專利名稱：吡唑衍生物在制備用于預防與治療腎病的藥品中的用途的制作方法
吡唑衍生物在制備用于預防與治療腎病的藥品中的用途 本發明的目的是由吡唑衍生的大麻素CB!受體拮抗化合物(compos6 antagoniste des r6cepteurs CBli aux cannabinoides )在制備用 于預防與治療腎病的藥品中的用途。腎病應該理解是糖尿病腎臟病、慢性腎衰竭、晚期腎病、腎肥大、 腎增生、腎小球硬化癥、腎小球腎炎。根據本發明，由吡唑衍生的大麻素受體拮抗劑應該理解是選自下述 的化合物歐洲專利656 354描述的N-哌口定子基-5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二 氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，它的國際通用名是利莫那班(rimonabant) 和歐洲專利1150961描述的N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4- 乙基吡唑-3-曱酰胺，它的國際通用名是surinabant。使用利莫那班進行臨床研究表明，食物攝取應從定量與定性方面進 行，并且降低肥胖病人的體重(G. Le Fur, 2003, 35,《First European Workshop on Ca歸bmoid Research》，馬德里，西班牙，2003年4月4-5日和Heshmati H.M.等人,《肥胖研究》(Obesity Research),2001, 9 (補 編3), 70。現在已發現， 一種選自利莫那班和>1-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CB受體拮抗劑 保護腎功能。因此，根據本發明， 一種選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯 基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CBi 受體拮抗劑化合物，可以用于制備預防和治療這些腎病的藥品。本發明的藥物組合物含有有效劑量的選自利莫那班和N-哌啶子基-5- (4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大 麻素CB!受體拮抗劑的化合物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。根據藥物劑型與期望的用藥方式，所述的賦形劑選自本技術領域的 技術人員已知的通常賦形劑。在口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外用、局部、氣管內、鼻內、 經皮或直腸給藥的本發明藥物組合物中，活性組分可以與通常的藥物賦
形劑混合，以單位給藥形式為動物或人給藥，用于預防或治療上述障礙 或疾病。這些適當的單位給藥形式包括口服形式，例如片劑、軟膠嚢或硬膠 嚢、粉劑、顆粒劑和口服液或口服懸液，舌下、口腔、氣管內、目艮內、 鼻內通過吸入給藥形式，外用、經皮、皮下、肌內或靜脈內給藥給藥形 式、直腸給藥給藥形式和植入給藥形式。對于外用，可以在乳劑、凝膠、 軟膏或洗劑中使用本發明的化合物?？诜o藥形式，例如膠嚢或片劑是優選的。更特別地，優選含有劑量5-50mg，更特別地含有劑量5-20mg的利 莫那班的膠嚢或片劑。另外，對于本發明的用途，選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯 基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺的由吡唑衍生的大麻素受體拮 抗劑，可以與選自下述治療類中的一類的其它活性組分并用-腎素抑制劑；-單獨或與利尿劑并用的血管緊張素II AL受體拮抗劑； -單獨或與利尿劑或鉤拮抗劑并用的轉化酶抑制劑； -鈣拮抗劑；-單獨或與利尿劑或4丐拮抗劑并用的P-受體阻滯劑；-其它抗高血壓劑，例如a-腎上腺素能激動劑；-降血脂藥或降血膽固醇藥；-^4唐尿病劑；-利尿劑；-其它抗肥胖劑。因此，本發明還有一個目的是藥物組合物在制備用于治療和預防腎 病藥品中的用途，該組合物含有與選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴 苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CB! 受體拮抗劑并用的其它活性組分，該活性組分選自下述治療類中的 一類 活性組分-單獨或與利尿劑或鈣拮抗劑并用的血管緊張素II AT!受體拮抗劑；-單獨或與利尿劑并用的轉化酶抑制劑； -4丐拮抗劑；
