專利名稱：一種大規模合成(3r)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[3,4-b]喹啉-9 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種大規模立體選擇性制備(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮的有效方法和用來制備作為治療勃起功能障礙的有效和選擇性PDE 5抑制劑的苯并呋喃基吡咯并喹諾酮的關鍵中間體，以及使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。

背景技術：
在2001年11月22日公布的WO 01/87882中，公開了一些可作為磷酸二酯酶抑制劑使用的取代的吡咯并吡啶酮衍生物。還公開了一些制備該吡咯并吡啶酮衍生物的方法。
在WO 01/87882家族中的專利和出版物包括美國專利6,818,646和美國專利6,635,638；2005年5月26日公布的美國專利申請2005/0113402(A1)；2004年3月24日公布的美國專利申請2004/0044021(A1)；和2002年1月24日公布的美國專利申請2002/0010183(A1)；它們在本文中為各種目的被全文引用作為參考。
其中所述的意義的化合物是化合物65(稱作#65，在所述的WO01/87882第74頁實施例50A中提到)和化合物136(稱作#136，在所述的WO 01/87882第101頁實施例92中提到)。在這些化合物的合成中，一種重要的中間體是(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮化合物，它具有下面所示的化學式(A)。

在Tetrahedron Letters 2002，43，8941-8945中報道了經由Pictet-Spengler和Winterfeldt反應合成光學純的吡咯并喹啉酮。在該文中，用來除去手性輔助基團的催化加氫條件產生5-15％的過度還原的副產物，所要產物為94％e.e.，它需要另外用手性HPLC純化以提高終產物的光學純度(≥97％e.e.)。因此，需要一種適合大規模制造式I化合物的有效的對映選擇性的合成方法。
本發明的合成途徑在許多方面是優越的。起始物色胺和2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-甲醛是市場上可購得的并且價廉；而且本途徑不需要用色譜純化法來純化中間體和最終產物。再者，用來分離(R)-對映異構體和(S)-對映異構體的拆解劑N-乙酰-D-亮氨酸可以以高的化學純度和對映體純度回收。富集著(S)-對映體的混合物被差向異構化，以高(＞93％)產率形成接近外消旋的混合物，將其用再循環的拆解劑拆解，得到具有高化學純度和對映體純度的另外33±3％產率所要的(R)-對映體。所有的方法都是可放大和可重復的。
發明概要 本發明涉及一種用于有效地對映選擇性合成通式I化合物的簡單實用的工業方法和一種有效的制造方法
其中 X選自-CH2-，NH，O和S； R選自H，C1-10烷基，被C1-6烷氧基取代的C1-10烷基，或被鹵素、芳基、雜芳基、雜環、C(O)-C1-10烷基、C(O)-芳基、C(O)O-C1-10烷基或C(O)O-芳基取代的C1-10烷基。
本發明提供了一種方法，它包括作為第一步驟的容易得到的色胺與式II的醛縮合形成式XI的席夫堿。
式XI的席夫堿的形成可以在合適的溶劑中，例如在二甲苯、甲苯或其它與水共沸的溶劑中進行。

優選利用捕集器，例如Dean-Stark裝置，除去反應期間形成的水。當縮合步驟完成時，可以利用例如減壓蒸發法除去溶劑。
對于隨后的關環反應，可以將式XI的席夫堿溶在合適的溶劑例如二氯甲烷中。加入適當的酸，優選強布朗斯臺德酸或Lewis酸，例如三氟乙酸，作為催化劑。

此反應進行的溫度和時間應當足以環化形成式III代表的四氫-β-咔啉衍生物。合適的溫度與使用的溶劑有關。例如，可以使用最高達60℃的溫度，優選低于50℃。在后處理之后，形成的式III四氫-β-咔啉衍生物可以被分離和純化。反應優選在惰性氣氛例如氮氣氛下進行。所形成的式III的四氫-β-咔啉衍生物是式XII的(R)-對映體和式XIII的(S)-對映體的外消旋混合物。

下一步是式III代表的四氫-β-咔啉衍生物與化學計量數量的N-乙酰-D-亮氨酸在有機溶劑，優選極性溶劑，例如醇，如甲醇中反應。最好是，將混合物在某個溫度加熱一段時間，其足以產生具有高化學純度和對映體純度的式IV化合物的(R)-對映體鹽。該(R)-對映體以晶態固體形式制得，它基本上不含(S)-對映體。母液中含有式IV的(R)-對映體鹽和式VI的(S)-對映體鹽的混合物，它富集著(S)-對映體。
合適的加熱溫度范圍的實例是在30至80℃的溫度范圍內。本發明的一個實例是反應溫度在約40℃至約70℃的范圍內。式III的中間體可以加到反應混合物中，優選在一定的時間內分批加入。我們出乎意料地發現，式III的中間體可以用N-乙酰-D-亮氨酸拆解。用此方法得到亮的對映體過量。
本發明的一個實例是對映體過量為約80％。另一實例是對映體過量為約90％。又一實例是對映體過量為約95％。另一實例是對映體過量為約97％或更高。

如果反應不產生預期的對映體過量，則可利用重新漿化法得到較純的物質。
所形成的母液可以保存用于一個循環過程。在分離出所要的鹽以后，可以將母液濃縮至干，形成的固體物質可溶于適當的溶劑例如二氯甲烷中。加入適當的堿，例如堿金屬氫氧化物，如NaOH。該堿可以以在水中的一定濃度(例如1N)的溶液的形式加入。
形成的反應混合物可以攪拌適當時間。適當時間是例如5-30分鐘，優選約15分鐘。在相分離后，可將有機相濃縮至干，放在一邊用于差向立體異構化。水相可冷卻至約0-15℃，然后用合適的酸，例如氫鹵酸，如鹽酸，將其酸化。酸優選是濃酸形式，以便可達到約為1的pH值。然后攪拌該酸性水溶液。濃酸的加入通常是一個放熱過程，應緩慢進行。
形成的固體可被分離并適當洗滌，例如在較低溫度下用水(優選去離子水)洗。該固體可以用例如抽氣法干燥，放置在真空度約為146-210hPa的烘箱中。干燥箱內的溫度約為30-90℃，優選在60℃左右干燥適當時間。適當時間是從約4小時至約24小時。本發明的一個實例是16小時。
所得到的固體是足夠純的拆解劑N-乙酰-D-亮氨酸，它可再次使用而無需進一步純化。當在較大的規模上，例如在工業規模應用本發明方法時，這會很有利。
本發明的其它創造性方面之一是式VI的中間體變為式V中間體的差向異構化。當在較大規模，尤其是工業規模上應用本發明的方法是，這一差向異構化會很有利。由于不想要的對映體可以轉化成所要的對映體，于是增加了本發明方法的經濟優勢。
在回收N-乙酰-D-亮氨酸的加工步驟中所述的從有機相回收到固體，可以懸浮在適當的溶劑，例如非極性溶劑，如二氯甲烷中。
該懸浮液可以在惰性氣氛例如氮氣下攪拌。優選將懸浮液冷卻至約0-15℃，最好是約10℃。然后可以向混合物中加入酸，例如三氟乙酸。該酸最好是在一段適當的時間內加入，而不是一次全加入。加完酸后，可將反應混合物加熱。溫度取決于所用的溶劑。
例如，當使用二氯甲烷時，可以將反應混合物加熱至混合物的沸點，即，約40℃，從而使該溫度得以在回流下保持適當的一段時間。適當的一段時間可以是約4-48小時，優選允10-24小時。本發明的一個實例是約16小時。
然后，可將該混合物冷卻至約20℃，優選進行攪拌，同時在一段適當的時間內加入堿溶液，例如NaOH溶液，如7％的NaOH水溶液。適當的一段時間取決于實際使用的反應物和反應物數量。適當的一段時間是從約5分鐘至約2小時，優選約20分鐘。
形成了兩相，在兩相分離后，有機相可以用鹽水洗并隨后濃縮至干。所得到的物質可置于壓力為約146hPa至210hPa的真空烘箱中。該物質是式V的外消旋中間體，因此可再次進行拆解。
該方法的下一步驟可以是六元環中的氮原子被保護。幾種用于氮原子的保護基團可供使用。一些本領域已知的保護方法可由文獻中查到，例如，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，1999。
例如，式IV的(R)-對映體鹽可以與化學計量過剩的取代的烯丙基鹵、芳基鹵或芳基-烷基鹵，或取代的烷基/芳基羧酸酰鹵，或二碳酸二烷基/二芳基酯，在無機或有機堿，例如碳酸鉀或三乙胺存在下反應。
此反應可以在溶劑中于足以產生式VII化合物(R)-對映體的N-碳酸的N-烯丙基，或N-芳基，或N-烷基/芳基羰基，或烷基/芳基酯的反應時間和溫度下進行。在以上步驟后，式VII化合物的(R)-對映體通常是在濾液中，而式Xa化合物的拆解劑的鉀鹽則是固體形式。
有意思的是，芐基鹵，優選芐基溴，可以用來保護氮。在這種情形，反應溫度為0-60℃。反應優選在惰性氣氛下進行，例如穩定的氮氣流。反應的后處理可按照已知工藝方法進行。

隨后可回收N-乙酰-D-亮氨酸。該N-乙酰-D-亮氨酸的純度可以高得足以重新作為拆解劑使用。
該合成中的下一步驟可以是氧化重排。在此重排反應中，將被保護的式VII(R)-對映體用化學計量大大過剩的氧化劑在相轉移催化劑存在下進行。
此反應在溶劑中進行，其時間和溫度足以產生式VIII化合物(R)-對映體的N-碳酸的N-烯丙基，或N-芳基，或N-烷基/芳基羰基或烷基/芳基酯。

反應可以通過將適當的氧化劑，例如超氧化鉀，與適當的溶劑，例如二甲基甲酰胺，在惰性氣氛，例如氮氣下，混合來進行，向該混合物中加入適當的相轉移催化劑，例如Aliquat175(氯化甲基三丁銨)。
