專利名稱：：六氫-環(huán)辛四烯并吡唑大麻素調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及六氫-環(huán)辛四烯并吡唑(hexahydro-cyclooctylpyrazole)大麻素(CB)調(diào)節(jié)劑化合物及其用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法。
背景技術(shù)：
：在發(fā)現(xiàn)大麻素CB1受體和CB2受體之前，大麻素這一術(shù)語用于描述大麻(c朋"Wz;sra"ra)的生物活性組分，其中含量最豐富的是5-9-四氫大麻酚(THC)和大麻二酚。THC是CB1受體和CB2受體的中效部分激動(dòng)劑，祐:認(rèn)為是"經(jīng)典大麻素"，該術(shù)語目前用于表示與三環(huán)二苯并吡喃THC核心結(jié)構(gòu)相關(guān)的其它類似物和衍生物。術(shù)語"非經(jīng)典大麻素"是指與大麻二酚結(jié)構(gòu)相關(guān)的大麻素激動(dòng)劑。藥理學(xué)研究一直都集中在吡唑結(jié)構(gòu)類的選擇性CB受體調(diào)節(jié)劑上，其中包括SR141716A(SR141716的一鹽酸鹽)和SR144528。吡唑大麻素調(diào)節(jié)劑是眾多不同結(jié)構(gòu)種類中的一種，它有助于CB藥理學(xué)的開發(fā)，有助于測(cè)定由大麻素受體介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，它將導(dǎo)致對(duì)現(xiàn)有化合物的進(jìn)一步改進(jìn)，并將成為未來的新化學(xué)種類的來源。最初歸類為選擇性拮抗劑的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)目前被認(rèn)為起到"反向激動(dòng)劑"的作用，而不是單純的拮抗劑。反向激動(dòng)劑在缺乏激動(dòng)劑的時(shí)候能夠降低受體活化的組成水平，而不僅是阻斷由激動(dòng)劑與受體結(jié)合而誘導(dǎo)的活化。CB受體的組成活性具有重要意義，因?yàn)樯踔廉?dāng)缺乏激動(dòng)劑時(shí)，仍有由CB1和CB2引起的持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)。例如，SR141716A增加CB1蛋白水平并使細(xì)胞對(duì)激動(dòng)劑作用敏感，因此表明反向激動(dòng)劑可能是用于調(diào)節(jié)內(nèi)大麻素系統(tǒng)和由CB受體活化的下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的另一類配體。PCT申請(qǐng)WO2006/030124描述用吡唑衍生物作為CB1或CB2受體激動(dòng)劑。CB和大麻模擬物配體合成的進(jìn)展進(jìn)一步促進(jìn)了受體藥理學(xué)的發(fā)展，并且為其他大麻素受體亞型的存在提供了證據(jù)。然而，仍然需要鑒定和開發(fā)CB1受體或CB2受體大麻素調(diào)節(jié)劑，用于治療各種CB受體調(diào)節(jié)的綜合征、障礙和疾病。朋""2Si發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物、或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中式(I)中2-3位之間和3a-9a位之間的虛線代表當(dāng)X!R!存在時(shí)兩個(gè)雙鍵各自的位置；式(I)中3-3a位之間和9a-l位之間的虛線代表當(dāng)乂2112存在時(shí)兩個(gè)雙鍵各自的位置；式(I)中9位和X4R4之間的虛線代表雙鍵的位置；Xj不存在，或者為低級(jí)亞烷基；X2不存在，或者為低級(jí)亞烷基；其中和乂2112僅存在一個(gè)；X3不存在，或者為低級(jí)烷撐基、低級(jí)烷叉基或-NH-;當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，則X4不存在，或者為低級(jí)亞烷基；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，則X4不存在；Xs不存在，或者為低級(jí)亞烷基；!^選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷基-磺?；⒎蓟3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代卣素、氨基磺酰基、低級(jí)烷基-氨基磺?；⑼榛?在一個(gè)或多個(gè)位置任選被由素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)；R2選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素、羥基或低級(jí)烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>氧基取代)、低級(jí)烷基-石黃?；⒎蓟?、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、c3-c12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選凈皮以下基團(tuán)取代卣素、氨基磺?；?、低級(jí)烷基-氨基磺酰基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)；R3為-C(0)-Z!(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8;^-C(O)-NR9-Z3(R10);當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，則X4不存在，或?yàn)榈图?jí)亞烷基且R4為氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、低級(jí)烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選4支由素或羥基取代)或鹵素；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，則X4不存在且R4為CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被羥基、氧代基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或卣素取代；Rs不存在，或?yàn)榱u基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)、M、羰基烷氧基、M甲酰基、氨基甲?；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R6為芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被面素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R7為氫或低級(jí)烷基；Rs為芳基、C3-C!2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、CrCu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被囟素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛⒎蓟?、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R9為氳或低級(jí)烷基；Rio為芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被囟素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、tt甲酰基、氨基曱?；榛?、氨基磺?；?、低級(jí)烷基-氨基磺?；⒎蓟?、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；Zj和Z2各自不存在或?yàn)橥榛?，且Z3不存在，或?yàn)?NH-、-302-或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案(example)為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X!不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；和R!選自氬、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代卣素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素或羥基取代)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X不存在；和R!選自芳基或CVd2環(huán)烷基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-。(0)-&(尺6)、-S02-NH-Z2(R8)或-C(O)-NH-Z3(R10)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-Z《R6);X3不存在，或?yàn)榈图?jí)烷撐基、低級(jí)烷叉基或-NH-;Zi不存在或?yàn)橥榛缓?16為芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-Q2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基曱?；榛⒎蓟⒎佳趸?、芳基烷氧基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-Z"R6);X3不存在；Z]不存在；和R6為雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NR9-Z3(Ru));X3不存在，或?yàn)榈图?jí)烷撐基、低級(jí)烷叉基或-NH-;R9為氫或低級(jí)烷基；Z3不存在，或?yàn)?NH-、-302-或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、M或羰基烷氧基取代)；和R1()為芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱?；被鶗貂；榛?、氨基磺酰基、低級(jí)烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(R!o);Xg不存在；&不存在，或?yàn)?NH-或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷M、羧基或羰基烷氧基取代)；和Rw為芳基、CrC12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(Ru));Xg不存在；Zg不存在或?yàn)橥榛缓蚏w為C3-d2環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被囟素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、氛基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(Ru));Xg不存在；Z3不存在或?yàn)橥榛缓蚏u)為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基或羰基烷氧基取代的C3-C]2環(huán)坑基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(Ru));Xg不存在；Zs不存在，或?yàn)?NH-或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選^f支鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R^為芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代:羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被面素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(R一；Xg不存在；Zg不存在，或?yàn)?NH-或烷基；和R10為任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在；Zg不存在或?yàn)橥榛?其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和Ru)為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的雜環(huán)基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中9位和X4R4間的虛線不存在；X4不存在；和R4為氫。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中9位和X4R4間的虛線存在，X4不存在且R4為在芳基的一個(gè)或多個(gè)位置上任選被由素取代的CH-芳基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中Xs不存在且Rs不存在。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例為式(Ia)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物NX4R4早！