專利名稱：：藥物物質(zhì)分散性改善的片劑的制作方法藥物物質(zhì)分散性改善的片劑發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備藥物物質(zhì)分散性改善的片劑形式的藥物組合物的方法，所述方法的特征在于包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性物質(zhì)和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內(nèi)的一種或多種賦形劑來制備載體；和c)將在a)中制備的分散液向b)中制備的載體上噴霧制粒,以獲得噴霧制粒產(chǎn)物.本發(fā)明還包括通過本發(fā)明方法獲得的藥物物質(zhì)分歉性改善的片劑。就藥物荷載量高的藥物產(chǎn)品中的低可溶性藥物物質(zhì)而言，令人意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法產(chǎn)生了表現(xiàn)出良好濕潤(rùn)性和改善的藥物物質(zhì)M性的片劑，從而能夠速釋藥物物質(zhì)并防止壓制過程中的結(jié)塊效應(yīng).技術(shù)背景在制藥技術(shù)制劑領(lǐng)域中，主要根據(jù)純藥物物質(zhì)的理化特性(濕潤(rùn)性、溶解度……)或期望存在于最終制劑中的其他重要添加劑來確定解決的問題。已知許多劑型在藥物市場(chǎng)上交易，最重要的是片劑和膠嚢。難溶性藥物物質(zhì)的配制，尤其是在藥物荷載量高的制劑中的配制，是制劑研發(fā)過程中的主要挑戰(zhàn)之一，對(duì)這類制劑而言，成功的關(guān)鍵參數(shù)在于-良好的lt性；-在片劑崩解前片劑的良好濕潤(rùn)性；-在片劑崩解后藥物物質(zhì)的良好濕潤(rùn)性；以及-防止壓制引起的結(jié)塊。發(fā)明詳述本文所定義的表達(dá)方式"具有低溶解度的藥物物質(zhì)"意指低或難溶性的藥物物質(zhì)，并且按照生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BiopharmaceuticalClassificationSystem)(BCS)歸為II或IV類藥物物質(zhì)，如"GuidanceforIndustry,WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem",U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)，2000年8月中所述。應(yīng)理解本發(fā)明方法中使用的賦形劑，包括表面活性劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、栽體、填充劑等為可藥用等級(jí)。表達(dá)方式"藥物物質(zhì)的良好分歉性或微崩解"意指藥物物質(zhì)以接近于它在用于制備制劑時(shí)相同的顆粒大小從制劑中釋放。表達(dá)方式"良好的濕潤(rùn)性"意指固體/蒸氣界面快速完全地被固體/液體界面所取代，由此使得顆粒在周圍液體中具有良好的^fc性。表達(dá)方式"藥學(xué)上的活性藥物物質(zhì)"或"藥物物質(zhì)"在本專利申請(qǐng)中表示旨在用于治愈和/或預(yù)防疾病的藥物活性成分方面使用時(shí)含義沒有差別。可以使用本發(fā)明的方法配制任何難溶性藥物物質(zhì)；特別是選自BCS(生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng))II/IV類藥物的藥物物質(zhì)。藥物物質(zhì)一般以占片劑重量25%-70%的重量百分比存在于片劑中。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，藥物物質(zhì)為NKl受體拮抗劑或MAOB抑制劑。NKl受體拮抗劑可選自具體披露在下列文獻(xiàn)尤其是其權(quán)利要求中的那些化合物和化合物組EP1035115，WO00/50401,WO00/50398，WO00/53772，WO00/73279，WO00/73278，EP1103546，EP1103545，WO01/90083，WO01/94346，WO02/06236，WO02/08232，WO02/16324，WO02/47663，WO02/42280，WO02/079134，WO02/062784，WO02/092604，WO02/0854458,WO01/52844，WO03/006016，WO03/011860，WO2004/067007，EP0941092，EP0941093和EP1082959。