該反應混合物可以被加熱，隨后向混合物中加入溶在適當溶劑(例如二甲基甲酰胺)中的式(VII)中間體。形成的反應混合物在攪拌下于20-80℃，優選40-60℃之間的某個恒定溫度下保持一段適當的時間，這可以是幾小時，例如4小時。
當反應達到其終點時，可以將反應混合物冷卻并且在氮氣氛和快速攪拌下加到水，優選去離子(D.I.)水中。在攪拌適當時間后，用氫鹵酸，優選鹽酸溶液，將反應混合物酸化。
形成的固體可以過濾分離，然后用合適的溶劑例如水洗濾液。得到的濾餅可以抽氣干燥，在真空度為146-210hPa、溫度為約60℃的真空烘箱中放置數小時，例如16小時。
進一步的純化可進行如下將形成的固體在合適的溶劑，例如醇，如甲醇中，于較高的溫度，例如該醇的沸點下，重新漿化，然后冷卻，并將形成的混合物過濾。
隨后，可以將式VIII的中間體去保護。
去保護的方法取決于所使用的保護基團。
例如，式VIII的N-烯丙基，或N-芳基，或烷基/芳基羰基，或烷基/芳基酯取代的N-碳酸(R)-對映體，可以在醇溶劑中于化學計量數量的酸存在下于氫氣壓力下反應，反應的時間和溫度足以產生式(IX)的(R)對映體的鹽。可以使用的合適的催化劑是鉑或其它的工藝上已知的催化劑，但優選的是鈀/碳。在用氮吹洗反應之后，反應器可以用氫吹洗，然后在反應器內保持適當的氫氣壓力(合適壓力為約3450KPa)。

由該去保護的吡咯烷喹啉酮出發，可以制得許多感興趣的化合物。定義 術語“C1-10烷基”，無論是單獨使用或作為某個取代基的一部分使用，是指含1-10個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴烷基基團或烷二基連接基團，其中烷基是從單獨一個碳原子上除去一個氫原子衍生形成，烷二基連接基團是從鏈中的兩個碳原子各除去一個氫原子后衍生形成，例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、1-壬基、2-壬基、3-壬基、1-癸基、2-癸基、3-癸基等。實施包括C1-8烷基，C1-6烷基和C1-4烷基基團。
術語“C1-6烷氧基”是指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以連接在一個核分子上并且在指出的情形被進一步取代。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“芳基”，無論是單獨地或是作為某個取代基的一部分使用，是指從環系的單獨一個碳原子上除去一個氫原子后衍生形成的芳族環烴環狀基團。典型的芳基基團包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
術語“芳族的”是指具有不飽和共軛π電子系的環烷烴環系。
術語“雜芳基”，無論是單獨使用或是作為某個取代基的一部分使用，是指從環系的單獨一個碳原子上除去一個氫原子衍生形成的雜芳環烴的環狀基團。典型的雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基、噻唑基、咪唑基，吡唑基，異唑基，異噻唑基，二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲嗪基，吲哚基，氮雜吲哚基，異吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，氮雜吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1.8-萘啶基，蝶啶基等。
術語“雜環”，無論是單獨使用或作為某個取代基的一部分使用，是指從單獨一個碳或氮環原子上除去一個氫原子衍生形成的飽和或部分不飽和的單環基團。典型的雜環基包括2H-吡咯基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-二氧雜環戊烷基，2-咪唑啉基(也稱作4，5-二氫-1H-咪唑基)，咪唑烷基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，四唑基，四唑烷基，哌啶基，1，4-二氧六環基，嗎啉基，1，4-二硫雜環己烷基，硫代嗎啉基，哌嗪基，氮雜環丁烷基，氮雜環庚烷基，六氫-1，4-二氮雜基，六氫-1，4-氧氮雜環庚烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，四氫噠嗪基，1，3-苯并二氧雜環戊二烯基或2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己二烯基等。
術語“高化學純度”意味著用HPLC分析測得的(面積歸一化％)化學純度高于90％，更具體的是化學純度高于95％，優選化學純度為98％。
術語“對映體純度”是指利用手性HPLC分析(面積歸一化％)測得的對映體過量(e.e)大于90％，更具體的是大于95％，優選大于97％。“對映體過量”一詞與標準化學教材中定義的相同。
本文中使用的短語“基本上不含(S)對映體”是指化合物中含有的(S)對映體少于約4％，優選少于約2％。
術語“強布朗斯臺德酸”，是指作為質子供體的有機或無機酸，包括硫酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、取代的苯甲酸、乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸和三氟乙酸。優選使用鹽酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。更優選使用三氟乙酸。
術語“Lewis酸”是指具有接受一對電子的空軌道的任何分子物種，例如，鹵化鋁(如，氯化、溴化或碘化鋁)、鹵化硼(例如，三氯化硼、三溴化硼或三氟化硼)、鹵化銻(例如氯化、氟化或碘化銻(III)/(V))、鹵化鐵(例如氯化或溴化鐵(III))、鹵化钖(例如氯化、溴化或氟化钖(IV))和鹵化鋅(例如氯化或溴化鋅)。優選使用氯化鋁、三氟化硼、氯化錫(IV)或氯化鐵(III)。更優選使用氯化鋁或三氟化硼。
術語“有機堿”是指有機叔烷基/芳基/雜環胺，包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、N-取代哌啶、N-取代嗎啉、取代的吡啶、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DabcoTM)，1.8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，1，3’3’-四甲基胍(TMG)。優選使用三乙胺，N-取代的哌啶，吡啶或DBU。更優選使用三乙胺或DBU。
短語“取代的烯丙基鹵或芳基鹵”是指直鏈或支鏈的烯丙基鹵和取代的芐基鹵，包括烯丙基氯，烯丙基溴，甲基烯丙基氯，甲基烯丙基溴，取代的芐基氯、芐基溴、芐基碘。優選使用取代的烯丙基溴、芐基氯或芐基溴。更優選使用芐基溴。
短語“取代的烷基/芳基羧酸酰基鹵”是指直鏈或支鏈的C2-C6烷基羧酸或酰基鹵，以及取代的芳基羧酸或酰基鹵，包括乙酰氯或溴，丙酰氯或溴，2-甲基丙酰氯或溴，丁酰氯，2-甲基丁酰氯，2-乙基丁酰氯，2-甲基戊酰氯，2-乙基戊酰氯，環戊基羧酰氯，己酰氯，2-甲基己酰氯，2-乙基己酰氯和環己基羧酰氯。取代的芳基羧酰鹵包括取代的呋喃-2-羧酸或酰氯，2-噻吩碳酰氯，煙酰氯，取代的苯甲酰氯。優選使用取代的呋喃-2-羧酸或酰氯，或2-噻吩羧酰氯。更優選使用取代的呋喃-2-羧酸或酰氯。
術語“二碳酸二烷基/二芳基酯”是指直鏈或支鏈的二碳酸二烯丙酯和取代的二碳酸二芳基酯，包括二碳酸二烯丙酯、二碳酸二叔丁酯和二碳酸二芐酯。優選使用二碳酸二叔丁酯或二碳酸二芐酯。更優選使用二碳酸二芐酯。
術語“氧化性試劑”或“氧化劑”是指可以將一個碳-碳雙鍵裂解成兩個羰基的無機或有機含氧化合物，這類試劑包括高氯酸鈉，過硼酸鈉，高碘酸鈉，高錳酸鉀，高錳酸鈉，超氧化鉀(KO2)，過硫酸鉀，次氯酸鈉，過氧化氫，單線態氧，氧(O2)，臭氧，3-氯過苯甲酸(mCPBA)或過一硫酸鉀(OXONE，杜邦公司)。本發明化合物的一個實例包括使用諸如過氧化氫，mCPBA，OXONE，超氧化鉀，O2/NaH或t-BuOK這些試劑。優選使用過氧化氫或超氧化鉀。
術語“相轉移催化劑(PTC)”是指有機的烷基/芳基季銨鹵化物鹽，包括氯化甲基三丁銨(Aliquat175)，氯化三辛基甲銨(Aliquat366)，溴化四乙銨(TEAB)，溴化四丁銨(TBAB)，氯化三乙基芐基銨和1，4，7，10，13，16-六氧雜環十八烷(18-冠-6)。優選使用Aliquat175，Aliquat366或18-冠-6。更優選使用Aliquat175。
本發明實施方案的更詳細的描述 在方案1中，給出了一種可能的制備式I化合物的方法概要。此方案作為一項實施例列出。
方案I
方案I中各步驟的細節說明如下。
步驟1.式3化合物的形成涉及色胺與式2的醛在溶劑存在下進行Pictet-Spengler縮合反應，原位生成一種席夫堿。優選的溶劑是甲苯，但其它的芳烴如二甲苯，或者醚，如二乙二醇二甲醚(2-甲氧基乙醚)也可以用。
該縮合反應通常通過將色胺和化合物2在甲苯中的反應混合物于惰性氣氛如氮或氬氣氛下加熱回流來進行。通過從反應混合物中除去水驅使反應完全。除水過程通過在Dean-Stark捕集器存在下共沸蒸餾甲苯(或所用的其它溶劑)與水來實現。
將反應混合物回流足夠時間，優選至少6小時，多則達10小時，以使席夫堿形成完全。中間體席夫堿形成化合物3的環化反應是一個酸催化過程，反應速度取決于濃度、溫度、溶劑和反應中涉及的酸。該席夫堿室溫下在芳烴中的溶解度低。席夫堿的完全形成(≥95％)由HPLC和LC-MS分析確定。利用減壓蒸餾除去約80％體積的芳烴溶劑。