其中X!不存在；X3不存在；如果9位和X4R4間的虛線不存在，則X4不存在且R4為氫；如果9位和X4R4間的虛線存在，則X4不存在且R4為CH-芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選^t卣素取代；&選自芳基或C3-C12環(huán)烷基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素取代；R3為-C(0)陽Z(R6)或-C(0)國NH-Z3(Ro);Rs為雜環(huán)基；R化為芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基或C3-C!2環(huán)烷基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、烷基或羰基烷氧基；Z！不存在；和Z3不存在，或?yàn)?NH-或烷基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(Ia)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X!RhX3R3和X4R4獨(dú)立地選自化X3R3X4R4合物1環(huán)己基C(0)NH-l，3,3-(CH3)3-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基H2環(huán)己基C(0)NH-CH2-金剛烷-1-基H3環(huán)戊基C(0)NH-CH2-金剛烷-1-基H4環(huán)己基C(0)NH-2-C02CH2CH3-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基H5環(huán)戊基C(0)NH-CH(CH3)-金剛烷-1-基H<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的形式包括選自以下的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物IO化合物ll化合物12化合物13化合物14化合物15化合物16化合物17化合物18定義本文所用的以下術(shù)語具有以下含義術(shù)語"烷基"是指至多10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈一價(jià)烴基。烷基通常包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。術(shù)語"低級(jí)烷基"是指至多4個(gè)碳原子的烷基。連接點(diǎn)可以在任何烷基或低級(jí)烷基的碳原子上，并且當(dāng)進(jìn)一步纟皮取代時(shí)，可變的取代基可位于任何碳原子上。術(shù)語"亞烷基(烷撐基，alkylene)，，是指至多10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈一價(jià)烴連接基團(tuán)，其中連接基團(tuán)是從兩個(gè)碳原子上各去掉一個(gè)氫原子而形成的。亞烷基通常包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、正亞丁基、叔亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基等。術(shù)語"低級(jí)亞烷基"是指至多4個(gè)碳原子的亞烷基連接基團(tuán)。連接點(diǎn)可以在任何亞烷基或低級(jí)亞烷基的碳原子上，并且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何碳原子上。術(shù)語"烷叉基(alkylidene)"是指1-10個(gè)碳原子且具有至少一個(gè)在兩個(gè)相鄰碳原子之間所形成的雙鍵的亞烷基連接基團(tuán)，其中雙鍵是從兩個(gè)碳原子上各去掉一個(gè)氫原子而形成的。各原子可以圍繞雙一建呈順式(E)或反式(Z)構(gòu)型取向。烷叉基通常包括但不限于甲叉基(methylidene)、乙蹄叉基(vinylidene)、丙叉基(propylidene)、異丙叉基(iso-propylidene)、甲基亞烯丙基(methallylene)、烯丙叉基(allylidene)(2-丙烯叉基(2-propenylidene))、亞巴豆基(crotylene)(2-亞丁烯基)、亞異戊二烯基(prenylene)(3-曱基-2-亞丁烯基)等。術(shù)語"低級(jí)烷叉基，，是指1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)或連接基團(tuán)。連接點(diǎn)可以在任何烷叉基或低級(jí)烷叉基的碳原子上，并且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何碳原子上。術(shù)語"烷氧基"是指通過氧原子連接的至多10個(gè)碳原子的烷基、烷撐基或烷叉基，其中連接點(diǎn)是從母體基團(tuán)的羥基取代基上去掉氫原子而形成的。術(shù)語"低級(jí)烷氧基"是指至多4個(gè)碳原子的烷基、烷撐基或烷叉基。低級(jí)烷氧基通常包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和或部分不飽和單環(huán)、多環(huán)或橋烴環(huán)系基團(tuán)或連接基團(tuán)。3-20個(gè)碳原子的環(huán)可稱為(:3-2()環(huán)烷基；3-12個(gè)碳原子的環(huán)可稱為C^2環(huán)烷基；3-8個(gè)破原子的環(huán)可稱為C3—8環(huán)烷基等。環(huán)烷基通常包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、茚滿基、茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6，7,8-四氫-萘基、6,7,8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、藥基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-橋亞甲基-lH-茚基、八氫-2,5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯基(也稱為六氫-2，5-橋亞曱基-并環(huán)戊二烯基)等。當(dāng)進(jìn)一步^支取代時(shí)，可變的取代基可位于任何環(huán)碳原子上。術(shù)語"雜環(huán)基，，是指飽和、部分不飽和或不飽和單環(huán)、多環(huán)或橋烴環(huán)系基團(tuán)或連接基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子置換。雜環(huán)基環(huán)系還包括具有至多4個(gè)氮環(huán)原子的環(huán)系或者具有0-3個(gè)氮環(huán)原子和1個(gè)氧環(huán)原子或硫環(huán)原子的環(huán)系。當(dāng)可用的價(jià)位允許時(shí)，至多兩個(gè)相鄰環(huán)原子可以是雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，而另一個(gè)選自N、O或S。雜環(huán)基是從一個(gè)碳環(huán)原子或氮環(huán)原子上去掉一個(gè)氫原子而形成的。雜環(huán)基連接基團(tuán)^_乂人碳環(huán)原子或氮環(huán)原子上各去掉兩個(gè)氫原子而形成的。雜環(huán)基通常包括但不限于呋喃基、p塞吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、嚷唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也稱為4,5-二氫-lH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、異嗯唑基、異瘞唑基、瞎二唑基、三哇基、p塞二哇基、四哇基、2H-吡喃、4H-p比喃、吡咬基、派咬基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠溱基、嘧咬基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、卩引溱基、口引咮基、異吲咮基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞口秦基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶咬基、查寧環(huán)基、六氫-l,4-二氮雜環(huán)庚烯基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基(也稱為1,3-亞曱二氧基苯基)、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基(也稱為1,4-亞乙二氧基苯基)、苯并-二氫-呋喃基、苯并-四氫-吡喃基、苯并-二氫-噻吩基、5,6,7,8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并(b)噻吩基、5,6,7-三氫-4H-環(huán)己三烯并(b)噻吩基、5,6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并(b)噻吩基、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基等。術(shù)語"芳基，，是指6、9、10或14個(gè)碳原子的不飽和、共軛兀電子單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系基團(tuán)或連接基團(tuán)。芳基是從一個(gè)碳環(huán)原子上去掉一個(gè)氫原子而形成的。亞芳基連接基團(tuán)是分別從兩個(gè)碳環(huán)原子上去掉兩個(gè)氫原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、奧基、蒽基等。術(shù)語"氨基"是指式-NH2的基團(tuán)。術(shù)語"氨基烷基"是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基團(tuán)。術(shù)語"氨基磺?；?是指式-S02NH2的基團(tuán)。術(shù)語"芳基烷氧基"是指式-O-烷基-芳基的基團(tuán)。術(shù)語"芳氧基"是指式-O-芳基的基團(tuán)。術(shù)語"氨基甲?；?是指式-C(0)NH2的基團(tuán)。術(shù)語"氨基甲酰基烷基(carbamoylalky)"是指式-C(O)NH-烷基或-cco)N(烷基;b的基團(tuán)。術(shù)語"羰基烷氧基(carbonylalkoxy)"是指式-C(O)O-烷基的基團(tuán)。術(shù)語"羧基"是指式-COOH或-C02H的基團(tuán)。術(shù)語"卣"或"卣素"是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語"低級(jí)烷基-氨基，，是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基團(tuán)。術(shù)語"低級(jí)烷基-氨基磺酰基"是指式-S02NH-烷基或-S02N(烷基)2的基團(tuán)。術(shù)語"低級(jí)烷基-磺?；?是指式-S02-烷基或-C(0)N(烷基)2的基團(tuán)。術(shù)語"取代"是指核心分子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子^皮一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或連接基團(tuán)置換，其中連接基團(tuán)根據(jù)定義也可進(jìn)一步3皮取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員最期望置換氫原子的特定基團(tuán)或連接基團(tuán)能產(chǎn)生化學(xué)穩(wěn)定的核心分子。術(shù)語"獨(dú)立地選自"是指一個(gè)或多個(gè)可變?nèi)〈灾付ńM合方式存在(例如通常出現(xiàn)在表格中的取代基組)。周知的命名原則(例如IUPAC)。藥物形式本發(fā)明化合物也可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。為了用于醫(yī)藥，本發(fā)明化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指無毒的酸加成鹽/陰離子鹽或石威加成鹽/陽離子鹽形式。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如通過將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合而形成，所述藥學(xué)上可接受的酸例如為鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如4丐鹽或鎂鹽；和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氬鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟磺酸鹽(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴明、氫溴酸鹽(hydrobromine)、鹽酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、樸酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽。本發(fā)明范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥和代謝物。一般而言，這類前藥和代謝物將是所述化合物的功能性衍生物，在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成活性化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"給藥"應(yīng)該包括用于治療、改善或預(yù)防本文所述的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法使用具體公開的化合物、或者雖然沒有具體公開是哪種本發(fā)明化合物但顯然是包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的化合物或其前藥或代謝物。術(shù)語"前藥，，是指本發(fā)明化合物的功能性衍生物(或其鹽)的藥學(xué)上可接受的形式,其中前藥可以是l)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性前藥組分的相對(duì)活性前體；2)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性前藥組分的相對(duì)無活性前體；或3)活性相對(duì)較低的化合物組分，其在體內(nèi)分解后方具有治療性生物學(xué)活性(即作為代謝物)。用于選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例:k口"DesignofProdrugs",H.Bundgaard編著，Elsevier,1985。術(shù)語"代謝物，，是指本發(fā)明化合物(或其鹽)的代謝衍生物的藥學(xué)上可接受的形式，其中所述衍生物是活性相對(duì)較低的化合物組分，其在體內(nèi)分解后方具有治療性生物學(xué)活性。本發(fā)明包括化合物的不同異構(gòu)體及其混合物。術(shù)語"異構(gòu)體，，是指具有相同組成和分子量但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。所述物質(zhì)具有相同數(shù)目和種類的原子，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可以是在結(jié)構(gòu)上不同(幾何異構(gòu)體)或者在旋轉(zhuǎn)偏振光平面的能力上不同(立體異構(gòu)體)。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指組成相同、但其原子在空間的排列不同的異構(gòu)體。對(duì)映體和非對(duì)映體都是立體異構(gòu)體，其中不對(duì)稱的取代碳原子起到手性中心的作用。術(shù)語"手性"是指在其鏡像不重合的分子，其沒有對(duì)稱軸、對(duì)稱平面或?qū)ΨQ中心。術(shù)語"對(duì)映體"是指成對(duì)分子中的一個(gè)，其彼此互為鏡像，而且不重合。術(shù)語"非對(duì)映體，，是指沒有鏡像相關(guān)性的立體異構(gòu)體。符號(hào)"R"和"S"代表手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。符號(hào)"R"'和"S^是指手性碳原子周圍取代基的相對(duì)構(gòu)型。術(shù)語"外消旋體"或"外消旋混合物，，是指等摩爾量的兩種對(duì)映體的化合物，其中化合物缺乏旋光性。術(shù)語"旋光性，，是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋轉(zhuǎn)偏振光平面的程度。術(shù)語"幾何異構(gòu)體"是指取代基原子相對(duì)于碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋連雙環(huán)系的取向不同的異構(gòu)體。碳-碳雙鍵兩側(cè)的取代基原子(除H以外)可以呈E構(gòu)型或Z構(gòu)型。在"E，，(對(duì)側(cè))或"椅式"構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的對(duì)側(cè)；在"Z"(同側(cè))或"船式"構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的同側(cè)。連接在碳環(huán)上的取代基原子(除H以夕卜)可以呈順式或反式構(gòu)型。在"順式"構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的同側(cè)；在"反式"構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的對(duì)側(cè)。具有"順式"和"反式"混合物的化合物稱為"順式/反式"。連接橋連雙環(huán)系的取代基原子(除H以外)可以呈"內(nèi)"或"外，，構(gòu)型。在"內(nèi)"構(gòu)型中，連接橋(而不是橋頭)點(diǎn)的取代基指向兩個(gè)剩余橋中較大的一個(gè)；在"外"構(gòu)型中，連接橋點(diǎn)的取代基指向兩個(gè)剩余橋中4交小的一個(gè)。應(yīng)當(dāng)知道，用于制備本發(fā)明化合物的不同取代基立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體及其混合物是市售的，或是可從市售原料經(jīng)合成而制得，或者可以制備成異構(gòu)體混合物，然后用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)得到拆分的異構(gòu)體。本文所用的異構(gòu)體描述符"R"、"S"、"S*，，、"R*"、"E"、"Z"、"順"、"反"、"外"和"內(nèi)"是指相對(duì)于核心分子來說的原子構(gòu)型，按照文獻(xiàn)中的定義來使用(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(SectionE),PureAppl.Chem.,1976,45:13-30)?？梢酝ㄟ^異構(gòu)體專一性合成或者通過對(duì)異構(gòu)體混合物進(jìn)行拆分，來制備本發(fā)明混合物的各自的異構(gòu)體。常規(guī)拆分技術(shù)包括用旋光鹽形成異構(gòu)體對(duì)的各自異構(gòu)體的游離堿(再通過分步結(jié)晶和游離堿的再生)，形成異構(gòu)體對(duì)的各自異構(gòu)體的酯或酰胺(再通過色譜分離并除去手性助劑)，或者用制備型TLC(薄層色譜)或手性HPLC柱，拆分原料或終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。此外，本發(fā)明的化合物可具有一種或多種多晶型物或非晶形的晶型，這些全都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，某些化合物可與水形成溶劑合物(即水合物)或與常用有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這些溶劑合物也都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在制備本發(fā)明化合物的任何工藝中，可能必需和/或最好保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感或活性基團(tuán)。這可以通過常規(guī)保護(hù)基得以實(shí)現(xiàn)，例如在以下文獻(xiàn)中描述的保護(hù)基ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))，J.F.W.McOmie主編，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，JohnWiley&Sons,1991?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在后續(xù)階段方便地除去這些保護(hù)基。治療用途CB1大麻素受體和CB2大麻素受體都屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GCPR)家族，是具有不同模式的7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的受體超家族，所述受體抑制N-型鈣通道和/或腺苷酸環(huán)化酶，以抑制Q-型鉤通道。CB1受體存在于CNS中，主要表達(dá)在與記憶和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦區(qū)，例如海馬(記憶儲(chǔ)存)、小腦(運(yùn)動(dòng)功能、姿勢(shì)和平衡的協(xié)調(diào))、基底神經(jīng)節(jié)(運(yùn)動(dòng)控制)、下丘腦(熱調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌物的釋放、食欲)、脊髓(傷害感受)、大腦皮層(嘔吐)和外周區(qū)例如淋巴器官(細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和先天免疫)、血管平滑肌細(xì)胞(血壓)、胃腸道(在消化道(tract)和食管、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸中的先天性抗炎性，食管和胃腸道蠕動(dòng)的控制)、肺平滑肌細(xì)胞(支氣管舒張)、眼睫狀體(目艮內(nèi)壓)。CB2受體看來主要是外周表達(dá)在淋巴組織(細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和先天免疫)、外周神經(jīng)末梢(周圍神經(jīng)系統(tǒng))、脾免疫細(xì)胞(免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié))和視網(wǎng)膜(眼內(nèi)壓)中。CB2mRNA發(fā)現(xiàn)于小腦粒細(xì)胞的CNS(運(yùn)動(dòng)功能的協(xié)調(diào))中。藥理學(xué)和生理學(xué)證據(jù)也表明，可能還有其它大麻素受體亞型，至今仍待于克隆和表征。雖然CB受體的活化或抑制看來介導(dǎo)不同綜合征、障礙或疾病，但是臨床應(yīng)用的潛在領(lǐng)域包括但不限于控制食欲、調(diào)節(jié)代謝、糖尿病、降低青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、治療社交障礙和情緒障礙、治療癲癇發(fā)作相關(guān)障礙、治療物質(zhì)濫用障礙、提高學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶能力、控制器官收縮和肌肉痙攣、治療腸病、治療呼吸障礙、治療動(dòng)作障礙或運(yùn)動(dòng)障礙、治療免疫性疾病和炎性疾病、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、用于疼痛控制、用作神經(jīng)保護(hù)劑等。因此，大麻素受體調(diào)節(jié)劑(包括本發(fā)明的式(I)或(Ia)化合物)可用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病，包括但不限于控制食欲、調(diào)節(jié)代謝、糖尿病、青光目M目關(guān)的眼內(nèi)壓、疼痛、社交障礙和情緒障礙、癲癇發(fā)作相關(guān)障礙、物質(zhì)濫用障礙、學(xué)習(xí)、認(rèn)知和/或記憶障礙、腸病、呼吸障礙、動(dòng)作障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、免疫性疾病或炎性疾病、控制器官收縮和肌肉痙攣、提高學(xué)習(xí)、認(rèn)知和/或記憶能力、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、提供神經(jīng)保護(hù)等。本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括^^予所述受試者有效量的式(I)化合物的步驟。本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的式(Ia)化合物或其前藥、代謝物或組合物的步驟。本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者包含有效量的式(I)化合物和治療劑的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者包含有效量的式(Ia)化合物和治療劑的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。在本發(fā)明的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療中使用的治療劑包括抗驚厥藥或避孕藥?？贵@厥藥包括但不限于托吡酯、托吡酯類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。避孕藥包括但不限于例如僅含孕激素的避孕藥，以及同時(shí)包含孕激素成分和雌激素成分的避孕藥。本發(fā)明還包括藥物組合物，其中避孕藥是口服避孕藥，其中避孕藥任選包含葉酸成分。本發(fā)明也包括受試者的避孕方法，所述方法包括給予所述受試者組合物的步驟，其中所述組合物包含避孕藥和CB1受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑式(I)或(Ia)化合物，其中所述組合物降低受試者的吸煙欲望和/或有助于受試者減輕體重。