MAOB抑制劑可選自具體披露在下列文獻(xiàn)尤其是其權(quán)利要求中的那些化合物和化合物組WO03/066596，WO03/080573，WO2004/014856，WO03/091219，WO2004/054985，WO03/099763，WO03/106380，WO2004/007429，WO2004/026826，WO2004/026827和WO2004/026825。表達(dá)方式"無(wú)結(jié)塊效應(yīng)"意指沒有因熔化、部分熔化，也沒有因塑性形變而導(dǎo)致藥物物質(zhì)團(tuán)聚。本發(fā)明方法步驟a)的分歉可以采用常規(guī)方法和設(shè)備來進(jìn)行。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，使用配備有真空室的混合-勻化器設(shè)備如MoltomatMMV20tm,在真空下制備M液。步驟a)所得的分軟液具有使用常規(guī)流變儀測(cè)定的優(yōu)選低于150mPa*s，優(yōu)選低于100mPa*s且更優(yōu)選低于75mPa*s的動(dòng)態(tài)粘度。相對(duì)低的粘度使得^t液在制備后可直接利用。任何常規(guī)的可藥用表面活性劑和/或粘合劑可以用于制備本發(fā)明步驟a)的^Ht液。存在于片劑中的表面活性劑的重量百分比一般占片劑總重的0%-15%,而存在于片劑中的粘合劑的重量百分比一般占片劑總重的4%-15%。為清楚起見，特此指定步驟a)中的措詞"表面活性劑和/或粘合劑，，意指步驟a)的分散液可以包含-一種或多種表面活性劑；或-一種或多種粘合劑；或-一種或多種表面活性劑與一種或多種粘合劑的混合物。表面活性劑的非限制性實(shí)例包括陰離子表面活性劑、輔助乳化劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑.其他實(shí)例包括十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、酪蛋白酸鈉、脂肪酸鹽、季胺類、氯化十六烷基吡啶錄、聚氧乙烯脂肪酸酯類、鯨蠟醇、脂肪酸酯類、十八十六醇(cetostearylalcohol)、膽固醇、山梨醇脂肪酸酯類、聚山梨醇酯類、伯洛沙姆類、磷脂類，且優(yōu)選蔗糖脂肪酸酯類和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。粘合劑的非限制性實(shí)例包括纖維素、其衍生物和鹽，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和微晶纖維素；或淀粉和改性淀粉、固體或液體葡萄糖、明膠，且優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP/VA共聚物。步驟a)中的^ffc液還可以包括一種或多種上文所述表面活性劑和粘合劑的混合物。此外，在步驟a)中可以加入其他常規(guī)的可藥用賦形劑。這類賦形劑的非限制性實(shí)例包括常規(guī)的可藥用濕潤(rùn)劑和增溶劑。就步驟a)中使用的液體而言，可以使用任何可藥用液體，包括水或水與醇如乙醇的適量混合物。水與醇的混合物為0%-100%重量的水與100%-0%重量的醇，例如0%-75%重量的水與100%-25%重量的醇的混合物'本發(fā)明的方法還包括這樣的方法，其包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性藥物物質(zhì)和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的均勻分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內(nèi)的一種或多種賦形劑來制備栽體；和c)將a)中制備的均勻分散液向b)中制備的栽體上噴霧制粒，以得到噴霧制粒產(chǎn)物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，將步驟a)分成兩個(gè)亞步驟al)和a2)，它們可以如下進(jìn)行al)將粘合劑或表面活性劑或其混合物tHt于液體中；a2)用步驟al)的分散液濕潤(rùn)和分歉藥物物質(zhì)，并任選添加其他賦形劑。步驟b)中的干混合可以使用任何常規(guī)方法和設(shè)備，例如使用常規(guī)的轉(zhuǎn)筒混合器進(jìn)行，隨后將所得混合物過篩，然后再次使用轉(zhuǎn)筒混合器混合。如上所述，在步驟b)中通過干混合制備的載體包括一種或多種賦形劑，包括至少一種多孔載體。載體的總重量百分比，包括步驟b)中所使用的多孔栽體在內(nèi)，一般占片劑總重的20%-65%。