在反應混合物被冷卻到低于40℃之后，加入等體積(80％)的氯化烴，例如二氯甲烷，在化學計量過量的酸存在下進行環化反應。優選的是三氟乙酸(TFA)，但也可以使用其它的強布朗斯臺德酸，例如甲磺酸和對甲苯磺酸，或Lewis酸，例如氯化鋁和三氟化硼。將該酸性反應混合物在室溫下攪拌足夠的時間，優選至少16小時，多至24小時，以完成環化。
多余的TFA通過用堿水溶液洗滌反應混合物來去除，得到式3的游離胺。優選使用飽和的碳酸氫鈉溶液，但也可以使用一般的堿性溶液，例如碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀溶液。利用蒸餾除去(＞90％體積)鹵化烴溶劑，然后將粗制的化合物3溶在約50±5℃的乙酸乙酯和己烷(3/5，體積/體積)的溶劑混合物中，將該混合物加熱，優選回流至少10分鐘，多至30分鐘，形成均勻的溶液。
將該溶液于1-2小時內逐漸冷卻至室溫，必要時加晶種，形成的漿體在冰水溫度下攪拌，優選至少16小時，多至24小時。過濾分離出式3化合物的晶態外消旋混合物，在55℃于真空烘箱中干燥，以≥84％的產率(自色胺出發)得到化學純度97.4％的外消旋化合物3。
步驟2.本發明使用式10的N-乙酰-D-亮氨酸作為拆解劑，用來以良好的產率(3個周期70％)和高的化學及光學純度(＞97％e.e.)，將式3的外消旋經合物分離成式4的N-乙酰-D-亮氨酸鹽。N-乙酰-D-亮氨酸按照J.Amer.Chem.Soc.，1951，73，3359-3360中所述的改進方法制備。
與發表在Synthesis and Applications of Isotopically LabeledCompounds，I，170-173，2001(U.pleiss和R.Voges編，John Wiley&Sons，Ltd.)中的先有工藝方法相比，本發明有很大改進，該先有工藝方法描述了用于化學拆解另一種外消旋的β-咔啉的兩步法，包括在第一步中使用(R)-(-)-或(S)-(+)-樟腦磺酸，然后在第二步中用(R，R)-(+)-或(S，S)-(-)-酒石酸，以29-33％的產率得到具有高光學純度(＞99％e.e)的所要的β-咔啉鹽的(R)-或(S)-對映體。
本發明方法只使用一種拆解劑N-乙酰-D-亮氨酸，在單一步驟中制備式4的N-乙酰-D-亮氨酸鹽，過濾收集到晶態固體，產率為32-35％，具有高化學純度(＞97％)和光學純度(＞97％e.e.)。
母液主要是式5化合物的富集著N-乙酰-D-亮氨酸(S)-對映體的鹽混合物，在步驟6中將其再循環到富集(S)-對映體的游離堿混合物(R-/S-對映體，混合范圍為15％/85％至35％/65％)中。富集(S)-對映體的游離堿在步驟7中進一步轉化成接近外消旋的式3混合物，N-乙酰-D-亮氨酸的鈉鹽則在步驟6中作為拆解劑被回收。
再循環過程在又循環兩次后得到額外的38％產率的具有高化學純度和光學純度(＞97％e.e)的式4的N-乙酰-D-亮氨酸鹽。再循環過程可以重復至少3次而沒有產生新的雜質。本發明的第2步的特征是將4.5±0.5mol的式10化合物拆解劑在約5-9升，更優選6-7升的甲醇中的溶液加熱至50℃。其它的溶劑，例如乙醇、2-丙醇和乙腈也可以使用，但優選甲醇。在優選的45-65℃，更優選約50-55℃的溫度范圍加入一個化學計量當量(4至6摩爾，更優選4.5-5.5摩爾)式3的外消旋化合物。
慢慢加入乙酸乙酯(1至3升，更優選1.5至2.0升)，將形成的在甲醇/乙酸乙酯(4.4/1.0)混合溶劑體系中的稠厚漿體于50-70℃，更優選在約62-55℃加熱10-40分鐘，更優選20-30分鐘。在加熱和冷卻期間，優選在惰性氣氛例如氮氣或氬氣下攪動反應混合物。將反應混合物在20℃冷卻約1-10小時，優選2-3小時，并攪拌16-24小時，優選18-20小時；然后過濾分離出光學純的式4化合物的N-乙酰-D-亮氨酸鹽，用冰冷的甲醇洗后干燥。
只使用甲醇會產生稠厚的漿體，它很難過濾，產率低(21％)，但光學純度高(＞97％e.e.)，使用乙醇或2-丙醇則得到光學純度低的鹽(90％e.e.)，而只用乙酸乙酯或丙酮，則無法拆解。當分離出的式IV的鹽的對映體純度低于97％e.e.時，光學純度通過甲醇/乙酸乙酯(5.0/1.0)溶劑再漿化過程得到提高。
步驟3.式4的鹽的N-烷基化使用的保護劑是在碳酸鉀存在下的芳基鹵或是二碳酸二烷基/二芳基酯，例如，二碳酸二芐酯，芐基氯或芐基溴，優選使用芐基溴。式10的拆解劑的存在不干擾該N-芐基化反應，而且不需要色譜分離，因為式10的拆解劑轉化成在二氯甲烷中不溶解的鉀鹽，它被過濾分離，并在步驟8中轉化成式10的拆解劑。在用濃縮法除去溶劑后，以定量產率和高的光學純度(＞97％e.e.)得到純的N-芐基化的式7化合物。
本發明的步驟3方法的特點是，在20℃于二氯甲烷中加入2.5±0.5摩爾式4的鹽和2.2當量的碳酸鉀，攪拌約5-30分鐘，優選10-20分鐘。其它的無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉，也可以使用，更優選使用碳酸鈉和碳酸鉀，最好是使用碳酸鉀細粉(約325目，Aldrich)。在約10-40分鐘內，優選20-25分鐘內，加入略微超過化學計量(約1.0-1.5當量，或者更優選地約1.01-1.1當量)的芐基溴。
反應混合物優選在惰性氣氛如氮氣或氬氣下，在20℃攪拌約20-60分鐘，優選30-40分鐘。將該反應混合物在30-40℃，優選38-40℃，溫和地攪拌約8-16小時，優選10-12小時。然后冷卻至20℃，過濾收集不溶的白色固體，濾餅用二氯甲烷洗，干燥，得到定量產率的式10a的鉀鹽。
在濃縮除去濾液溶劑之后，得到光學純的N-芐基化式7化合物。式IV鹽在非氯化溶劑如丙酮或乙腈中的N-芐基化也造成完全的反應，但是3-5％的式10a的鉀鹽溶于丙酮或乙腈。在此具體步驟中，更優選的是二氯甲烷。
步驟4.式7化合物的Winterfeldt氧化先有技術(Liebigs Ann.Chem.，1971，745,23-30)在二甲基甲酰胺中于叔丁醇鉀(t-BuOK)或氫化鈉(NaH)存在下使用氧，得到45-48％的式8化合物(Tetrahedron Letters2002,43，8941-8945)。在放大規模時此產率降至20％，而且產物需要用柱色譜法純化。
一種改良的Winterfeldt氧化在DMF中于1當量昂貴的相轉移催化劑(PTC)1，4，7，10，13，16-六氧雜環十八烷(18-冠-6)存在下使用廉價的超氧化鉀(KO2)(Organic Letters，2003,5,43-46)。與原來的Winterfeldt方案中所述的使用O2的先有技術相比，作為改良方案的KO2的使用的優點在于堿敏性底物和達到35-58％的產物產率，它隨后用柱色譜法純化。
本發明方法的特點是在不太昂貴的水溶性催化劑Aliquat175(氯化甲基三丁基銨)(相對于式VII化合物為20mol％)存在下在DMF(1-2升)中加入2-5摩爾，優選3-4摩爾KO2。其它的相轉移催化劑，例如Aliquat366(氯化三辛基甲基銨)、溴化四乙銨或氯化三乙基芐基銨，也可以使用(Organic Letters，2003，5，43-46)。
Aliquat175是優選的催化劑，它催化該反應在4小時內完成，但可多達8小時，而且在處理期間容易除去。也可以使用諸如四氫呋喃(THF)或二甲基亞砜(DMSO)等溶劑。反應混合物被溫熱至30-50℃，更優選在40-50℃溫熱約20-40分鐘，優選20-25分鐘。
反應混合物在加熱、冷卻或后處理期間，優選在惰性氣氛如氮氣或氬氣下攪拌。式7化合物(0.3-1.0摩爾，優選0.5-0.8摩爾)在DMF(0.3至1.0升，更優選0.4-0.6升)中的溶液于30-60分鐘內，優選在30-40分鐘內加入。反應溫度保持在30-60℃，優選40-60℃。更優選45-50℃，這通過小心地調節在DMF中的化合物7的加入速度來控制。
反應在45℃以上開始，當反應溫度保持在約40-60℃時，該放熱反應可持續4-6小時。然而，如果反應溫度超過60℃，則反應溫度可在3分鐘內達到115℃。對于此反應可以使用一個與冷卻-加熱循環裝置連接的夾套容器。
將反應混合物在約40-60℃，優選45-50℃攪拌約4-8小時，優選4-6小時，直到HPLC分析的數據確定反應混合物中的式7起始化合物為約5％，優選低于3％。將反應混合物冷卻至20℃，形成的漿體慢慢轉移到另一反應容器中，向其中加水(4至6升)和冰(4-6Kg)，快速攪拌20-60分鐘，優選30-40分鐘。
在停止放氣(O2)后，用3N鹽酸將水溶液pH調節至約7-10，優選8-9。過濾分離固體，用水洗，干燥，以61％的產率得到式8粗物質。反應溶液產率至少為70％，但不超過85％(為用1H-NMR測定時各批不同)。式8的粗化合物自甲醇中在約40-65℃，優選55-65℃重結晶，以42％的反應產率得到具有高化學純度(＞97％)和光學純度(＞97％e.e.)的純式8化合物。也可以使用乙醇、2-丙醇或者甲醇和水的(1∶1)混合物等溶劑，以便提高化合物的回收產率。
步驟5.在先有技術中，式8的手性N-芐基化合物在乙醇中，于作為催化劑的0.20當量Pd(10％，在活性炭上)和1當量HCl存在下，在25℃和2413hPa-3102hPa的氫氣壓力下氫解約5小時。該先有工藝方法產生約5％的過度還原的產物，所要的式A化合物的產率為72％(≥94％e.e.)，它需要手性HPLC純化，如Tetrahedron Letters 2002，43，8943所述。