-其它抗高血壓劑，例如oc-腎上腺素能激動劑；-單獨或與利尿劑或鈣拮抗劑并用的P-受體阻滯劑；-抗降血脂藥或抗降血膽固醇藥；-抗4唐尿病劑；-利尿劑；-其它抗肥胖劑。血管緊張素II AT!受體拮抗劑應該理解是一種化合物，例如坎得沙 坦西來替昔酯(坎得沙坦cilexitil)、依普羅沙坦、伊貝沙坦、氯沙坦鉀、 0lm6sartan m6doxomil、替米沙坦、纈沙坦，這些化合物中的每種化合物 本身可能與利尿劑例如氳氯噻嗪(hydrochlorothiazide)并用。轉化酶抑制劑應該理解是一種化合物，例如阿拉普利、苯那普利、 卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、 賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、特 莫普利、群多普利、佐諾普利，這些化合物中的每種化合物本身可能與 利尿劑(例如氫氯逸溱或p引達帕胺)或鉤拮抗劑(氨氯地平、地爾硫卓、非 洛地平或維拉帕米)并用。4丐拮抗劑應該理解是一種化合物，例如氨氯;也平、aranidipine、貝 尼地平、千普地爾、西尼地平、地爾石克罩、依福地平鹽酸乙醇、法舒地 爾、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、鹽酸樂卡地平、馬尼地平、鹽酸 米貝地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼 群地平、特羅地林或維拉帕米。p-受體阻滯劑應該理解是一種化合物，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、 阿膜索咯、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比 索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布菲洛爾、丁千腈心安、丁菲洛爾、啼 唑洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、二氯苯心安、依泮洛爾、艾司洛爾、茚 旦醇、柳氨芐心定、蘭地洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、曱吲哚心安、 美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧 烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林 洛爾、特他洛爾、替尼索洛爾、噻嗎洛爾、扎莫特羅、克西白洛爾。其它抗高血壓劑，例如oc-腎上腺素能激動劑，應該理解是一種化合 物，例如可樂定、利美尼定、maxonidine、曱基多巴、胍法辛。利尿劑應該理解是一種化合物，例如氬氯p塞溱、千氟p塞溱、氯塞酮、
西氯他寧、吲達帕胺、希帕胺。
降血脂藥或降血膽固醇藥應該理解是選自如下的 一種化合物例如貝特類，像安妥明酸鋁、千氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、克利貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特；他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)，像 阿托伐他汀、氟伐他汀鈉、洛伐他汀、普伐他丁、羅伐他汀、辛伐他汀， 或選自下述化合物例如阿西莫司、煙酸鋁、阿扎膽醇、降膽敏、右旋 曱狀腺素、美格魯托、戊四煙酯、煙氯苯丁酯、煙酸、P-谷甾醇、tiad6no1。 更特別地，本發明的目的是藥物組合物，它含有與利莫那班并用的阿托 伐他汀或普伐他丁 ，或優選地利莫那班和辛伐他汀。
抗糖尿病劑應該理解是屬于下述其中一類的化合物磺酰脲類、雙 胍類、oc-葡萄糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類、metiglinides，例如阿卡 波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、曱磺冰片脲、格列 齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列排特、磺丁噻二唑、糖降 嘧啶、曱環己脲、二甲雙胍、米格列醇、那格列奈、吡格列酮、瑞格列 奈、羅格列酮、妥拉磺脲、曱苯磺丁脲、曲格列酮、伏格列波糖。
其它抗-肥胖劑應該理解是一種化合物，例如安非拉酮、苯氟雷司、 芐非他明、茚丙胺、嗎吲哚、氯丙苯丙胺、曱基苯丙胺、D-去曱偽麻黃 堿、orlistat、西布曲明或其它一種大麻素CB1受體拮抗劑。
非常特別地，本發明的目的是一種藥物組合物的用途，該組合物含 有并用的利莫那班和血管緊張素II的AT1受體拮抗劑，特別地依貝沙 坦、氯沙坦或纈沙坦。更特別地，本發明的目的是一種藥物組合物的用 途，該組合物含有并用的利莫那班和依貝沙坦或N-哌啶子基-5-(4-溴苯 基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺和依貝沙坦，以及一種藥物組 合物的用途，該組合物含有并用的利莫那班、依貝沙坦和氫氯噻嗪或N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺、依貝沙坦 和氫氯噻溱。