可以使用任意適宜的多孔載體，并且這些適宜的多孔載體中有些可以直接商購(gòu)，如膠態(tài)二氧化硅，例如以商品名AerosiF艸肖售的。多孔載體的重量百分比一般占片劑重量的0.5%-10%。應(yīng)理解，除多孔載體外，其他賦形劑也可以構(gòu)成其余部分的載體。這類賦形劑有例如填充劑和/或崩解劑。制備步驟b)中載體的適宜填充劑或稀釋劑包括但不限于磷酸鉤、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、纖維素、乙酸纖維素、葡聚糖類(dextrates)、糊精、右旋糖如葡萄糖、乙基纖維素、果糖、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化植物油、高呤土、拉克替醇、乳糖如乳糖一水合物、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、纖維素粉、預(yù)膠化淀粉、硅化微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、淀粉和改性淀粉、蔗糖、糖和滑石粉。制備步驟b)中栽體的適宜崩解劑包括但不限于褐藻酸、羧甲基纖維素、纖維素、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(potassium，polacrilin)、聚維酮、褐藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉，且優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉或交聚維酮。本發(fā)明方法步驟c)的噴霧制粒也可以使用常規(guī)方法和設(shè)備進(jìn)行。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，噴霧制粒在流化床制粒機(jī)中進(jìn)行，例如AeromaticFielderT/SG2型制粒機(jī)。然后可以將步驟c)的噴霧制粒產(chǎn)物壓制成片，然后使用如下步驟進(jìn)行膜包衣d)將c)中的噴霧制粒產(chǎn)物與一種或多種賦形劑干混合，其中所述賦形劑形成外相，以獲得最終的混合物；e)將步驟d)中的最終混合物壓制成片；f)對(duì)步驟e)中的片劑進(jìn)行膜包衣。可以使用常規(guī)方法和設(shè)備將最終混合物壓制成片。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，使用KorschPH250和常規(guī)旋轉(zhuǎn)進(jìn)料器進(jìn)行壓制。任何可藥用賦形劑均可以用于步驟d)的最終混合物中。這類賦形劑的實(shí)例包括但不限于助流劑和潤(rùn)滑劑以及其他賦形劑，如改善壓制性能的賦形劑(例如甘露糖醇、硅化^:晶纖維素)。用于片劑的助流劑、潤(rùn)滑劑和其他賦形劑的總重量百分比一般占片劑重量的0.5%-10%。任何可藥用賦形劑均可以用于片劑的外相，優(yōu)選常規(guī)的助流劑和潤(rùn)滑劑。適宜的助流劑可以選自三硅酸鎂、纖維素粉、淀粉、正磷酸鎂，優(yōu)選滑石粉。適宜的潤(rùn)滑劑可以選自硬脂酸鉤、蕓莒油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氬化植物油、氧化鎂、礦物油、伯洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋅，優(yōu)選滑石粉、硬脂富馬酸鈉或硬脂酸鎂。如上所述，一經(jīng)壓制，就可以對(duì)藥物物質(zhì)^t性改善的片劑進(jìn)行膜包衣。膜包衣主要包括聚合物及其他賦形劑如增塑劑、著色劑、滑石粉以及其他賦形劑。可以使用任何常規(guī)方法和設(shè)備進(jìn)行膜包衣，例如使用配備有WatsonMarlowTM泵的GlattGC55(FM設(shè)備。本發(fā)明還包括通過本發(fā)明方法獲得的藥物物質(zhì)^t性改善的片劑.通過本發(fā)明方法獲得的藥物物質(zhì)分歉性改善的片劑因其制備方法即本發(fā)明方法而得到最佳定義.就藥物荷載量高的藥物產(chǎn)品中的低可溶性藥物物質(zhì)而言，令人意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法產(chǎn)生了表現(xiàn)出良好濕潤(rùn)性和改善的藥物物質(zhì)分歉性的片劑，它們能夠速釋藥物物質(zhì)，并防止壓制過程中的結(jié)塊效應(yīng)。