本發明方法的特點是，在一只落地支架式6升Parr壓力反應器中，于惰性氣氛如氮或氬氣下，在20℃和溫和的攪拌(300-500rpm，優選400rpm)下，裝入0.6-1.2mol，優選0.8-1.0mol的式8N-芐基化合物的甲醇溶液。可以使用溶劑乙醇或2-丙醇，但優選的是甲醇。
加入略微過量(1.01當量)的6N鹽酸溶液，可以使用1-10N的HCl溶液，優選3-8N，更優選5N至6N。加入Pd(5％，載在活性炭上)催化劑(0.067當量)，可以使用較少的Pd/C催化劑，例如0.03-0.05當量。反應器用氫氣(在1380hPa下)吹洗2次。
將反應混合物在20-30℃，優選23-28℃，于2758-4136hPa、更優選3102-3792hPa、最優選3309-3947hPa的氫氣壓力下攪拌約4-6小時，優選4小時。
在反應完成后，經Celite545柱過濾除去催化劑，用甲醇洗。將濾液濃縮，干燥，以定量產率(99.6％)得到具有高的化學純度(＞97％，HPLC面積％)和光學純度(97％e.e.；手性HPLC面積％)的式9鹽。
步驟6.步驟6中富集(S)-對映體的鹽(R-/S-對映體，式5的15％/85％至35％/65％的混合物)向富集(S)-對映體的游離堿混合物(R-/S-對映體，15％/85％混合物至35％/65％混合物)的轉化，使得本發明更經濟和有效。富集(S)-對映體的游離堿混合物(R-/S-對映體，從15％/85％至35％/65％的混合物)在步驟7中被進一步差向異構化，形成式3化合物的外消旋混合物，而拆解劑的鉀鹽和鈉鹽在此步驟中(以及步驟8中)以式10的游離酸形式被回收。
除去溶劑甲醇后，所形成的物質被溶在二氯甲烷(6.0L)中，加1-5N，優選1-3N的氫氧化鈉溶液2-6升，優選3-4升，激烈攪拌10-30分鐘，優選15-20分鐘。相分離后，將有機相濃縮至干，得到富集(S)-對映體的游離堿混合物(R-/S-對映體，從15％/85％至35％/65％的混合物)。
將含拆解劑的鈉鹽的水相冷卻至0℃，加入濃鹽酸溶液將水溶液的pH調節至pH＝1。這是一個放熱過程，通過控制酸溶液的加入速度，將溶液溫度保持在0-5℃，優選0-2℃。加完酸后，將白色漿體在0℃攪拌約20-60分鐘，優選30-40分鐘。然后過濾分離出固體，用冷水洗并且干燥，得到回收的式10拆解劑，產率73-80％，具有高的化學純度(＞98％，HPLC面積％)和光學純度(＞97％，e.e.；手性HPLC面積％)。
步驟7.步驟6中得到的富集(S)-對映體的游離堿混合物(R-/S-對映體，混合比為約15％/85％至約35％/65％)，在步驟7中被差向異構化，形成接近外消旋的式3混合物(R-/S-對映體，混合比為約44％/56％至約50％/50％)。
本發明方法的特點是，在體積為約5-8升，優選約6-7升的二氯甲烷中，加入約2-5mol，優選約3-4摩爾該化合物。將懸浮液在惰性氣氛例如氮或氬氣下攪拌，并冷卻至約0-10℃，優選約6-10℃。于30-60分鐘，優選30-40分鐘內，加入過量的(4-8mol，優選6-7mol)TFA。TFA的加入是一個放熱過程，懸浮液變成了均勻的溶液，加完后溶液的溫度在冷卻下為約25-30℃。
將反應混合物在約30-40℃，優選36-38℃，溫和地回流12-24小時，優選16-18小時。可以加入更多的TFA(0.2-0.5當量)，反應混合物可以回流更長的時間，直到完成差向異構化(用手性HPLC分析測定，R-/S-對映體從44％/56％至50％/50％)。
將反應混合物冷卻至20℃，然后在激烈攪拌下，于20至40分鐘內加入5-20％，優選7-10％的氫氧化鈉溶液。其它的堿溶液，例如氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉，也可以使用。分離出有機相，用鹽水洗，濃縮，得到93％的式3化合物，具有高化學純度(＞97％，HPLC面積)，它進一步與式10的拆解劑一起在步驟3中使用，在2次循環后得到產率高于36％的式4的(R)-對映體，沒有檢測到新的雜質。
步驟8.步驟3中產生的鉀鹽10a向式10拆解劑的轉化是與本發明步驟6中所述的相似過程。步驟8的特點是，在3-6升，優選4-5升水中溶解2-5mol，優選3-4mol式10a的鉀鹽，并將溶液冷卻至約0-10℃，優選0-4℃。加入濃鹽酸溶液將水溶液的pH調節至pH＝1，同時控制酸溶液的加入速度，將溶液溫度保持在0至5℃，優選0至2℃。
加完后，將白色漿體在0℃攪拌約20-60分鐘，優選30-40分鐘。然后過濾分離固體，用冷水洗，干燥，以80％的產率得到回收的式10拆解劑，它具有高化學純度(＞98％，HPLC面積％)和高光學純度(＞97％e.e.；手性HPLC面積％)。N-乙酰-D-亮氨酸的鉀鹽和鈉鹽可以合并以制備上述的式10as的拆解劑酸。
實驗部分(實施例1-9) 起始物，試劑和溶劑由商業來源得到，使用前未作進一步純化。通常，實驗中使用的水為去離子水(D.I.H2O)，一些實驗中用自來水。短語“在室內吸塵系統真空下”(以后簡稱“在吸塵真空下”)，除非另外說明，是指約146-210hPa的真空壓力。水溶液pH用pH試紙測定(ColorpHastpH 0-14，EM Science)。1H NMR譜記錄在300Hz的BrukerAvance-300儀器上，而質譜則用Hawlett-Packard Series 1100LC/MS儀器測定。
大多數化合物的化學與光學純度均在HPLC系統(Agilent Series1100)上用HPLC Method A或HPLC Method B測定。
用于化學純度的HPLC Method AZORBAX Ecilipse XDB-phenyl柱(4.6mm內徑×150mm，3.5μm)，40℃，流速1.0mL/分，運行時間10分鐘。UVmax在254至280nm之間。溶劑溶劑(A)80％H2O，0.05％TFA的混合物，溶劑(B)20％MeCN；梯度(B)20％/0.0min，20％/1.0min，90％/6.0min，90％/8.0min，55％/9.0min，20％/10.0min。
用于光學純度的HPLC Method BCHIRALPAK AD-RH(4.6mm內徑×100mm，3.5μm)，20℃，流速1.0mL/分，運行時間20.0分鐘。UVmax在254至280nm。溶劑溶劑(A)90％IPA，溶劑(B)10％己烷。
N-乙酰-D-亮氨酸及其鹽的化學和光學純度用HPLC Method C或HPLC Method D測定。
用于化學純度的HPLC Method CSupelcosil LC-8DB柱(4.6mm內徑×150mm，5μm)，20℃，流速1.0mL/分，運行時間20.0分。UVmax＝210nm。溶劑溶劑(A)H2O與0.05％TFA的混合物，溶劑(B)MeCN+0.05％；梯度(B)5％/0.0min，50％/0-10min，50％/10-12min，5％/12-13min，5％/13-20min。保留時間7.0min/N-乙酰-D-亮氨酸。
用于光學純度的HPLC Method DCHIRALPAK AD(4.6mm內徑×250mm，3.5μm)，20℃，流速1.0mL/分，運行時間15.0分。UVmax＝210nm。溶劑溶劑(A)25％IPA，溶劑(B)75％己烷和0.05％TFA的混合物。保留時間5.1min/N-乙酰-D-亮氨酸，6.0min/N-乙酰-L-亮氨酸。
實施例1(相應于方案1中步驟1) (±)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(化合物3)的制備 步驟一只22升的4口圓底燒瓶裝有熱電偶控制器，頂置機械攪拌器，帶有冷凝器和氮氣進/出接口的Dean-Stark分水器。在氮氣下向該容器內加入甲苯(10.0L)并攪拌。依次加入2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(色胺)(98％，980.8g，6.0摩爾)和2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-甲醛(97％，916.5g，6.0摩爾)。將該懸浮液混合物加熱至88±2℃，然后以每5分鐘2℃的速度逐漸升溫至112±2℃。將反應混合物回流4小時，用Dean-Stark分水器收集水(108mL)。使用HPLC和LC-MS監測反應進展到≥95％完成。減壓蒸餾除去溶劑，將形成的物質冷卻到40℃以下，得到濃稠的黃色半固體席夫堿。
向以上粗制的席夫堿中于緩慢攪拌下加入二氯甲烷(9.0L)，將該懸浮液在冰浴中冷卻至0℃，于40分鐘內分小份加入TFA(99+％，1368.2g，12.0mol)。撤除冰浴，形成的櫻桃色溶液在20℃攪拌16小時。使用HPLC和LC-MS監測反應的進展(≥95％完成，存在2±1％的起始物色胺)。反應溶液用飽和NaHCO3溶液(12.0L)洗，分離出水相(總計約13.6L)。當向酸性反應混合物中加入NaHCO3飽和溶液時應當小心，因為會放出大量的氣體CO2。最終的水溶液pH為約8-9。將有機相(總計約12.5L)轉移到另一只22升容器中，于大約2小時內蒸餾除去溶劑，所形成的濃稠漿體的最終溫度為50℃。在50℃和溫和的攪拌下，向此粗產物中加入乙酸乙酯(EtOAc，3.0L)，隨后加己烷(5.0L)。將混合物加熱回流(64±2℃)10分鐘，逐漸冷卻到20℃，然后加入品種，在4℃攪拌16小時。過濾收集晶態固體，用己烷(1.0L，0.5L)洗，在烘箱中于55℃在吸塵真空下干燥18小時。得到1469g(產率84％，HPLC＝97.4％，面積％)式3的外消旋化合物，其結構經1H-NMR和LC-MS分析證實，使用前不作進一步純化。