本發(fā)明包括用于治療、改善或預(yù)防CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的大麻素受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物或其組合物作為CB受體調(diào)節(jié)劑的作用可通過本文公開的方法來測(cè)定。所述作用的范圍包括治療、改善或預(yù)防CB受體介導(dǎo)的多種綜合征、障礙或疾病。本發(fā)明也涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病涉及食^U代謝、糖尿病、青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、社交障礙和情緒障礙、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶障礙、器官收縮或肌肉痙攣、腸病、呼吸障礙、動(dòng)作障礙或運(yùn)動(dòng)障礙、免疫性疾病和炎性疾病、失控的細(xì)胞生長、疼痛控制、神經(jīng)保護(hù)等。用作CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括這樣的化合物對(duì)于CB受體結(jié)合活性來說，該化合物的平均抑制常數(shù)(IC5。)介于約50pM至約O.OlnM之間；介于約25^M至約O.OlnM之間；介于約15pM至約0.01nM之間；介于約10pM至約O.OlnM之間；介于約l(xM至約O.OlnM之間；介于約800nM至約O.OlnM之間；介于約200nM至約O.OlnM之間；介于約lOOnM至約O.OlnM之間；介于約80nM至約O.OlnM之間；介于約20nM至約O.OlnM之間；介于約10nM至約O.lnM之間；或約O.lnM。用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括這樣的化合物對(duì)于CB1激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB1激動(dòng)劑IC50介于約50pM至約O.OlnM之間；介于約25|nM至約O.OlnM之間；介于約15^M至約O.OlnM之間；介于約10pM至約O.OlnM之間；介于約lpM至約O.OlnM之間；介于約800nM至約O.OlnM之間；介于約200nM至約O.OlnM之間；介于約lOOnM至約O.OlnM之間；介于約80nM至約O.OlnM之間；介于約20nM至約O.OlnM之間；介于約10nM至約O.lnM之間；或約O.lnM。用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括這樣的化合物對(duì)于CB1拮抗劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB1拮抗劑IC50介于約50pM至約O.OlnM之間；介于約25pM至約O.OlnM之間；介于約15pM至約O.OlnM之間；介于約10^iM至約O.OlnM之間；介于約lpM至約O.OlnM之間；介于約800nM至約O.OlnM之間；介于約200nM至約O.OlnM之間；介于約lOOnM至約O.OlnM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約1OnM至約O.lnM之間；或約O.lnM。用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括這樣的化合物對(duì)于CB1反向激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CBl反向激動(dòng)劑IC5o介于約50|uM至約O.OlnM之間；介于約25^M至約O.OlnM之間；介于約15pM至約O.OlnM之間；介于約lOiiM至約O.OlnM之間；介于約lpM至約O.OlnM之間；介于約800nM至約O.OlnM之間；介于約200nM至約O.OlnM之間；介于約lOOnM至約O.OlnM之間；介于約80nM至約O.OlnM之間；介于約20nM至約O.OlnM之間；介于約10nM至約O.lnM之間；或約O.lnM。用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括這樣的化合物對(duì)于CB2激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB2激動(dòng)劑IC5Q介于約50jiM至約O.OlnM之間；介于約25pM至約O.OlnM之間；介于約15pM至約O.OlnM之間；介于約lOpM至約O.OlnM之間；介于約lpM至約O.OlnM之間；介于約800nM至約O.OlnM之間；介于約200nM至約O.OlnM之間；介于約lOOnM至約O.OlnM之間；介于約80nM至約O.OlnM之間；介于約20nM至約O.OlnM之間；介于約10nM至約O.lnM之間；或約O.lnM。用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括這樣的化合物對(duì)于CB2拮抗劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB2拮抗劑IC50介于約50pM至約O.OlnM之間；介于約25pM至約O.OlnM之間；介于約15pM至約O.OlnM之間；介于約lOpM至約O.OlnM之間；介于約lpM至約O.OlnM之間；介于約800nM至約O.OlnM之間；介于約200nM至約O.OlnM之間；介于約lOOnM至約O.OlnM之間；介于約80nM至約O.OlnM之間；介于約20nM至約O.OlnM之間；介于約10nM至約O.lnM之間；或約O.lnM。用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)或(Ia)化合物包括這樣的化合物對(duì)于CB2反向激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB2反向激動(dòng)劑ICso介于約50pM至約O.OlnM之間；介于約25pM至約O.OlnM之間；介于約15yM至約O.OlnM之間；介于約lO^iM至約O.OlnM之間；介于約l^M至約O.OlnM之間；介于約800nM至約O.OlnM之間；介于約200nM至約O.OlnM之間；介于約lOOnM至約O.OlnM之間；介于約80nM至約O.OlnM之間；介于約20nM至約O.OlnM之間；介于約10nM至約O.lnM之間；或約O.lnM。術(shù)語"大麻素受體"是指任一種已知或迄今為止未知的大麻素受體亞類，所述大麻素受體可與本發(fā)明的大麻素調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)合；具體地講，大麻素受體選自CB1受體和CB2受體。術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"還指用本發(fā)明化合物作為CB受體激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明化合物或其組合物的步驟，其中大麻素受體是CB1受體或CB2受體；并且，所述化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明化合物與治療劑(例如抗驚厥藥或避孕藥或其組合物)的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟，其中大麻素受體是CB1受體或CB2受體；并且，所述化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。應(yīng)當(dāng)理解，適用于組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的避孕藥不限于口服避孕藥，還包括其它常用避孕藥，例如經(jīng)皮、注射或通過才直入給予的避孕藥。除非另有說明，否則"組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療"是指包含式(I)或(Ia)化合物以及一種或多種治療劑的藥物組合物。當(dāng)聯(lián)用時(shí)，可調(diào)節(jié)式(I)或(Ia)化合物和一種或多種治療劑的劑量，以達(dá)到有效量。本文所用的術(shù)語"受試者"是指為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象并處于(或懷疑)發(fā)展CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的危險(xiǎn)中的受試者，可以是動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人。術(shù)語"給藥"可按照本發(fā)明的方法來解釋。所述方法包括在治療過程的不同時(shí)間，治療性或預(yù)防性給予有效量的本發(fā)明組合物或藥物，或者同時(shí)給予聯(lián)用形式的產(chǎn)品。預(yù)防性給藥是在CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的癥狀特征表現(xiàn)之前進(jìn)行，使得所述綜合征、障礙或疾病得以治療、改善、預(yù)防或延遲其進(jìn)程。本發(fā)明的方法還可理解為包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所采用的所有治療性或預(yù)防性治療方案。術(shù)語"有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(包括減輕所治療綜合征、障礙或疾病的癥狀)的活性化合物或藥物的量。本發(fā)明化合物的有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。當(dāng)本發(fā)明涉及聯(lián)合給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥時(shí)，術(shù)語"有效量"是指使得聯(lián)合效果引發(fā)所需生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的聯(lián)用藥物的聯(lián)合用量。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，組合產(chǎn)品中所包含的各組分的有效量可以單獨(dú)優(yōu)化并聯(lián)用，以達(dá)到比組合產(chǎn)品各組分單用時(shí)更進(jìn)一步減輕病理癥狀的協(xié)同結(jié)果例如，包含給予式(I)化合物和托吡酯的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的有效量將會(huì)是當(dāng)一起或序貫給予時(shí)具有聯(lián)合效果的式(I)化合物的有效量和托吡酯的有效量。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，在上述實(shí)例中用有效量的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的情況下，式(I)化合物的量和/或抗驚厥藥(例如托吡酯)的量單獨(dú)使用可以是有效或無效的。當(dāng)本發(fā)明涉及給予組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療時(shí)，本發(fā)明的化合物和抗驚厥藥或避孕藥可以任何合適方式同時(shí)、序貫或以單獨(dú)的藥物組合物的形式共同給予。當(dāng)本發(fā)明的化合物和抗驚厥藥或避孕藥成分單獨(dú)給予時(shí)，每天給予的各化合物的劑量不一定一樣，例如如果一種化合物可能具有較長的活性持續(xù)時(shí)間，因此給藥頻率可以少一些。式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥可通過相同或不同給藥途徑給予。式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥可通過相同或不同給藥途徑紹、予。給藥方法的合適實(shí)例是口服、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)和皮下(sc)給予?；衔镆部芍苯咏o予神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或通過顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針的脊柱周圍給藥途徑和/或具有或不具有泵裝置的導(dǎo)管給藥。式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥可以按照同時(shí)方案或交替方案，在治療過程的相同或不同時(shí)間，以分次或單次形式給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定給藥的最佳劑量，所述劑量隨具體使用的化合物、給藥方式、制劑規(guī)格和疾病發(fā)展的不同而異。另夕卜，與所治療的具體受試者相關(guān)的因素也導(dǎo)致需要調(diào)整劑量，這些因素包括受試者性別、年齡、體重、飲食、給藥時(shí)間和并發(fā)癥。術(shù)語"CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病"是指與CB受體所介導(dǎo)的生物反應(yīng)相關(guān)的綜合征、障礙或疾病，所述綜合征、障礙或疾病使得生物體不適或縮短生物體的預(yù)期壽命。CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病可發(fā)生在動(dòng)物和人，并且包括食欲、代謝、糖尿病、肥胖癥、青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓(glaucomaassociatedintraocularpressure)、社交、情緒、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶、器官收縮、肌肉痙攣、腸道、呼吸、動(dòng)作、運(yùn)動(dòng)、免疫、炎癥、細(xì)胞生長、疼痛或神經(jīng)變性相關(guān)綜合征、障礙或疾病。