這些令人意外的改善的效果因本發(fā)明方法步驟a)至c)的獨(dú)創(chuàng)性而得以實(shí)現(xiàn)，按照慣例，現(xiàn)有技術(shù)制備片劑的方法并不遵循本發(fā)明方法的有創(chuàng)新性的步驟a)至c)。不受任何理論約束，申請(qǐng)人i^為良好的分歉性和濕潤(rùn)性可以通過將藥物物質(zhì)與表面活性劑和/或粘合劑一起^t于液體物質(zhì)中實(shí)現(xiàn)。此外，我們認(rèn)為本發(fā)明片劑之所以具有良好的分散性，并能夠快速崩解，是由于在載體的干混合中添加了多孔載體。可獲得的藥物物質(zhì)分散性改善的片劑，優(yōu)選通過本發(fā)明方法荻得的藥物物質(zhì)分散性改善的片劑，主要表征如下-如藥典中所述常規(guī)崩解試驗(yàn)測(cè)定的那樣，在水中的崩解時(shí)間少于20分鐘，優(yōu)選少于15分鐘，更優(yōu)選少于10分鐘；-利用非漏槽條件下(non-sinkcondition)預(yù)溫育后的高初始溶出速率或動(dòng)力學(xué)作為體外參數(shù)來表征介歉性。可以通過測(cè)定預(yù)溫育后的初始溶出動(dòng)力學(xué)，來定義測(cè)量不同制劑分散性能。高分散性(單晶)產(chǎn)生快速初始溶出速率。利用此方法，可以通過比較顆粒(壓制前)與片劑(壓片后)的初始溶出速率來鑒定結(jié)塊效應(yīng)(顆粒團(tuán)聚，顆粒大小增加)。-關(guān)于非漏槽條件下預(yù)溫育后初始溶出動(dòng)力學(xué)的測(cè)量，可應(yīng)用下列標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法1.胃階段在粗混懸液中崩解將5mlFeSGF(-進(jìn)食狀態(tài)的模擬胃液)pH5(含3mg/mlSE-L1695-Ryoto蔗糖月桂酸酯(L1695))加入到20ml瓶中的片劑部分(25mgAPI活性藥物成分)中。于371C將瓶在2rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩器中溫育(使用低剪切力輕度混合)至少30分鐘或長(zhǎng)達(dá)60分鐘，直到觀察到完全崩解。取兩份混懸液樣品，進(jìn)行HPLC分析，作為"100%"對(duì)照，2.十二指腸階段^ftAPI的溶出動(dòng)力學(xué)用相同介質(zhì)或FeSSIFpH5(-進(jìn)食狀態(tài)的模擬小腸液)稀釋來自(l)的樣品，并以50rpm攪拌。必須基于藥物物質(zhì)特性調(diào)整用于測(cè)量的藥物產(chǎn)品的濃度(例如，就實(shí)施例l而言在FeSGF介質(zhì)中的溶解度為32ng/ml。樣品含2S0嗎/mlAPI(稀釋率1/20》。在不同時(shí)間點(diǎn)取樣(即l，3，5和8分鐘)，即刻用0.45nmMiUex-HV4濾膜過濾，并通過HPLC分析。下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的組合物和方法，而非將其限于所例示的實(shí)施方案。本發(fā)明藥物物質(zhì)分散性改善的片劑的實(shí)施例和方法實(shí)施例1下表I表示本發(fā)明藥物物質(zhì)分散性改善的片劑的組成:表I<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如上文所述測(cè)定表I組合物的崩解時(shí)間。在水以及在0.1NHC1中的崩解時(shí)間均少于IO分鐘。在1分鐘后的初始溶出速率大于25°/。飽和量，而在3分鐘后大于45%飽和量，按照下列本發(fā)明方法制備表i中藥物物質(zhì)分散性改善的片劑步驟a)使用MoltomatMMV20在真空下制備PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R673的水性分散液。步驟b)使用轉(zhuǎn)筒混合器將乳糖一水合物、預(yù)膠化淀粉、膠態(tài)二氧化硅(多孔載體)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合5分鐘。步驟c)作為頂部噴霧法，使用流化床制粒機(jī)(WSTSG2型)將a)中制備的^t液向b)中制備的干粉混合物上噴霧制粒。就噴霧制粒而言，使用下列參數(shù)國(guó)入口空氣溫度約65-70匸；-空氣流速約150-200m3/h;噴霧速率約100—250g/min;-霧化空氣壓力約2.5巴。步驟d)將干燥過篩的物質(zhì)與甘露糖醇在轉(zhuǎn)筒混合器中混合10分鐘。然后使用轉(zhuǎn)筒混合器將其他賦形劑(硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉和滑石粉)與部分物質(zhì)混合3分鐘。