隨機分為以下各組，艮卩正常對照組；D-
氨基半乳糖鹽酸鹽模型組，本發明藥物大劑量組(實施例3)、小劑量(實施例 2)、中劑量組(實施例l);給藥按體重灌胃0.02 mL/g，正常對照及模型組 給予生理鹽水，各給藥組給予相應藥物，每日1次，持續IO天。于第9天給藥 后l小時，腹腔注射D-Gal 800 mg/kg，正常對照組給予等量生理鹽水。造模 后24小時，末次給藥后l h，睚后靜脈取血，進行肝功能指標(ALT、 AST)檢測。 結果見表l。
對D-Gal所致急性肝損傷小鼠肝功能影響
組別劑量(g/kg)小鼠數量(n)ALT/U L—1 AST/U L—1正常對照組一1035. 36±4.56 92. 11±15.24
模型組一10235. 67 ± 102. 11**300. 14 ± 120. 36**
低劑量組810122. 11±38. 2;4A 218.23±96. 37
中劑量組81078. 54±23. 47AA 164. 16±47. 24A
高劑量組81063. 47 ± 19. 83AA 98. 56 ± 23. 46AA
注與對照組相比，**P<0.01;與模型組相比，AP<0.05 ， AAP<0.01。
表l結果表明腹腔注射D-Gal后，模型組小鼠血清ALT、 AST較正常組明顯升 高，本發明藥物預先給藥10天的3個劑量組，血清ALT、 AST均較模型組明顯降低。 表明本發明藥物對肝損傷模型具有保肝降酶作用。
2、實驗造模2月后給藥對肝纖維化的影響
Wistar大鼠70只，雌雄兼用，隨機分成5組正常對照組、模型對照組、本 發明藥物大劑量組(實施例3)、小劑量組(實施例2)、中劑量組(實施例l)。 考慮到造模后動物可能的死亡率，除正常對照組10只外，其余各組15只，正常 對照組給予普通飼料，其他各組每日給予高脂飼料飲食(90%玉米粉、10%豬 油)、0.5%食用酒精替代飲水。10X四氯化碳(CCl4)橄欖油皮下注射 0.2mL* (100g) 、 bid，連續2個月造模后，各組處死2只大鼠，取肝臟進行病理 形態學檢査，觀察各級肝硬化形成情況。經病理證實各造模組均有不同程度的 肝纖維化形成后，停止造模，正常對照組及模型對照組給予等容量自來水，其 他3組給予本發明藥物組。在實驗5個月時，準備處死的動物于末次給后停藥24h， 禁食12h由眼眶后靜脈叢取血，冷凍離心10min,分離血清，測定ALT。取血后， 處死大鼠，取左葉部分組織經脫水，脫脂，水解后進行肝臟羥脯氨酸(HP)測 定。
試驗結果表明，本發明藥物對肝纖維化模型大鼠，具有確切的抗肝纖維化 作用，能不同程度地降低ALT和肝臟HP含量，減少肝細胞脂肪變性壞死，促進肝 細胞的增生、修復。
權利要求
1、一種治療肝病的藥物，其特征在于，制成該藥物有效成分的原料藥含有黃芪、鱉甲、丹參、靈芝、雞骨草、白術、赤芍、柴胡；按重量份計，其配比為黃芪5-25份、鱉甲5-25份、丹參3-17份、靈芝3-17份、雞骨草3-17份、白術2-10份、赤芍3-17份、柴胡2-10份。
2、 根據權利要求1所述的一種治療肝病的藥物，其特征在于，按重量份計， 制成該藥物有效成分的原料藥配比為黃芪8-22份、鱉甲8-22份、丹參5-15 份、靈芝5-15份、雞骨草5-15份、白術4-8份、赤芍5-15份、柴胡4-8份。
3、 根據權利要求2所述的一種治療肝病的藥物，其特征在于，按重量份計， 制成該藥物有效成分的原料藥配比為黃芪12-18份、鱉甲12-18份、丹參8-12 份、靈芝8-12份、雞骨草8-12份、白術5-7份、赤芍8-12份、柴胡5-7份。
4、 根據權利要求1-3中任意一項所述的一種治療肝病的藥物，其特征在于， 制成該藥物有效成分的原料藥中，雞骨草還可以用垂盆草、葉下珠代替。