食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括肥胖癥、超重、厭食癥、貪食癥、惡病質(zhì)、失調(diào)性食欲等。肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括因遺傳、飲食、食物攝入量、代謝綜合征、障礙或疾病、下丘腦障礙或疾病、年齡、活動(dòng)減少、異常脂肪塊分布、異常脂肪區(qū)室分布等所引起的肥胖癥。代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括代謝綜合征、血脂異常、高血壓、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝腫大、脂肪變性、異常丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括葡萄糖失調(diào)、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰島素血癥、血脂異常、高血壓、肥胖癥等。II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)是一種代謝疾病(即代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病)，其中葡萄糖失調(diào)和胰島素抵抗導(dǎo)致影響青少年和成人的眼、腎、神經(jīng)和血管的慢性、長期并發(fā)癥，并可導(dǎo)致失明、終末期腎病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失調(diào)包括不能產(chǎn)生足量胰島素(異常胰島素分泌)和不能有效利用胰島素(在耙器官和組織中對(duì)胰島素作用的抵抗)。n型糖尿病受試者具有相對(duì)胰島素缺乏癥。也就是說，在這樣的受試者中，血漿胰島素水平從絕對(duì)值來說是正常至高水平的，盡管它們比按照血漿葡萄糖水平所預(yù)測(cè)的要低。II型糖尿病的特征在于以下臨床體征或癥狀持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度即高血糖癥；多尿；多飲和/多食；慢性微血管并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)?。缓痛笱懿l(fā)癥，例如高血脂癥和高血壓。這些微血管和大血管并發(fā)癥可導(dǎo)致失明、終末期腎病、截肢或心肌梗塞。胰島素抵抗綜合征(IRS)(也稱為X綜合征(SyndromeX)、代謝綜合征或代謝性X綜合征)是一種疾病，該疾病存在著發(fā)展II型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素，包括葡萄糖不耐受、高胰島素血癥、胰島素抵抗、血脂異常(例如高甘油三酯、低HDL-膽固醇等)、高血壓和肥胖癥。社交或情緒相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括抑郁癥、焦慮癥、精神病、社交情感障礙或認(rèn)知障礙等。物質(zhì)濫用相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括藥物濫用、藥物戒斷、酒精濫用、酒精戒斷、煙堿戒斷、可卡因?yàn)E用、可卡因戒斷、海洛因?yàn)E用、海洛因戒斷等。學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括因年齡、疾病、藥物副作用(不良反應(yīng)事件)等所致的記憶減退或缺陷。肌肉痙攣綜合征、障礙或疾病包括多發(fā)性硬化、大腦性癱瘓等。動(dòng)作和運(yùn)動(dòng)綜合征、障礙或疾病包括中風(fēng)、帕金森病(Parkinson'sdisease)、多發(fā)性硬化、癲癇等。腸相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括腸蠕動(dòng)障礙有關(guān)的疾病(伴有或不伴有疼痛、腹瀉或便秘)、應(yīng)激性腸綜合征(以及其他形式的腸蠕動(dòng)障礙等)，炎性腸病(如潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病等)和乳糜瀉。呼吸相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺氣肺、哮喘、支氣管炎等。免疫或炎性相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神經(jīng)病性疼痛等。細(xì)胞生長相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括失調(diào)性哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖、乳癌細(xì)胞增殖、前列腺癌細(xì)胞增殖等。疼痛相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括中樞途徑和外周途徑介導(dǎo)的疼痛、骨和關(guān)節(jié)疼痛、偏頭痛相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、痛經(jīng)、分娩痛等。神經(jīng)變性相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括帕金森病、多發(fā)性硬化、癲癇、創(chuàng)傷性頭或腦損傷導(dǎo)致的局部缺血或繼發(fā)性生化損傷、腦部炎癥、目艮損傷或中風(fēng)等。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的大麻素激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的大麻素激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的大麻素反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的大麻素反向激動(dòng)劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的大麻素拮抗劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量或預(yù)防有效量的本發(fā)明的大麻素拮抗劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括^^予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)、肥胖癥相關(guān)或代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)、肥胖癥相關(guān)或代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)、肥胖癥相關(guān)或代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括肥胖癥、超重、厭食癥、貪食癥、惡病質(zhì)、失調(diào)性食欲等。肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括因遺傳、飲食、食物攝入量、代謝綜合征、障礙或疾病、下丘腦障礙或疾病、年齡、活動(dòng)減少、異常脂肪塊分布、異常脂肪區(qū)室分布等所引起的肥胖癥。代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括代謝綜合征、血脂異常、高血壓、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝腫大、脂肪變性、異常丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1拮抗劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB1拮抗劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB2受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB2激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB2受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB2激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB2受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB2反向激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB2受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB2反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB2受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB2拮抗劑化合物或其組合物的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的CB2受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的CB2拮抗劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的以下綜合征、障礙或疾病的方法代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病，食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病，糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病，肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病，或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明的化合物或其組合物。本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的以下綜合征、障礙或疾病的方法代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病，食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病，糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病，肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病，或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病，所述方法包括給予所述受試者有效量的本發(fā)明化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。本發(fā)明包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物或藥物包含本發(fā)明化合物與任選的藥學(xué)上可接受的載體的混合物。本發(fā)明包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物或藥物包含兩種或多種本發(fā)明化合物與任選的藥學(xué)上可接受的載體的混合物。本發(fā)明也包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物或藥物包含式(I)化合物、抗驚厥藥和任選的藥學(xué)上可接受的栽體的混合物。所述藥物組合物對(duì)治療患有以下綜合征、障礙或疾病的受試者特別有效代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病，食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病，糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病，肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病，或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病。與式(I)或(Ia)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法和組合物的抗驚厥藥包括但不限于托吡酯、托吡酯類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三。秦、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。托吡酯，2,3:4,5-二-0-(1-甲基亞乙基)-P-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是美國、歐洲和大多數(shù)其它遍及全世界的市場(chǎng)上目前銷售的用于治療單純型和復(fù)雜型部分性癲癇受試者的癲癇發(fā)作、以及用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作受試者的癲癇發(fā)作的藥物。目前銷售的供口服給藥用托吡酯有含有25mg、100mg或200mg活性劑的圓形片劑，以及15mg和25mg用于口服給藥的粉末膠嚢劑，其作為完整膠嚢劑或打開并噴灑在軟質(zhì)食物上。