此后加入剩^分的物質(zhì)，并使用轉(zhuǎn)筒混合器混合5分鐘。步驟e)使用KorschPH250(60rpm，12-13kN)將在d)中制備的最終混合物壓制成橢圓形片劑(18mmx8.33mm)。步驟f)使用商購(gòu)的膜包衣系統(tǒng)對(duì)e)中制備的片劑進(jìn)行膜包衣。使用GlattGC550進(jìn)行包衣步驟。實(shí)施例2下表II表示本發(fā)明藥物物質(zhì)分散性改善的另一種片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如上文所述測(cè)定表n組合物的崩解時(shí)間。在水中的崩解時(shí)間少于7分鐘。按照下列本發(fā)明方法制備表II中藥物物質(zhì)*性改善的片劑步驟a)使用Polytron制備PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R1500的氷性分散液。步驟b)使用轉(zhuǎn)筒混合器混合乳糖一7JC合物、預(yù)膠化淀粉、膠態(tài)二氧化硅(多孔載體)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。步驟c)作為頂部噴霧法，使用流化床制粒機(jī)(Strea-l型)將a)中制備的分散液向b)中制備的干粉混合物上噴霧制粒。步驟d)將干燥過篩的物質(zhì)與甘露糖醇混合。然后使用轉(zhuǎn)筒混合器將其他賦形劑(硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉和滑石粉)與部分物質(zhì)混合3分鐘。此后加入剩余部分的物質(zhì)，并使用轉(zhuǎn)筒混合器混合3分鐘。步驟e)使用KorschPH250(60rpm，9kN)將在d)中制備的最終混合物壓制成橢圓形片劑(11.5mmx6mm)。步驟l)不進(jìn)行膜包衣。實(shí)施例3下表III表示本發(fā)明藥物物質(zhì)分散性改善的另一種片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如上文所述測(cè)定表ni組合物的崩解時(shí)間。在水中的崩解時(shí)間少于15分鐘。按照下列本發(fā)明方法制備表III中藥物物質(zhì)分散性改善的片劑步驟a)使用Polytron制備PVP/VA64共聚物、蔗糖脂肪酸酯和R1500的水性分散液。步驟b)使用轉(zhuǎn)筒混合器混合乳糖一水合物、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅(多孔載體)和交聚維酮。步驟c)作為頂部噴霧法，使用流化床制粒機(jī)(Strea-l型)將a)中制備的分散液向b)中制備的干粉混合物上噴霧制粒。步驟d)使用轉(zhuǎn)筒混合器將部分干燥過篩的物質(zhì)與硬脂酸鎂和滑石粉混合3分鐘。此后加入剩余部分的顆粒，并使用轉(zhuǎn)筒混合器混合3分鐘。步驟e)使用KorschPH250(60rpm，8kN)將在d)中制備的最終混合物壓制成橢圓形片劑(11.5mmx6mm)。步驟f)不進(jìn)行膜包衣。權(quán)利要求1.制備藥物物質(zhì)分散性改善的片劑形式的藥物組合物的方法，所述方法的特征在于包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性藥物物質(zhì)和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內(nèi)的一種或多種賦形劑來制備載體；和c)將在a)中制備的分散液向b)中制備的載體上噴霧制粒，以獲得噴霧制粒產(chǎn)物。2.權(quán)利要求l所述的方法，還包括步驟d)將c)中的噴霧制粒產(chǎn)物與一種或多種賦形劑千混合，其中所述賦形劑形成外相，以獲得最終的混合物；e)將步驟d)中的最終混合物壓制成片；f)對(duì)步驟e)中的片劑進(jìn)行膜包衣。3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中，所述^"ffc液含有至少一種表面活性劑。4.權(quán)利要求3所述的方法，其中表面活性劑選自非離子表面活性劑和兩性表面活性劑，包括十二烷M酸鈉、多庫(kù)酯鈉、酪蛋白酸鈉、脂肪酸鹽、季胺類、氯化十六烷基他咬镥、聚氧乙烯脂肪酸酯類、鯨蠟醇、脂肪酸酯類、十八十六醇、膽固醇、山梨醇脂肪酸酯類、聚山梨醇酯類、伯洛沙姆類、磷脂類，且優(yōu)選蔗糖脂肪酸酯類和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。5.