實施例2(步驟2) (R)-(-)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸(1R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-2-鹽(化合物4) 步驟一只22升的四口容器裝有熱電偶控制器，頂置機械攪拌器和帶有氮氣進/出接口的冷凝器。在攪拌下向該容器內加入甲醇(6.6L)和N-乙酰-D-亮氨酸(97％，904.3g，4.96mol；N-乙酰-D-亮氨酸的制備描述于實施例9中)。將形成的透明溶液加熱至50℃，于大約2分鐘內分批加入外消旋的化合物3(97.4％，1500g，4.96mol)。再攪拌5分鐘后溶液變成櫻桃紅色，然后于大約3分鐘內加入EtoAc(1.5L)。在頭3分鐘內形成了一些鹽沉淀，然后溶液迅速地變成濃稠漿體。將該稠漿加熱至62-65℃，攪拌20-30分鐘。除去加熱套，將混合物于約2-3小時內逐漸冷卻至20℃并溫和地再攪拌18小時。冷卻過快和攪拌時間短會造成產率低和％e.e.差。過濾收集固體濾餅用冰冷的MeOH(0.7L×3)洗。濾液是富集著(S)-對映體的式5鹽的混合物(R-/S-對映體，混合比從15％/85％至35％/65％)，將其保存準備再循環(見步驟6和7)。
將濾餅抽氣干燥1小時，然后在吸塵真空度的60℃烘箱中放置24小時，得到727.0g(32％產率，非對映體過量(d.e.)98.0％)化合物4的(R)鹽，為灰白色固體，它不作進一步純化，直接用于步驟3。鹽4的結構由1H-NMR，LC-MS和手性HPLC證實。
當鹽的R/S比小于98.5/1.5小時，可以使用重新漿化法得到較純的物質。例如，667.0g具有96％d.e.的化合物4在MeOH/EtOAc(1.0L/0.2L)混合物中按照上述的拆解方法重新漿化，得到610.0g純的鹽4，d.e.為98％。如果需要，可以將幾批料合并和重新漿化。
實施例3(步驟3) (1R)-2-芐基-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(化合物7)和N-乙酰-D-亮氨酸鉀鹽(化合物10a)的制備 步驟一只22升的4口容器裝有熱電偶控制器，頂置攪拌器，壓力平衡滴液漏斗，帶有氮氣進/出口的冷凝器。在攪拌和氮氣下向容器中加入化合物4的對映體鹽(1368g，2.95mol)和CH2Cl2(12.0L)。于3分鐘內加入碳酸鉀(K2CO3，98％，913.5g，6.49mol，約325目，Aldrich)。
在20℃攪拌混合物10分鐘后，于20分鐘內加入芐基溴(98％，520.0g，2.98mol)(當處理芐基溴這種強效催淚劑時應當小心)，將懸浮液在20℃攪拌30分鐘。芐基溴的加入是溫和的放熱過程，最終反應溫度是28℃。只能在放熱反應停止后再加熱。然后將反應混合物溫和地加熱至38±2℃，繼續溫和地攪拌10小時。反應的進展用HPLC，LC-MS和TLC(MeOH/CH2Cl2，10％/90％)確定。
將反應混合物冷卻至20℃，過濾分離出白色固體。使用具有大表面的過濾器，因為鉀鹽10a在CH2Cl2中是一種半膠狀物質，因此過濾很慢。濾餅用CH2Cl2(2.0L×2)洗，干燥，以得到用于再循環(見實施例6)的鉀鹽10a。
將合并的有機相減壓濃縮，形成的灰白色發黃的固體在真空烘箱中于吸塵真空下在60℃干燥16小時，得到1054.0g(產率94％)式7化合物的N-芐基-(R)-對映體，它是化學純(≥98％)和光學純(＞97％e.e.)的。經1H-NMR和HPLC測定，該物質不含鉀鹽10a(≤0.5％)。N-芐基化合物7不經純化直接用于下一步驟。化合物7的結構用其1H-NMR，LC-MS和手性HPLC分析證實。
實施例4(步驟4) (3R)-2-芐基-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物8)的制備 步驟一只5升的4口容器裝有熱電偶控制器，頂置攪拌器，壓力平衡滴液漏斗，帶有氮氣進/出接口的冷凝器。在N2氣和攪拌下向容器內裝入二甲基甲酰胺(1.5L)和超氧化鉀(96％ ，255.6g，3.6mol)，隨后加入Aliquat175(氯化甲基三丁基銨，75wt.％水溶液，39.1mL，0.12mol)。將混合物溫熱至40℃并攪拌20分鐘。由Aliquat175中存在水(總體積的約0.5％)，故需要攪拌。在加入化合物7之前，用KO2猝滅反應。
在30分鐘內加入化合物7(228.0g，0.60mol)在二甲基甲酰胺(0.5L)中的溶液(在50℃制備)，同時保持反應溫度為40-60℃。反應在45℃以上的溫度開始，結果，當反應溫度保持在40-60℃時，該放熱反應將持續4-6個小時。然而，如果反應溫度高于60℃，則溫度可能在3分鐘內達到115℃。
加完后，撤除加熱套并換上水浴，將反應混合物在40-60℃攪拌4小時。反應的進展用HPLC、LC-MS和TLC(MeOH/CH2Cl2，5％/95％)監測。如果有超過3-5％的起始化合物7存在，可能需要更長的反應時間(直至6小時)。
將反應混合物用冰水浴冷卻到20℃，形成的橙色漿體慢慢轉移到一只22升的3口容器中，容器內裝入去離子水(3.6L)和冰(3.6Kg)，并在氮氣氛下快速攪拌。有大量的氣體(氧氣)從體系中放出，因此，在反應混合物表面上方直接吹入氮氣有助于減少起泡。
將該淺黃色的漿體攪拌30分鐘，用3N HCl溶液(0.7L)酸化至pH約為8～9。過濾分離固體，用水(0.5L×2)洗。將濕濾餅抽氣干燥，然后在烘箱中于60℃和吸塵真空下放置16小時。
得到145.0g(產率61％)的粗制化合物8，將其研磨成細粉，然后轉移至一只裝有熱電偶控制器、頂置機械攪拌器、冷凝器和氮氣出口接管的3升3口容器中。向容器中裝入CH3OH(0.65L)并在64±1℃溫熱20分鐘。
將形成的濃稠漿體在1至2小時內冷卻至20℃，然后在冷室(約4℃)內放置16小時。過濾分離固體，用冷甲醇洗(0.08L×3或直至無色)。將濕濾餅抽氣干燥，然后在真空烘箱中于60℃和吸塵真空下放置16小時，得到99.8g式8化合物的1-(R)-N-芐基對映體，具有高化學純度(＞97％)和光學純度(＞97％e.e.)。式8化合物的結構由1H-NMR和LC-MS分析證實，用于下一步驟前不作進一步純化。
實施例5(步驟5) (3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9-氧-2，3，4，9-四氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉鹽酸鹽(化合物9)的制備 步驟一只落地支架式6升Parr壓力反應器內裝有熱電偶控制器，頂置機械攪拌器，冷卻盤管，氮/氫/真空管線和一個緊急泄放盤。向此容器中在快速攪拌下加入化合物8(319.2g，0.81mol)和CH3OH(1.8L)，因為在氮氣下會形成粘稠的漿體。在3分鐘內加入6N鹽酸溶液(0.136L)(此加入是放熱過程，形成的透明的均勻溶液的溫度為約29℃)，接著在1分鐘內加入5％Pd/C(115.2g，6.6％mol Pd)。關閉該系統，先用氮氣(1380hPa)(×3)隨后用氫(1380hPa)(×2)吹洗。
反應在氫氣壓力(3447hPa)和溫和攪拌(400rpm)下于23-28℃進行4小時。反應的進展用HPLC，LC-MS和TLC(MeOH/CH2Cl2，1/9)監測。將反應混合物利用真空轉移至過濾瓶中，經過Celite545短柱過濾除去催化劑，濾餅用CH3OH(0.2L×4)洗。Pd催化劑是一種對空氣敏感的可燃金屬，因此濾餅的表面決不許變干。
將濾液減壓濃縮，形成的粗物質在烘箱中于60℃和吸塵真空下放置24小時。得到275.4g(99.8％)化合物9的喹啉并吡咯烷鹽酸鹽，為淺綠色固體。吡咯烷喹啉酮鹽酸鹽9的結構由1H NMR和LC-MS分析證實。化合物9是化學純(≥97％)和光學純(＞97％e.e.)的，用于下一步驟前不作進一步的純化。
實施例6(步驟6) 富集(S)-對映體的1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉游離堿混合物和N-乙酰-D-亮氨酸鈉鹽的制備 步驟將得自實施例2的富集(S)-對映體的式5的鹽混合物(R-/S-對映體，15％/85％至35％65％)濃縮，得到的物質溶在CH2Cl2(6.0L)中，轉移到一只裝有頂置機械攪拌器的12升3口分離燒瓶中。將該有機溶液與1N氫氧化鈉溶液(3.0升)一起激烈攪拌至少15分鐘。
相分離后，將有機相濃縮至干，得到富集(S)-對映體的游離堿混合物(R-/S-對映體，15％/85％至35％/65％)，用其進行差向異構化步驟(見實施例7)。將水相(6.0L)在冰浴中冷卻，用濃HCl溶液(37％，1.3L)在快速攪拌下酸化至pH約為1。HCl的加入應很慢，因為這是一個放熱過程。
將形成的白色漿體在0℃攪拌30分鐘，過濾分離出白色固體，用冷的去離子水(0.2L×2)洗。將該固體抽氣干燥，然后在真空烘箱中于60℃和吸塵真空下放置16小時。得到628.0g(產率73％)回收的N-乙酰-D-亮氨酸，為白色固體，具有高化學純度(＞97％，HPLC面積％)和光學純度(97％e.e.)。其結構也由1H-NMR和LC-MS分析證實。