美國專利第4,513,006號(hào)公開了托吡酯和托吡酯類似物、其制備方法及其在治療癲癇中的應(yīng)用，所述專利文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。另外，托吡酯也可按照美國專利笫5，242,942號(hào)和第5,384，327號(hào)所公開的方法來制備，所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。本文所用的術(shù)語"托吡酯類似物，，是指式(I)的氨基磺酸酯化合物，這類化合物公開于美國專利第4,513,006號(hào)(參見例如US4，513,006,第1欄，第36-65行)。對(duì)于與式(I)或(Ia)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的托吡酯(或托吡酯類似物)的范圍為約10mg/天至約1000mg/天，優(yōu)選范圍為約10mg/天至約650mg/天，更優(yōu)選的范圍為約15mg至約325mg,每天一次或每天兩次?？R西平，5H-二苯并[b,f]氮雜草-5-曱酰胺，是一種抗驚厥藥和專門用于三叉神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛藥，適于口服給藥的咀嚼片劑為100mg,片劑為200mg，XR(延遲釋放)片劑為100mg、200mg和400mg,以及混懸液為100mg/5ml(茶匙)；美國專利第2,948,718號(hào)公開了卡馬西平及其使用方法，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。的卡馬西平的范圍為約200mg/天至約1200mg/天；優(yōu)選約400mg/天。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一種市售抗癲癇藥，其軟彈性膠嚢劑含有250mg丙戊酸，糖漿劑含有與鈉鹽等當(dāng)量的250mg丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各種藥學(xué)上可接受的鹽公開于美國專利第4，699，927號(hào)，所迷文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。的丙戊酸的范圍為約250mg/天至約2500mg/天；優(yōu)選約1000mg/天。拉莫三嗪，3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，是一種市售的供口服給藥用抗癲癇藥，其片劑含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪，咀嚼型分散片劑含有2mg、5mg或25mg拉莫三溱。拉莫三溱及其用途公開于美國專利第4,486,354號(hào)，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。對(duì)于與式(I)或(Ia)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的拉莫三溱的范圍為約50mg/天至約600mg/天，分一次至兩次給藥；優(yōu)選約200mg/天至約400mg/天；最優(yōu)選約200mg/天。加巴噴丁，l-(氨基甲基)環(huán)己烷乙酸，是市售的用于成人的癲癇和皰滲后神經(jīng)痛的輔助治療藥，其膠嚢劑含有100mg、300mg和400mg加巴噴丁，薄膜包衣片劑含有600mg和800mg加巴噴丁，而口服溶液劑含有250mg/5ml加巴噴丁。加巴噴丁及其^f吏用方法描述于美國專利第4,024,175和4,087,544號(hào)，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。對(duì)于與式(I)或(Ia)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的加巴噴丁的范圍為約300mg/天至約3600mg/天，分2-3次給藥；優(yōu)選約300mg/天至約1800mg/天；最優(yōu)選約900mg/天。苯妥英鈉，5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉鹽，是一種市售供口服給藥用的抗驚厥藥，其膠嚢劑含有100mg、200mg或300mg苯妥英鈉。的苯妥英鈉的范圍為約100mg/天至約500mg/天；優(yōu)選約300mg/天至約400mg/天；最優(yōu)選約300mg/天。本發(fā)明也包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物和藥物包含式(I)或(Ia)化合物、一種或多種避孕藥和任選的藥學(xué)上可接受的載體的混合物。適用于組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的避孕藥包括例如ORTHOCYCLEN、ORTHOTRI-CYCLEN、ORTHOTRI-CYCLENLO⑧和ORTHOEVRA,所有這些藥物都得自O(shè)rtho-McNeilPharmaceutical,Inc.，Raritan,NJ。也應(yīng)理解，適用于本發(fā)明的避孕藥包括含有葉酸成分的避孕藥。已經(jīng)鑒定出吸煙和/或肥胖是口服避孕藥的婦女的危險(xiǎn)因子。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CB1受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑是有用的治療劑，用于降低吸煙欲望并有助于患有進(jìn)食障礙的受試者減輕體重。因此，本發(fā)明還包括降低服用避孕藥的婦女的吸煙和/或肥胖癥相關(guān)危險(xiǎn)因子的方法，即通過共同給予避孕藥、至少一種式(I)或(Ia)的CB1受體拮抗劑和/或CB1受體反向激動(dòng)劑化合物。這類化合物或其藥物組合物或其藥物的用途是降低服用避孕藥的受試者對(duì)吸煙的需要和/或有助于體重減輕。藥物組合物術(shù)語"組合物"是指含規(guī)定量的規(guī)定成分的制品以及規(guī)定量的規(guī)定成分的直接或間接地組合產(chǎn)生的任何制品。本發(fā)明還包括將一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合；并且包括來自所述方法制備的那些組合物。所述方法既包括傳統(tǒng)制藥技術(shù)也包括現(xiàn)代制藥4支術(shù)。本發(fā)明的藥物組合物除了式(I)、或(Ia)化合物外還可包含式(I)或(Ia)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或所述化合物或鹽的藥物活性代謝物與藥學(xué)上可接受的載體的混合物，或者本發(fā)明的藥物可包含式(I)或(Ia)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或所述化合物或鹽的藥物活性代謝物與藥學(xué)上可接受的載體的混合物。術(shù)語"藥物"是指用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合;f正、障礙或疾病的產(chǎn)品。"藥學(xué)上可接受的載體"是指具有足夠純度和質(zhì)量的、用于制備本發(fā)明組合物的分子實(shí)體和組合物，所述分子實(shí)體和組合物在適當(dāng)給予動(dòng)物或人時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)或其它不想要的反應(yīng)。因?yàn)榕R床用途和獸用途全都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，所以藥學(xué)上可接受的制劑將包括供臨床用和獸用的組合物或藥物制劑。本發(fā)明包括制備組合物或藥物的方法并包括由該方法制備的組合物或藥物，所述方法包括將任一本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合。所述方法包括常規(guī)和非常規(guī)制藥技術(shù)。其它實(shí)例包括含有至少兩種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的混合物的組合物或藥物。組合物或藥物可以以各種劑量單位形式給予，這取決給藥方法；其中所述方法包括(不限于)口服、舌下、鼻內(nèi)(吸入或吹入)、經(jīng)皮、直腸、陰道、局部(用或不用閉塞)、靜脈內(nèi)(推注或滴注)或使用給藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的合適劑型進(jìn)行注射(腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腫瘤內(nèi)或胃腸外)。因此，術(shù)語"劑量單位"或"劑型"可互換使用，是指(不限于)片劑、丸劑、膠嚢劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、混懸劑、栓劑、散劑、顆粒劑或無菌溶液劑、乳劑或混懸劑(用于從安瓿進(jìn)行注射或者使用自動(dòng)注射器等裝置進(jìn)行注射或用作氣霧劑、噴霧劑或滴劑)。此外，可提供適于每周或每月給藥的組合物形式(例如內(nèi)注射用)。在制備劑型時(shí)，任選將主要活性成分(例如本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體、對(duì)映體或非對(duì)映體)任選與以下物質(zhì)進(jìn)行混合一種或多種藥用載體(例如淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑、崩解劑等)，一種或多種惰性藥用賦形劑(例如水、二醇、油、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑、糖漿等)，一種或多種常規(guī)片劑成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸鈣、各種樹膠中的任一種等)和稀釋劑(例如水等)，以形成勻質(zhì)組合物(其中活性成分均勻分散或懸浮于混合物中)，所述組合物容易被進(jìn)一步分為含等量的本發(fā)明化合物的劑量單位。粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖、P-乳糖等)、玉米甜味劑和天然及人工樹膠(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等)。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。因?yàn)榻o藥便利，所以片劑和膠嚢劑代表有利的口服劑量單位形式，其中使用了固體藥用載體。如有必要，可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給片劑包上糖衣或薄膜衣或腸衣。也可以給片劑包衣或用其它方式與片劑結(jié)合，以提供持續(xù)療效。例如，劑型可包括內(nèi)劑量和外劑量成分，其中外層成分包裹在內(nèi)層成分外面。兩層成分還可以;波一層分隔開，這一層在胃(例如腸衣層)中提供保護(hù)，使其在胃中不崩解并允許內(nèi)層成分完整通過十二指腸，或者這一層用于延遲或持續(xù)釋放?？梢允褂酶鞣N各樣的腸衣層或非腸衣層或包衣材料(例如聚合酸、蟲膠、鯨蠟醇(acetylalcohol)、醋酸纖維素等)或其組合?？蓳饺氡景l(fā)明化合物以供口服給藥的液體形式包括(不限于)水溶液劑、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水或油混懸劑(使用合適的合成或天然樹膠分散劑或懸浮劑例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等)、調(diào)味的乳劑(使用合適的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏劑和與各種藥學(xué)上可接受的溶J(某的其它類似液體形式。正如本領(lǐng)域已知的，所述化合物還可經(jīng)胃腸外注射給予。對(duì)于胃腸外給藥來說，無菌溶液劑或注射用混懸劑可以是胃腸外溶^^某，其中使用合適的液體載體、懸浮劑等。無菌溶液劑是優(yōu)選的胃腸外溶々某。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥，使用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。胃腸外制劑可由溶于或混合于合適惰性液體載體的活性成分組成。可接受的液體載體包括含水溶劑等和用于增溶或防腐的其它任選成分。所述含水溶劑包括無菌水、林格液或等滲鹽水。或者，無菌的、不揮發(fā)性油可用作溶劑。其它任選成分包括植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有機(jī)溶劑(例如solketal、甘油、曱酰(formyl)等)、防腐劑、等滲劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑等。通過將活性成分溶于或懸浮于液體載體中，可制備胃腸外制劑，其中終劑量單位含有0.005至10%(重量)的活性成分。使用合適的鼻內(nèi)載體，可以經(jīng)鼻腔給予本發(fā)明的化合物。使用合適的局部經(jīng)皮載體或經(jīng)皮貼劑，可以局部給予本發(fā)明的化合物。通過經(jīng)皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行給藥，需要持續(xù)性而不是間歇性的給藥方案。本發(fā)明的化合物也可經(jīng)快速溶解或緩慢釋放組合物來給予，其中所述組合物包含生物可降解的快速溶解或緩慢釋放載體(例如聚合物載體等)和本發(fā)明的化合物?？焖偃芙饣蚓徛尫泡d體是本領(lǐng)域眾所周知的，用于形成將活性化合物截留在其中的復(fù)合物，并且可以快速或緩慢降解/溶于合適環(huán)境(例如水、酸性、堿性環(huán)境等)中。