5、 根據權利要求1-4中任意一項所述的一種治療肝病的藥物，其特征在于， 所述的制劑為口服制劑和外用制劑；包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解 片、含片、咀嚼片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸 劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、膏劑、凝膠劑、軟膏劑、巴布劑、 貼膏劑、搽劑、洗劑、涂膜劑等。
6、 根據權利要求1-5中任意一項所述一種治療肝病的藥物的制備方法，其 特征在于，它包括將各有效藥物成分，分別加水或不同濃度的乙醇提取，提取 液濃縮干燥得粗提物，或進一步采用醇沉法、水返溶法、有機溶劑萃取法、絮 凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精制后得精提物；將上述 粗提物或精提物直接入藥服用或加入藥劑學上可接受的輔料按常規工藝制備成所需制劑。
7、 根據權利要求6所述的一種治療肝病的藥物的制備方法，其特征在于， 上述8味，柴胡、白術加水5 15倍量，浸泡或不浸泡，水蒸汽蒸餾4 12小 時，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣留用；揮發油用倍他環糊精 包結(揮發油-倍他環糊精-水4:5 10:50 100，30 7(rC攪拌0. 5 2. 0小時)， 冷藏過夜，濾過，包結物低溫(30 60°C)干燥，粉碎成細粉或揮發油留用； 鱉甲粉碎后加4 15倍量水先煎0. 5 2. 0小時后，與靈芝混煎后與上述藥渣及 雞骨草、赤芍混合或直接與上述藥渣及靈芝、雞骨草、赤芍混合，每次加4 15 倍量水煎煮1 8次，每次0.5 5.0小時，合并煎液，濾過，濾液與上述水溶 液合并，并適當濃縮，濃縮液或稠膏備用或濃縮液加乙醇使含醇量達30 80%; 黃芪、丹參加30 80%乙醇提取1 8次，每次0.5 5.0小時，合并提取液，濾過，濾液與上述濃縮液或醇沉液合并，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.0 L5 (55°C 65°C)的稠膏，干燥，粉碎成細粉，與上述揮發油包結物細 粉合并或加入上述揮發油，與藥劑學上可以接受的輔料按常規工藝制成所需制 劑。
8、 根據權利要求6或7所述的一種治療肝病的藥物的制備方法，其特征在 于，所述的輔料，可以根據不同的制劑有所不同，如在片劑、膠囊劑、顆粒劑 等固體制劑中加入常用的稀釋劑、崩解劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑、表面活 性劑、填充劑等；在糖漿、口服液等液體制劑形式中加入常用的表面活性劑、 稀釋劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑、增稠劑、助流劑等；在凝膠劑、軟膏劑等 外用制劑形式中加入常用的藥用油性基質、水性基質、防腐劑、抗氧劑、保濕 劑、透皮吸收促進劑、表面活性劑等。
9、 根據權利要求1-3中任意一項所述的一種治療肝病的藥物具有益氣疏肝， 活血軟堅之功能，主要用于在制備治療早期肝硬化，慢性肝炎、肝纖維化等疾 病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種治療肝病的藥物，制成該藥物有效成分的原料藥含有黃芪、鱉甲、丹參、靈芝、雞骨草或垂盆草或葉下珠、白術、赤芍、柴胡；上述原料藥進行適當處理和或藥劑學上可接受的輔料制成各種口服制劑和外用制劑；本發明藥物具有益氣疏肝，活血軟堅之效，主要用于早期肝硬化，慢性肝炎、肝纖維化的治療。
文檔編號A61K36/71GK101199606SQ20061016584
公開日2008年6月18日 申請日期2006年12月14日 優先權日2006年12月14日
發明者張保獻 申請人:北京因科瑞斯生物制品研究所