實施例7(步驟7) 本發明還涉及(S)-對映體富集的(1S)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉混合物(R-/S-對映體，15％/85％至35％/65％的混合物)差向異構形成接近外消旋的(±)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉混合物(R-/S-對映體，44％/56％至50％/50％的混合物)的方法。
步驟一只12升的4口容器中裝有熱電偶控制器，頂置攪拌器，壓力平衡滴液漏斗和帶有氮氣進/出接口的冷凝器。容器內裝入從實施例6回收的富集(S)-對映體的游離堿混合物(R-/S-對映體，15％/85％至35％/65％的混合物，1572g，3.39mol)和CH2Cl2(6.7mL)。
將該懸浮液攪拌并在冰浴中冷卻至10℃，于30分鐘內逐滴加入TFA(99+％，684.0g，6.0mol)。這一加入是放熱過程，加完后溶液溫度為約30℃，同時不均勻的混合物變成了均勻的溶液。將反應混合物溫熱，在38±2℃溫和地回流16小時。用手性HPLC監測反應的進展。
外消旋化的混合物的最終的R-/S-比是從44％/56％至50％/50％。加入更多的TFA(0.2-0.5當量)，將反應混合物回流更長時間。將溶液冷卻至20℃并激烈攪拌，同時于20分鐘內加入7％NaOH溶液(43L，7.5mol)。相分離后，有機相用鹽水(2.0L)洗，濃縮至干。將形成的物質在烘箱內于吸塵真空下在60℃放置16小時。
回收到淺黃色固體狀的912.3g(產率93％)化合物3，具有高化學純度(＞97％)。這種接近外消旋的化合物3的結構由1H-NMR和LC-MS分析證實。不作進一步純化，將該回收到的化合物用回收到的N-乙酰-D-亮氨酸化合物10(從實施例6或實施例8回收)拆解，得到另外36％產率的所要的式4化合物1-(R)對映異構純的鹽，具有高光學純度(≥97％e.e.)。化合物4的結構由1H-NMR、LC-MS和手性HPLC證實。
實施例8(步驟8) N-乙酰-D-亮氨酸鉀鹽(化合物10a)向N-乙酰-D-亮氨酸(化合物10)的轉化 步驟一只12升的4口容器裝有頂置機械攪拌器和滴液漏斗。向容器內裝入N-乙酰-D-亮氨酸鉀鹽(2.95mol，化合物10a)(來自實施例3)和去離子水(3.5L)。將溶液用冰浴冷卻至4℃，然后在30分鐘內加入37％HCl溶液(1.5L)，此時大量氣體(二氧化碳)放出。在約0℃至約4℃下繼續攪拌30分鐘。最終溶液的pH約為1。
過濾分離出白色固體，用冷的去離子水(1L×2)洗，抽氣干燥，然后在60℃的真空烘箱于吸塵真空下放置16小時。得到410.0g(產率80％)回收的N-乙酰-D-亮氨酸10，為灰白色固體，具有高的光學純度(＞97％e.e.)。回收的拆解劑10的結構也由1H-NMR和LC-MS分析證實。
實施例9 (R)-(-)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸(N-乙酰-D-亮氨酸，化合物10)的制備 步驟N-乙酰-D-亮氨酸(化合物10)的制備按照以下方案II所示和本文中所述的改良的先有技術方法(J.Am.Chem.Soc.，1951，73，3359-3360)進行。
方案II
一只22升的4口容器裝有熱電偶控制器，頂置機構攪拌器和2個2.0升的加液漏斗。在攪拌下向容器中裝入去離子水(2.45L)和D-亮氨酸(99％e.e.，917.0g，7.0mol)。于3-4小時內同時加入乙酸酐(99％，2142.0g，21.0mol)和20N的NaOH水溶液(2.45L，49.0mol)，同時將反應溫度保持在5-15℃。調節堿溶液和乙酸酐的加入速度并用冰水冷卻，以維持反應溫度。將反應混合物的pH保持略呈堿性(pH 8～9)，每隔10-15分鐘用pH試紙檢測。反應的進展用HPLC和LC-MS確定。加完后，將混合物攪拌1小時，然后小心地于30分鐘內用37％HCl溶液(4.76L，49.0mol)酸化。沉淀出白色的固體，將該漿體在約5℃至約15℃攪拌2小時。過濾分離形成的固體，用去離子水(2.0L×7)洗，抽氣干燥3小時，在真空烘箱中于60℃和吸塵真空下放置16小時(當固體不再失重時停止干燥)。得到1083g(89％)N-乙酰-D-亮氨酸(化合物10)，為高光學純度(＞97％e.e.)的白色粉狀固體。化合物10的結構由1H-NMR和LC-MS分析證實，在下一步驟使用，不作進一步純化。
實驗部分(實施例10-12) 本發明還涉及如下面方案III中所示的一種提供放大量的(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫吡咯[3，4-b]喹啉-9-酮甲磺酸鹽(化合物12)的合成方法。更具體地說，本發明涉及2-溴吡啶和式(A)的吡咯并喹啉酮化合物大規模Buchwald-Hartwig偶合形成中間體化合物11(在WO 01/87882中為化合物136)。該中間體化合物11隨后如本文中所述進行反應，得到化合物12。
方案III
條件aPd(dba)2或Pd2(dba)3，BINAP或dppf，tBuONa，THF，60℃，5h.，89％
條件bMeSO3H，MeOH，80％ 在(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫吡咯[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物11)的合成中，困難在于2-溴吡啶和式(A)的吡咯并喹啉酮衍生物(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮的偶合。如表1中所示，采用了各式各樣的反應條件 表1Buchwald-Hartwig偶合反應的條件
a76％e.e.； b由鈉/二苯酮蒸餾得到的THF或超干燥THF(4A分子篩) (水含量＜50ppm，Acros) c97％e.e.； d脫氣溶劑； e水含量0.01-0.1％w/w。
第1項 最初的試圖造成了產率不定(產率30-55％)在1，4-二烷中90℃一小時后，對映體過量由＞98％下降至76％。為了限制外消旋化，偶合反應在1，4-二烷或THF中必須在較低溫度下進行。
第2項 當反應在40℃進行24小時后，檢測不到外消旋化。然而，轉化率顯著降低，分離出的目標產物的產率只有20％。
第3項 在THF中于60-66℃進行偶合反應的16小時，可以得到改進。外消旋化幾乎檢測不到，但產率重復性差。此反應的最佳配體發現是(±)-BINAP。
第4項 在60-66℃的溫度并將催化劑裝載量減至4mol％，當溶劑事先脫氣時，觀察到進一步的改進。10小時反應后達到了有希望的80％產率。根據這一結果，所有的后繼實驗都在2當量的t-BuONa存在下，使用1.2當量的2-溴吡啶在60℃進行。另外，催化劑的原位形成導致更重復的產率。因此，將鈀源和配體在脫氣的THF中一起混合30分鐘，然后依次加入2-溴吡啶，式(A)的吡咯并喹啉酮化合物和叔丁醇鈉。使用的THF的水含量為約0.01-0.1％w/w，這與用鈉/二苯酮干燥的產品有同樣的速率和產率。此反應的最佳配體是(±)-BINAP。
第5項 使用的THF的水含量為0.01-0.1％w/w，導致與在鈉/二苯酮上干燥的產物有相同的速率和產率。此反應的最佳配體是(±)-BINAP。
第6項 此反應的最佳配體是(±)-BINAP。
第7項 有限的溶劑篩選表明THF是在所示條件下反應的最佳溶劑。與其相比，使用DMF導致轉化率較低，這可能是由于在催化劑鈀上的配體被溶劑競爭性頂替，造成催化活性較小。此反應的最佳配體為(±)-BINAP。
第8項 同樣，有限的溶劑篩選表明THF是在所示條件下反應的最佳溶劑。與其相比，使用DME時由于起始物不溶，即使在60℃產率也很差。在Buch-wald-Hartwig偶合反應中常用的甲苯被證明同樣不合適，因為底物的溶解度差(表1未示出)。此反應的最佳配體是dppf。
第9和10項 二氨基卡賓鈀絡合物顯示出活性較低。
脫氣THF制備 將THF回流30分鐘，隨后用氮氣覆蓋，會達到充分的脫氣效果。
鹽結晶 經后處理后，以89％的產率分離出粗制的吡咯并喹啉酮化合物11。甲磺酸鹽化合物12從化合物11在甲醇中結晶形成，以80％的產率得到目標產率，具有99％純度，(R)-對映體過量為99.5％e.e.。
最佳結果是在結晶20小時得到的。增加晶化時間至72小時造成產率降低(70％)。
結晶階段之后，母液的HPLC分析揭示有大量(15％)部分外消旋化產物(74％e.e.)，表明最終產物對酸性條件敏感。然而，在固體狀態，未觀察到分離出的鹽外消旋化。
實施例10 (3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物11)的制備 步驟化合物11的制備示于方案III中并在此處說明。
洗脫梯度是5％乙腈/95％NH4OAc(0.5％水溶液)，在16分鐘內直線上升至95％乙腈/5％NH4OAc(0.5％水溶液)，流速1.2mL/分，然后保持95％乙腈/5％NH4OAc(0.5％水溶液)3分鐘。
光學純度在20℃利用毛細管電泳法測定，使用一只57cm無涂層的燒結石英柱(內徑75μm，外徑375μm，UV波長200nm)。流動相由50mM磷酸鹽緩沖液，pH 3.0構成；10mM DM-β-CD手性選擇器。每次運行持續30分鐘。
在一只50升的玻璃襯里反應器中加入25L THF，將溶劑加熱回流(66℃，90rpm)。30分鐘后，反應器用氮氣吹洗并冷卻到20℃。然后依次加入91.57g Pd2dba3(0.1mol，0.04mol/mol)和140.1g(±)-BINAP(0.225mol，0.09mol/mol)。攪拌30分鐘后，于10分鐘內加入474g 2-溴吡啶(3.0mol，1.2mol/mol)。最后，加入815g式(A)的吡咯并喹啉酮化合物(2.5mol)，和600.6g叔丁醇鉀(6.25mol，2.5mol/mo1)，將混合物溫熱至60℃，在該溫度保持5小時。