所述粒子是有用的，因?yàn)樗鼈兘到?溶于體液中并在其中釋放活性化合物。本發(fā)明化合物、載體或用于所述組合物的任何賦形劑的粒徑可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物或其前藥的組合物，其用量為減輕有需要的受試者癥狀所需的預(yù)防或治療有效量。本發(fā)明化合物或其前藥的預(yù)防或治療有效量的范圍可為約O.Olng至約lg,并可組成為適于為受試者選用的給藥方法和方案的任何形式。根據(jù)治療對(duì)象和治療疾病，對(duì)于平均體重約為70kg的個(gè)體來說，預(yù)防或治療有效量的范圍為每天約0.01ng/kg至約300mg/kg;約O.lng/kg至約200mg/kg;約0.5ng/kg至約100mg/kg;或者約O.lng/kg至約50mg/kg。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定最佳預(yù)防或治療有效量和給藥方法及方案，這因所治療的具體受試者相關(guān)因素(年齡、體重、飲食和治療時(shí)間)、所治療病癥的嚴(yán)重程度、所用的化合物和劑量單位、給藥方式和制劑規(guī)格的不同而異。可以按約每天一次至約每天5次的給藥方案給予劑量單位，以達(dá)到治療有效量或預(yù)防有效量。優(yōu)選的口服給藥的劑量單位是含有O.Olmg、0.05mg、O.lmg、0.5mg、l.Omg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg活性成分的片劑。在治療方法中使用的代表性化合物和文中所述的藥物組合物包括選自以下的化合物化合名稱物1N-(l,3,3-三曱基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-l-環(huán)己基-4,5，6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四雄并吡唑-3-甲酰胺，2^(金剛烷-1-基甲基)-1-環(huán)己基-4,5,6,7,8,9-六氬-111-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，3N-(金剛烷-卜基曱基)-l-環(huán)戊基-4,5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，42-[(l-環(huán)己基-4，5，6，7,8，9-六氫-lH-環(huán)辛四歸并吡唑-3-羰基)-氨基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯，5N-(l-金剛烷-l-基-乙基)-l-環(huán)戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，6N-(l-金剛烷-l-基-乙基)-l-環(huán)己基-4,5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，11N'-(2,4-二氯-苯基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4，5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四歸并吡唑-3-曱酰肼，121^-[(111)-1-笨基-乙基〗-(9￡)-1-(2,4-二氯-笨基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，13N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，14(9E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，化合名稱物^[(18)-1-苯基-乙基]-(9￡)-1-(2,4-二氯-笨基)-9-(4-氟-卡叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，16N-[(lS)-l-環(huán)己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-卡叉基)-4，5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，17N-[(lR)-l-環(huán)己基-乙基]-(9E)-l-(2，4-二氯-笨基)-9-(4-氟-節(jié)叉基)-4，5,6,7，8，9-六氫-lH-環(huán)辛四蜂并吡唑-3-曱酰胺，18N-(六氫-環(huán)戊二烯并[(;]吡咯-2-基)-(9￡)-1-(2,4-二氯-笨基)-9-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，或19N-(哌啶-l-基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺。合成方法可以按照下述通用合成流程合成代表性的本發(fā)明化合物，所述化合物在以下具體合成實(shí)施例中有更詳細(xì)說明。通用流程和具體實(shí)施例是以說明性方式提供的；本發(fā)明不應(yīng)^L視為受到所述化學(xué)反應(yīng)和條件術(shù)人員技術(shù)范圍之內(nèi)已知的。在任一實(shí)施例的反應(yīng)中沒有進(jìn)行優(yōu)化收率的工作。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道怎樣通過常規(guī)改變反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑而提高收率。并已知的。當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，以下縮寫詞和式具有指定含義:縮寫含義<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>縮寫K2C03LDALHMDSLiHMDSmin(s)/hr(s)N2RT/rt/r.t.S0C12TEA或Et3NTHF含義碳酸鉀二異丙基氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰分鐘/小時(shí)氮?dú)馐覝貋喠蝓Ｂ热野匪臍溥秽鞒藺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在堿性條件下，環(huán)辛酮化合物Al溶液(在溶劑如THF等中)與化合物A2(在溶劑如無水THF等中，其中Q-Xy表示合適的反應(yīng)基團(tuán)且其中Q-Xy某些部分作為反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)合到X4i4中)反應(yīng)，經(jīng)處理得到化合物A3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在-78。C、惰性氣氛下，往試劑溶液(如LHMDS等在溶劑如Et20或THF等或其混合物中)中滴加化合物A3溶液(在溶劑如Et20、THF等或其混合物中)并在約-78。C下攪拌約40分鐘。滴加化合物A4溶液(在溶劑如Et20等中)并在約-78。C下將該混合物攪拌約1小時(shí)，隨后經(jīng)約2小時(shí)讓其升至室溫，得到粗品形式的化合物A5,其無需純化直接用于下一步驟。在約0。C、惰性氣氛下，往化合物A5溶液(在溶劑如一種或多種MeOH、EtOH、CH2C12等中)中加入試劑(如K2C03等)和取代肼的單或二鹽酸鹽化合物A6。將該混合物攪拌過夜，同時(shí)升至室溫，經(jīng)處理得到化合物A7?；衔顰6上的XJla取代基部分在異構(gòu)體分離后的可能性有發(fā)現(xiàn)取代的胺基可在NW立上以X!R,的形式被發(fā)現(xiàn)，或者在NP位上以X2R2的形式^皮發(fā)現(xiàn)?；衔顰7表示異構(gòu)體的混合物，其中存在X,R^和XzR2的混合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將鹽酸肼或二鹽酸肼化合物A6轉(zhuǎn)化為游離堿。在本發(fā)明的實(shí)施例中，通過與K2C03原位進(jìn)行反應(yīng)(如本流程所示，用于說明性目的)或分別進(jìn)行(隨后加入至反應(yīng)混合物)。如該流程中所示，化合物A6還可進(jìn)一步被各種XJla取代基(如先前文中定義)取代。在許多情況中，取代的肼化合物A6為市售。當(dāng)不能購得時(shí)，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可制備特定取代的化合物A6。更具體地，在回流下，將囟代XaRa取代部分與肼的水合物溶液反應(yīng)并無需進(jìn)一步純化便可代替化合物A6使用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在環(huán)境溫度、惰性氮?dú)鈿夥障?，往化合物A10中加入試劑溶液(如在溶劑如CH2Cl2等中的SOCl2等)。在回流溫度下，將該反應(yīng)混合物攪拌約15分鐘，經(jīng)處理得到化合物All。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在環(huán)境溫度、惰性氮?dú)鈿夥障?，往取代的胺化合物A12的溶液(在溶劑中如CH2Cl2等)中加入化合物All溶液(任選與TEA等混合)。在室溫下將該混合物攪拌一段時(shí)間，經(jīng)處理得到化合物A13。就該流程的目的而言，化合物A12的Xb部分為任選取代的氨基部分，其中化合物A13的X3R3取代基部分結(jié)合了化合物All的C3取代基的C(O)部分和化合物A12的XbRb的Xb部分。一般而言，化合物A12為市售取代胺。當(dāng)不能購得時(shí)，可通過本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的方法制備具體取代的化合物A12,該化合物可與適當(dāng)制備的化合物All反應(yīng)。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可用于制備與特定取代的化合物A12反應(yīng)的化合物A10,其中XbRb為烷基磺酰基氨基部分或烷基氨基曱?；糠?，各自在氨基部分上進(jìn)一步取代。以下的合成實(shí)施例更充分地介紹了包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物的制備方法。N-(l,3,3-三曱基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-l-環(huán)己基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺(化合物1)在-78。C、氮?dú)鈿夥障拢鵏HMDS(0.33L,0.20摩爾)在無水Et2O(200mL)中的溶液中加入在Et2O(100mL)t的環(huán)辛酮化合物la溶液(25.0g,0.20摩爾)。將該混合物保持在-78。C并攪拌60分鐘。滴加在無水Et2O(100mL)中的化合物lb(29.2g，0.20摩爾)并于-78。C下將該混合物攪拌1小時(shí)，隨后經(jīng)3小時(shí)讓其升至室溫并攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水(100mL)猝滅并用EtOAc(300mL)稀釋，隨后分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后過濾并真空濃縮。得到的粗品經(jīng)快速層析純化(洗脫液在己烷中的20%EtOAc),得到化合物實(shí)施例1lc(36g，80%)。在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障?，往化合物lc(3.7g，16.7毫摩爾)在EtOH(50mL)中的溶液中加入環(huán)己基-肼.鹽酸鹽化合物ld(2.5g,16.7毫摩爾)和K2C03(2.31g，16.7毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后用水(25mL)猝滅并用EtOAc(500mL)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后過濾并真空濃縮，得到化合物le(5g)，其無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。往在THF(25mL)中的化合物le(5g,16.4毫摩爾)中加入1NNaOH(50mL)。將該混合物攪拌30小時(shí)，用INHC1酸化pH為2并用EtOAc(100mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后過濾并真空濃縮，得到白色固體狀的化合物lf。在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障?，往化合物lf在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(5.87g，49.3毫摩爾)。將該反應(yīng)攪拌3小時(shí)并真空濃縮，得到淺褐色固體狀的化合物lg(4.5g，91%)。在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障拢?,3,3-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺化合物lh(0.87g，0.46毫摩爾)和Et3N(0.10g，0.98毫摩爾)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加化合物lg(0.130g,0.46毫摩爾)在DCM(5mL)中的溶液。在室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，隨后用水(10mL)和CH2Cl2(S0mL)稀釋。