根據另外 一種特別的實施方式，本發明的目的是一種藥物組合物的 用途，該組合物含有并用利莫那班和辛伐他汀來制備用于治療和預防腎病藥品o
根據本發明的另一個方面，選自利莫那班和N-哌咬子基-5-(4-溴苯 基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-曱酰胺的由吡唑衍生的大麻素受體 拮抗劑，以及其它相關活性組分可以同時、分開或隨時間展開用藥。
關于"分開使用"應該理解是同時用藥本發明組合物的兩種化合物， 每種化合物在不同藥物劑型中。關于"隨時間展開使用"應該理解是相繼用藥在一種藥物劑型中的本 發明組合物第 一種化合物，然后在不同藥物劑型中的本發明組合物第二 種化合物。在這種"隨時間展開使用"的情況下，在本發明組合物第一種化合物 用藥與本發明同 一組合物第二種化合物用藥之間的展開時間間隔一般不超過24小時，如果一種或另一種化合物存在于例如允許每周一次用 藥的藥物配方中，則其間隔可以大些。這些藥學形式包括或者僅僅一種本發明組合物的組成化合物，或者 并用兩種化合物，或如果必要，三種化合物的情況，它們可能用于不同 類型的上述用途中，例如可能適合于口、鼻、胃腸道外或經皮給藥。另外，在"分開使用"與"隨時間展開使用"的情況下，兩種不同藥物 劑型可以用于同一給藥途徑或用于不同給藥途徑(口與經皮或口與鼻或 胃腸道外與經皮等途徑)。因此，本發明還涉及治療與預防腎病的醫藥箱的用途，其箱中裝有 選自利莫那班和^哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的由吡唑衍生的大麻素CB!受體拮抗劑和其它活性組分或，如 果必要，兩種并用活性組分，其中所述的由吡唑衍生的大麻素CB受體 拮抗劑與所述的活性組分或，如果必要，兩種并用活性組分是在不同的 格子中與在類似或不同的包裝物中，并且目的在于同時、分開或隨時間 展開給藥。實施例1:利莫那班對保護患肥胖癥鼠腎功能的作用。 研究了使用利莫那班對已確定患肥胖癥的Zucker鼠進行長期(12個 月)治療的影響。肥胖Zucker鼠的fa/fa品種的特征在于飲食過量、肥胖、脂肪代謝 障礙和2型糖尿病，其表現在于腎臟病逐漸發展。12個月后，用賦形劑治療的肥胖fa/fa Zucker鼠表明，明顯腎肥大 以及嚴重腎衰竭。腎功能減退表現在尿和肌酐的血漿比率明顯升高，還 表現在肌酐清除率明顯降低。按照3-10mg/kg/天口服利莫那班治療肥胖 fa/fa Zucker鼠12個月，觀察到以與劑量相關的方式降低了尿和肌酐血 漿比率的升高，還觀察到這種肌酐的清除部分得到恢復。同時，在用利莫那班治療的這組鼠中腎肥大明顯減輕。因此，觀察到按照3-10mg/kg/天口服利莫那班持久治療顯著延緩蛋 白尿(protienuria)。利莫那班對腎功能的有益效果起作用而沒有血液動力學改變。因此 在以3-10mg/kg/天劑量治療12個月后，平均動脈壓、左心室壓、心律和 收縮性依然沒有改變。與保護腎功能與矯正脂類代謝障礙的有益效果的同時，口服3-10mg/kg/天利莫那班非常明顯地延長了肥胖fa/faZucker鼠的存活。在治 療12個月后，未治療的肥胖fa/faZucker鼠組的死亡率達到64%，而使 用利莫那班分別以10與3 mg/kg/天口服治療的肥胖fa/fa Zucker鼠組， 死亡率限制到20%(p 〈O.Ol)和28%(p < 0.05)。還設立未治療的肥胖fa/fa Zucker鼠組，但接受與使用10mg/kg/天 口服治療組同樣量的食物(pair-fed組)。這個肥胖Zucker fa/fa/pair-fed組 的死亡率是32%(與未治療的肥胖fa/fa Zucker鼠組相比無統計顯著性)， 比按照10mg/kg/天用利莫那班治療Zucker組12個月更早熟。作為對比，在用賦形劑治療12個月后，沒有代謝障礙的動物(非肥 胖Zucker fa/十鼠)的死亡率達到4%。
權利要求
1.一種大麻素CB1受體拮抗化合物在制備用于治療與預防腎病的藥品中的用途，該大麻素CB1受體拮抗化合物選自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺。
2. 根據權利要求1所述的用途，其在預防和治療糖尿病的腎臟病 中的用途。
3. 根據權利要求1所述的用途，其在預防和治療慢性腎衰竭中的 用途。
4. 根據權利要求1所述化合物的用途，其在預防和治療晚期腎病 中的用途。
5. 根據權利要求1-4中任一項權利要求所述的用途，其中大麻素 CBi受體拮抗化合物是利莫那班。
6. 根據權利要求5所述的用途，其中利莫那班使用劑量是5mg至 50mg。
全文摘要
本發明涉及單獨或與由吡唑衍生的另外活性組分并用的大麻素CB₁受體拮抗化合物在制備用于治療與預防腎病的藥品中的用途。
文檔編號A61P13/12GK101128201SQ200680005763
公開日2008年2月20日 申請日期2006年2月17日 優先權日2005年2月23日
發明者J·-M·赫伯特, M·本賽德, P·賈尼阿克 申請人:賽諾菲-安萬特