冷卻至室溫后，加入50g硅藻土，將混合物過濾。濾餅用5L THF洗。然后，向該有機混合物中依次加入20L水和685mL HCL水溶液(34.5％w/w)。室溫下攪拌30分鐘后，加入10.75L乙酸乙酯，將混合物再攪拌15分鐘。分離兩層，將有機層倒掉。然后，向水層中加入13.5L乙酸乙酯，接著加650mL氨水。
攪拌30分鐘后，除去水層，將有機相蒸發至干(10L)。得到化合物11(1.287Kg，產率135％)，含量66.1％，相當于活性物產率89.2％。(R)-對映體的對映體過量為99％。該產物中含2530ppm的殘留Pd。
實施例11 (3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮甲磺酸鹽(化合物12)的制備 步驟化合物12的制備示于方案III中。
一只500升玻璃襯里的反應器裝有1.6Kg化合物11(3.04mol，2110ppm Pd)和288.9L甲醇。加熱至60℃后，將混合物在該溫度攪拌(75rpm)1小時。然后加入106g Norit A Supra(一種活性炭)和10.6g硅藻土。將混合物再攪拌20分鐘，然后過濾。濾餅用5L甲醇洗，將溶劑在50℃減至110L，然后轉移到一只100升玻璃襯里的反應器中，在其中于60℃將混合物體積減少到35升。
隨后，于10分鐘內向混合物內加入溶在1L甲醇中的甲磺酸(298g)。最后，將溶液冷卻至20℃并攪拌20小時。將混合物過濾，濾餅用1.5升甲醇洗。干燥45小時后，得到1.17g化合物12(產率80.5％)，HPLC純度為100％，＞99.5％e.e.。殘留的Pd量低于10ppm。
結構數據J.Med.Chem.2005，48，2126-2133；PCT 申請WO01/087882.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H，J＝9.3Hz)，8.02(m，1H)，7.35(m，4H)，7.10(m，3H)；6.55(m，2H)；4.85(d，1H，J＝22Hz)，4.54(d，1H，J＝22Hz)，4.40(t，2H，J＝9.5Hz)；2.92(t，2H，J＝9.5Hz). 實驗部分(實施例12-15) 本發明還涉及一種將式VII的β-咔啉衍生物氧化重排，形成式III的喹諾酮衍生物的方法。該重排反應可以在芳基化的式VII β-咔啉衍生物上進行(可以直接產生最終化合物)。或者是，該氧化重排可以在芐基保護的式VII化合物上進行。形成的喹諾酮隨后可以去保護，然后芳基化。
氧化重排優選在被保持的β-咔啉上進行，其中的保護基團選自芐基、叔丁氧羰基或芐氧羰基。
1，2，3，4-四氫-β-咔啉的Winterfeldt氧化是眾所周知的(Boch，M.；Korth，T.；Nelke，J.M.；Pike，D.；Radunz，H.；Winterfeldt，E.；Chem.Ber.1972，105，2126-2142)。然而，對于酰基-β-咔啉，Winterfeldt氧化不能得到所要的喹諾酮(Jiang，W.；Zhang，X.；Sui，Z.；Organic Letters，2003，5，43-46)。本文所述的方法提供了一種比本領域已知的方法更有效和更適用的氧化1，2，3，4-四氫-β-咔啉的方法。
在相轉移催化劑存在下用KO2將吲哚的2，3鍵氧化性裂解在文獻中有充分報道(Baloch-Hergovich，E.；Spier.G.；Tetrahedron Lett.1982，23，4473-4475.Itakura，K.；Uchida，K.；Kawakishi，S.；Tetrahedron Lett.1992，33，2567-2570)。
實施例12 當提到ARC、RC1和Phi-tec絕熱量熱法實驗時，它們是用CSIColumbia Scientific Ind.制造的ARC量熱計、Mettler Toledo制造的RC1量熱計和Hel制造的Phi-tec II型Phi-tec量熱計進行。
將KO2(8當量)和Et4NBr(8當量)在DMF中加熱至55℃，然后在20分鐘內加入式VII的N-芐基保護的咔啉。將反應混合物攪拌3小時，得到式VIII的N-芐基保護的喹諾酮(產率20-25％)。
該反應混合物在相當低的溫度顯示出熱不穩定性。對式VII的N-芐基保護的β-咔啉反應混合物在ARC量熱計中的實驗表明，在39℃開始放熱分解，在60℃分解增加并形成壓力。
對于目標反應在RC1量熱計中的實驗表明，在加入全部式VII的N-芐基保護的β-咔啉之后，熱積累75％。
該反應在約3小時的期間內產生中等的熱流，而在最壞的情形，溫度會上升約92℃，產生約147℃的MTSR(MTSR是指“合成反應的最高溫度”)。在本實施例的反應中，MTSR是由55℃的起始溫度和約92℃的附加生熱(絕熱溫度上升)決定的，產生147℃的MTSR。該MTSR與在冷卻失效時刻的未反應的起始物數量有關。
在冷卻失效的情形，將觸發分解反應。因為溶劑DMF的沸點高于MTSR，所以不能用蒸發冷卻來防止分解反應。
為降低此反應中涉及的分解危險，篩選了幾種溶劑(表1) 如表1所示，當使用KO2-溶劑混合物時(有或者無Et4NBr)，分解反應的起始溫度在DMI中比在DMF、CH3CN和DMA中高很多。雖然分解程度保持相同，但分解發生的幾率降低了。為了減小可能分解的程度，發展了在DMI中進行該反應的方法。
KO2的過量從8減至6當量，Et4NBr的數量從8減至1當量，反應在更稀的情況下進行，即，7L/mol而不是2.3L/mol，在50℃進行。結果，反應時間變長，需要24小時完成轉化。
采用修改的反應條件，進行了另外的RC1和Phi-tec實驗。
RC1實驗揭示，反應焓為約500kJ/mol，但由于反應慢，比放熱僅為1.5W/L，在生產工廠中容易冷卻控制。然而，有大約90％的熱積累，因此實際上這是一個間歇過程，而間歇過程不易控制。在Phi-tec量熱計中，該反應或放熱分解在52℃開始，總計的Phi-tec校正的絕熱溫度上升192℃。在70℃，自熱速度為0.56℃/分，最大值為150℃的102℃/分。絕熱反應溫度不應超過70℃，從而避免失控反應(不受控制的化學反應)。
實施例13 用mCPBA作為試劑氧化式VII N-芐基保護的β-咔啉主要得到該起始物的N-氧化物。因此，式VII的被保護的β-咔啉如以下方案IV中所示地與mCAPA反應。適合此反應的保護基團選自Boc或Cbz。
Boc保護的(1R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-羧酸叔丁酯(化合物13)在DCM中的0.166M溶液與mCPBA(3當量)在DCM中的0.166M溶液在20℃反應1小時。
結果表明，與mCPBA的反應相對于投料終點是劑量控制的，而且瞬時釋熱取決于投料時間。因此，此反應可以在中間試驗工廠規模上安全地進行。另外，DCM的回流防止了反應接近MTSR。
在后處理之后，反應殘留物中含有20-30％的酮-丙酰胺(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)2，7-二氧-1，2，3，5，6，7-六氫苯并[e][1，4]二氮雜壬烯-4-羧酸叔丁酯(化合物14)，它在用KOH處理時定量地轉化成(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-9-氧-1，3，4，9-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-2-羧酸叔丁酯(化合物15)。
方案IV
試圖用結晶法分離酮-內酰胺14或化合物15未獲成功，需要利用色譜純化得到純度合格的化合物15。
實施例14 Cbz保護的(1R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-羧酸芐酯(化合物16)與mCPBA反應，可以利用結晶法從乙酸乙酯中分離出酮-內酰胺(化合物21)，如方案VI中所示。然而，副產物大量形成，結果酮-內酰胺產率只有約20％。
實施例15 2，3-取代的吲哚的氧化已有報道(Hino，T；Yamaguchi，H.；Matsuki，K.；Nakano，K.；Sodeoka，M.；Nakagawa，M.；J.Chem.Soc.Perkin Trahs.1，1983，141-147)，形成的一類中間體是羥胺1，2，3，4-四氫咔唑-4a-醇(化合物19)如下面方案V中所示。
方案V
在所報道的反應中，可以使用DMD將2，3，4，9-四氫-1H-咔唑(化合物17)環氧化，形成與羥胺中間體(化合物19)成平衡的2，3，4，5-四氫-1H-咔唑[4a，9a-b]環氧乙烷(化合物18)。該中間體可通過用mCPBA進一步氧化，以良好的產率轉化成酮-內酰胺3，4，5，6-四氫-1H-苯并[b]氮雜環壬烯-2，7-二酮。
或者是，環氧化物18可以由丙酮和OXONE在受控pH下原位形成(如(a).Adam，W.；Chan，Y，-T.；Cremer，D.；Gauss，J.；Scheutzow，D.；Schlinder，M.；J.Org.Chem.1987，52，2800-2803；(b)Murray.R.W.；Jeyaraman，R.J.Org.Chem.1985，50，2847-2853中所述)。