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中，所述*液含有至少一種粘合劑。6.權(quán)利要求5所述的方法，其中粘合劑選自纖維素、其衍生物和鹽，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和孩t晶纖維素；或淀粉和改性淀粉、固體或液體葡萄糖、明膠，且優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP/VA共聚物。7.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中，所述M液含有至少一種表面活性劑與至少一種粘合劑的混合物。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述混合物含有蔗糖脂肪酸酯作為表面活性劑以及PVP/VA共聚物作為粘合劑。9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟b)中，所述干混合物含有填充劑和/或崩解劑以及多孔載體。10.權(quán)利要求9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述多孔栽體為膠態(tài)二氧化硅。11.權(quán)利要求9或10所述的方法，其中填充劑選自磷酸鉀、硫酸鉤、羧甲基纖維素鈣、纖維素、乙酸纖維素、葡聚糖類、糊精、右旋糖、葡萄糖、乙基纖維素、果糖、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氬化植物油、高嶺土、拉克替醇、乳糖、乳糖一水合物、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、纖維素粉、預(yù)膠化淀粉、硅化微晶纖維素、氯化鈉、山梨醇、淀粉和改性淀粉、蔗糖、糖和滑石粉。12.權(quán)利要求9或10所述的方法，其中崩解劑選自褐藻酸、羧曱基纖維素、纖維素、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、聚維酮、褐藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉，且優(yōu)選膠態(tài)二氣化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聚維酮。13.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟a)中，用于噴霧制粒的^lfc步驟包括al)將粘合劑或表面活性劑或其混合物分散于液體中；a2)用步驟al)的分軟液濕潤(rùn)和分散藥物物質(zhì)，并任選添加其他賦形劑.14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟a)中M液的制備在真空下進(jìn)行。15.權(quán)利要求14所述的方法，其中步驟a)中所得的M液粘度低于150mPa/s，優(yōu)選低于100mPa/s，且更優(yōu)選低于75mPa/s。16.通過權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法獲得的藥物物質(zhì)*性改善的片劑。17.權(quán)利要求16所述的藥物物質(zhì)^:性改善的片劑，其在水中的崩解時(shí)間少于20分鐘，優(yōu)選少于15分鐘，更優(yōu)選少于10分鐘，并具有高初始溶出速率。18.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及制備藥物物質(zhì)分散性改善的片劑形式的藥物組合物的方法，所述方法的特征在于包括步驟a)在液體中制備至少一種藥物活性藥物物質(zhì)和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的分散液；b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內(nèi)的一種或多種賦形劑來制備載體；和c)將在a)中制備的分散液向b)中制備的載體上噴霧制粒，以獲得噴霧制粒產(chǎn)物。文檔編號(hào)A61K9/20GK101128189SQ200680006115公開日2008年2月20日申請(qǐng)日期2006年2月16日優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日發(fā)明者E·加西亞,J·塔爾迪奧,N·伯尼加爾,S·佩奇申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司