對于在各種溶劑如水/乙酸乙酯/丙酮和NaHCO3中原位形成的DMD-溶液進行的Phi-Tec實驗表明，這些溶液直至70℃是熱穩定的。
實施例16 Cbz保護的(1R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-羧酸芐酯(化合物16，參見實施例14)在乙酸乙酯/丙酮中的溶液與OXONE和mCPBA反應，如下面方案VI中所示。
化合物16用OXONE和mCPBA氧化，得到酮-內酰胺(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，7-二氧-1，2，3，5，6，7-六氫苯并[e][1，4]二氮雜壬烯-4-羧酸芐酯(化合物21)。酮-內酰胺化合物21自乙酸乙酯中結晶分離，在46摩爾的規模上總產率為36％。
方案VI
雖然此反應的產率接近加倍，但似乎mCPBA序列仍是產率較低的原因。
在DMD氧化步驟后，反應混合物中含有最高達60-70％(HPLC面積％)的羥基亞胺(用LC-MS鑒定)，而且同樣大多數雜質在加入mCPBA時開始形成。
起始物、試劑和溶劑由商業來源得到，使用前未作任何進一步的純化。
1H NMR譜在400MHz下記錄在Brfücker Avance-40儀器上。

一只250mL的容器中依次裝入(1R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(化合物16a，5.22g，0.018mol)，乙酸乙酯(150mL)和三乙胺(2.1g，0.0208mol)。將該混合物加熱至約40-45℃，然后停止加熱，逐滴加入氯甲酸芐酯(3.55g，0.0208mol)。此加入過程輕微放熱，溫度從42℃升至51℃。
將混合物在約51℃至42℃的某個溫度下再攪拌2小時，加水(18mL)，在保持溫度為約35-40℃下分層。向有機層中加丙酮(107mL)，將混合物冷卻到約20-25℃。隨后加水(36mL)和NaHCO3(4.82g，0.057mol)，將混合物進一步冷卻到約0-5℃，得到被保護的(1R)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-羧酸芐酯(化合物16)，在此步驟中不將其分離。

利用加料泵，在約2小時內于約0-5℃的溫度下向化合物16的混合物中加入OXONE(15.5g，0.025mol)在水(60mL)中溶液。加完后，將混合物在約0-5℃下再攪拌2小時。在約0-5℃下于約15分鐘內加入mCPBA(71％，5.34g，0.217mol)在二氯甲烷(62mL)中的溶液。將混合物在約0-5℃下再攪拌1.5小時，然后依次用水(76mL)和NaHCO3(6g)的水(76mL)溶液洗。
在檢驗過氧化物后，將有機相蒸發至接近干燥，形成的油狀殘余物自乙酸乙酯(40mL)中結晶。在約10-25℃下攪拌18小時后，濾出形成的沉淀，用乙酸乙酯(2mL)洗，在50℃真空干燥20小時，得到(3g，36.5％)(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，7-二氧-1，2，3，5，6，7-六氫苯并[e][1，4]二氮雜壬烯-4-羧酸芐酯(化合物21)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)顯示出為旋轉異構體的混合物δppm 2.75-2.90(m，2H)；3.08-3.19(m，3H)；4.45-4.53(o，3H)；5.01-5.24(4x d(o)，2H)；5.93-5.96(2x s，1H)；6.67-6.72(2x d(o)，1H)；6.84-6.90(2x d(o)n 1H)；7.01-7.03(2x s，1H)；7.19-7.67(o.m.9H)；10.84-10.86(2x s，1H). 觀察到其它可能的旋轉異構體3.38-4.28(m)；4.60-4.77(2d)；5.54(s)；5.61(s)；9.68(s)，9.73(s)。

在一只1升燒瓶中依次裝入化合物21(45.6g，0.1mol)和乙醇(400mL)。向所形成的懸浮液中加入50％NaOH水溶液(5.8mL，0.11mol)，將該混合物在約20-25℃下攪拌1小時。逐滴加入濃鹽酸(9.9mL，0.11mol)，再攪拌30分鐘后濾出沉淀的鹽，用乙醇(100mL)洗。將合并的濾液轉移至加氫容器中，加入濃鹽酸(9mL，0.1mol)。用氮氣吹洗溶液，然后加入鈀/炭(與約5-50％水的混合物，5g)，接著在約25-30℃下氫化。
當去保護已完成時，將混合物過濾。向濾液中加NH4OH(10mL，0.13mol)，隨后逐滴加水(550ml)。然后向溶液中加入(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(式(A)化合物，0.1g)作為晶種。當結晶開始后，于約1小時內逐滴加入另一份水(550ml)。將混合物再攪拌18小時，隨后濾出沉淀，用水(50mL)洗，在50℃干燥18小時，得到式(A)化合物(22.7g，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.13(t，J＝8.69Hz，2H)；4.02(dd，J＝12.97，1.38Hz，1H)；4.18(dd，J＝12.97，2.90Hz，1H)；4.50(t，，J＝9.06Hz，2H)；5.37(dd，J＝2.77，1.76Hz，1H)；6.73(d，J＝8.31Hz，1H)；7.07(dd，J＝8.31，1.76Hz，1H)；7.17(d，J＝1.26Hz，1H)；7.26-7.31(m，J＝8.06，5.79，2.01Hz，1H)；7.53-7.57(m，1H)；7.56-7.60(m，1H)；8.11-8.15(m，1H)；11.58(s，1H).
權利要求
1.一種制備式I化合物或其鹽的方法
其中
X選自-CH2-，NH，O和S；
R選自H，C1-10烷基，被C1-6烷氧基取代的C1-10烷基，或被鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、C(O)-C1-10烷基、C(O)-芳基、C(O)O-C1-10烷基或C(O)O-芳基取代的C1-10烷基，
其中使用N-乙酰-D-亮氨酸。
2.根據權利要求1的方法，其中使用N-乙酰-D-亮氨酸作為拆解劑。
3.根據權利要求1的方法，其加工步驟包括用N-乙酰-D-亮氨酸將式III的中間體拆解，其中X選自CH2、NH、O或S
4.一種用N-乙酰-D-亮氨酸拆解式III中間體的方法，其中X選自CH2、NH、O或S
5.一種制備其中X選自CH2、NH、O或S的式I化合物的方法，包括以下步驟
a)通過色胺與式II的醛反應，制備式III中間體
b)通過式III中間體與N-乙酰-D-亮氨酸反應，制備對映體富集的式IV中間體
c)通過將式IV中間體保護，制備式VII中間體
d)將式VII中間體轉化成式VIII中間體
e)將式VIII中間體去保護，從而得到式I化合物，其中R是H(用式I-H表示)
f)將式I-H化合物轉化成式I化合物。
6.一種制備其中R是H和X是CH2的式I化合物的方法，包括以下步驟
a)通過色胺與式II-C的醛反應，制備式III-C中間體
b)通過中間體III-C與N-乙酰-D-亮氨酸反應，制備對映體富集的式IV-C中間體
c)將式IV-C中間體保護，制備式VII-C中間體
d)將式VII-C中間體轉化成式VIII-C中間體
e)將式VII-C中間體去保護，從而得到式I-C化合物
7.一種將富集(S)-對映體的(1S)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉混合物差向異構化，形成接近外消旋的(±)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉混合物的方法。
8.權利要求7的一種方法，其中接近外消旋的(±)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉混合物的化學產率高于90％。
9.權利要求7的一種方法，其中使用三氟乙酸作為催化劑。
10.權利要求1的方法，其中的步驟之一是富集(S)-對映體的(1S)-1-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉混合物的差向異構化。
11.制備式12化合物的一種方法
其步驟包括
a)式(A)化合物
與2-溴吡啶在THF中于鈀催化劑和BINAP配體存在下反應，得到式11化合物
b)式11化合物與甲磺酸反應。
12.一種制備式(A)化合物的方法
其中包括以下步驟
a)式16化合物
與過一硫酸鉀和3-氯過苯甲酸反應，得到式21化合物
b)式21化合物與堿水溶液反應得到中間體，隨后將該中間體去保護。
全文摘要
本發明涉及一種大規模立體選擇性制備(3R)-3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮的有效方法和用來制備作為治療勃起功能障礙的有效和選擇性PDE 5抑制劑的苯并呋喃基吡咯并喹諾酮的關鍵中間體，以及使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。
文檔編號A61K31/4353GK101128468SQ200680005672
公開日2008年2月20日 申請日期2006年2月21日 優先權日2005年2月25日
發明者X·李, S·勒邁爾, I·馬科, A·威廉森斯 申請人:詹森藥業有限公司