將有機(jī)層分離并用無水硫酸鈉干燥，隨后過濾并真空濃縮。得到的粗制油狀物經(jīng)快速層析純化(洗脫液在己烷中的20%EtOAc)，得到白色固體狀的化合物l(0.115g，63%)。MSm/z412(M")。通過實(shí)施例1的方法中的相關(guān)步驟和文中提供的其他方法并用合適的起始原料、試劑和溶劑代替，制備以下化合物化合名稱MS物1N-(金剛烷-l-基甲基)-l-環(huán)己基-4,5,6，7,8，9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并424~他峻-3-甲酰胺3N-(金剛烷-l-基甲基)-l-環(huán)戊基-4,5，6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并410吡峻-3-甲酰胺42-[(l-環(huán)己基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-羰基)-氨442基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯5N-(l-金剛烷-l-基-乙基)-l-環(huán)戊基-4,5，6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四蜂424并吡唾-3-曱酰胺6N-(l-金剛烷-卜基-乙基)-l-環(huán)己基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯438并吡唑-3-甲酰胺化合名稱MS物^N-(l，3,3-三曱基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-l-環(huán)戊基-4,5,6,7,8，9-六氬398-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺8N-(l,3,3-三曱基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-l-環(huán)丁基-4,5,6,7,8,9-六氫384-111-環(huán)辛四蹄并吡唑-3-曱酰胺9N-(金剛烷-l-基曱基)-l-環(huán)丁基-4,5,6,7,8,9-六氳-lH-環(huán)辛四烯并396吡唑-3-曱酰胺10N-(l-金剛烷-l-基-乙基)-l-環(huán)丁基-4,5，6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯410并吡哇-3-甲酰胺實(shí)施例2N-[(lS)-l-苯基-乙基H9E)國l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺(化合物15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>往4-氟-苯曱醛化合物2a(1.07mL，10毫摩爾)中加入KOH(0.25g，446毫摩爾)在水((々mL)中的溶液并將該混合物加熱至65°C。經(jīng)15分鐘滴加環(huán)辛酮化合物la(1.26g,IO毫摩爾)。將該混合物回流5小時(shí)，隨后在室溫下讓其攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用1NHCl(26mL)酸化并用EtOAc(100mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，隨后過濾并濃縮。得到的黃色殘余物經(jīng)硅膠柱純化(洗脫液3%EtOAc/己烷)，得到(2E)-2-(4-氟-芐叉基)-環(huán)辛酮化合物2b(1.04g,44.8%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在-78。C下，往LHMDS溶液(5.4mL，在THF中的1M溶液)中滴加化合物2b(1.04g，4.48毫摩爾)在THF(5mL)中的溶液。在-78。C下將得到的混合物攪拌1小時(shí)，隨后滴加草酸二乙酯化合物lb(0.61ml，4.48毫摩爾)。在-78。C下將該混合物攪拌1小時(shí)，隨后讓其逐漸升至室溫并在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用INHC1酸化并用EtOAc(150mL)萃取。有機(jī)層用1NHCl(lx)和水(2x)洗涂并經(jīng)Na2S04干燥，隨后過濾并濃縮，得到黃色油狀的(3E)-[3-(4-氟-節(jié)叉基)-2-氧代-環(huán)辛基]-氧代-乙酸乙酯化合物2c，其無需進(jìn)一步純化用于下一步驟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>往化合物2c(4.48毫摩爾)在乙醇(30mL)中的溶液中加入K2CO3(0.62g,4.48毫摩爾)和(2,4-二氯-苯基)-肼'鹽酸鹽化合物2d(0.96g,4.50毫摩爾)并在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物過濾并用乙醇(20mL)洗滌。將濾液濃縮，經(jīng)硅膠柱純化(洗脫液15%EtOAc/己烷)，得到(9E)-1畫(2,4-二氯-苯基)-9-(4誦氟-芐叉基)-4，5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酸乙酯化合物2e(0.37g，后兩步驟產(chǎn)率為17.5%)。往化合物2e(0.ng，0J6毫摩爾)在THF(^mL)和乙醇(lmL)混合物中的溶液中加入LiOH("mg，l.8毫摩爾)在水pmL)中的溶液。在室溫下將該混合物攪拌過夜，隨后濃縮并用1NHCl(10mL)酸化。該水溶液用EtOAc(100mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)Na2S04干燥，隨后過濾并濃縮，得到黃色固體狀的(9￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酸化合物2f(0.15g，93.6%)。往化合物2f(0.15g,0.34毫摩爾)在DCM(2mL)中的溶液中加入SOCl2(0.3mL,4.1毫摩爾)。將該混合物回流3小時(shí)，隨后在高真空下濃縮，得到黃色固體狀的(9E)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-卡叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰氯化合物2g(0.15g，95.3%)。往化合物2g(30mg,0.065毫摩爾)在DCM(2ml)中的溶液中加入(1S)-l-苯基-乙基胺(0.013g，0,11毫摩爾)和TEA(0.03ml，0.22毫摩爾)的溶液。在室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)，用DCM稀釋并用1NHC1洗滌。有機(jī)層用水洗滌并經(jīng)Na2S04干燥，隨后過濾并濃縮。得到的黃色殘余物在制備硅膠板上純化(洗脫液20%EtOAc/己烷)，得到淺黃色粉末狀的化合物15(30mg,84.2%)。MSm/z548(IVO。通過實(shí)施例2的方法中的相關(guān)步驟和文中提供的其他方法并用合適的起始原料、試劑和溶劑代替，制備以下化合物化合名稱MS物TlN'-(2,4-二氯-苯基)-(9E)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-卡叉603基)-4，5，6，7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰肼12N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-千叉548基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺13>^-[(111)-1-吡啶-2-基-乙基]-(9￡)-1-(2,4-二氯-笨基)-9-(4-氟-549千叉基)-4，5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺14(9E)-[l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6，7,8,9-六氫512-111-環(huán)辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮16N-[(lS)-l-環(huán)己基-乙基H犯)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐554叉基)-4,5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺17N-[(lR)-l-環(huán)己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐554叉基)-4,5,6，7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺18N-(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(9E)-l-(2,4-二氯-笨553基)_9-(4-氟-卡叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-1H-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺19N-(哌啶-l-基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉527基)-4,5,6,7,8，9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺其他化合物可根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的合成方法制備，不同之處僅在可能的起始原料、試劑和本方法中使用的條件。生物學(xué)實(shí)施例以下實(shí)施例說明本發(fā)明的化合物是CB受體調(diào)節(jié)劑，可用于治療、改善或預(yù)防有需要的受試者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病。實(shí)施例1用于CB1或CB2激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑的結(jié)合測(cè)定人CB1受體和CB2受體在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)。在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下，在37°C/5%C02氣氛中，將細(xì)胞培養(yǎng)在T-180細(xì)胞培養(yǎng)弁瓦中。經(jīng)胰酶消化而收獲細(xì)胞，在勻漿緩沖液(10mMTris、0.2mMMgCl2、5mMKCl、含有蛋白酶抑制劑抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制劑A和桿菌肽)中勻漿并離心(2000g)。上清液再在2M蔑糖中離心(31,300g)，得到半純化的膜沉淀。將沉淀物重懸浮于勻漿液中，在-80。C貯存。在測(cè)定當(dāng)天，將沉淀物在冰中融化并稀釋于測(cè)定緩沖液(50mMTris-HCl、5mMMgCl2、2.5mMEDTA、0.5mg/mL無脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中。將稀釋的膜沉淀與緩沖液、試驗(yàn)化合物或標(biāo)準(zhǔn)品和放射性配體[H產(chǎn)-CP-55,940(0.2nM)—起加入到96孔聚丙烯板的各孔中。在含WIN55,212(10nM)的各孔中測(cè)定非特異性結(jié)合。將板子蓋好，在30。C孵育90分鐘。在將內(nèi)容物吸到用0.5%聚乙烯亞胺預(yù)先潤濕的PackardUnifilterGF/C濾器底板上。漂清聚丙烯板的各孔，再用0.9%鹽水-0.5%吐溫20溶液抽吸7次。干燥Unifilter板，將閃爍混合液加入到各孔中，在T叩Count閃爍計(jì)數(shù)器中定量測(cè)定代表結(jié)合的計(jì)數(shù)。CB1受體和CB2受體結(jié)合結(jié)果對(duì)于試驗(yàn)化合物，IC5o結(jié)合值得自使用不同試驗(yàn)濃度的抑制百分比研究。該結(jié)合值由線性回歸計(jì)算。對(duì)于無ICso結(jié)合值的化合物，抑制百分比(。/。)自以下濃度的試驗(yàn)化合物獲得("10pM、(2)^M、(3)0.2pM、(4)0.003pM、(5)代表平均值。表1大麻素CB1受體結(jié)合ICsoOiM)<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實(shí)施例2用于對(duì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性影響的CB1或CB2激動(dòng)劑和反向激動(dòng)劑的基于功能性細(xì)胞的測(cè)定CB1受體和CB2受體是通過Gi-蛋白影響細(xì)胞功能的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。這些受體調(diào)節(jié)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的活性，該酶反過來產(chǎn)生胞內(nèi)信號(hào)信使環(huán)AMP(cAMP)。在基線或在非配體結(jié)合條件下，這些受體是組成活性的，主要抑制腺苦酸環(huán)化酶活性。激動(dòng)劑的結(jié)合引起進(jìn)一步受體活化，對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活性產(chǎn)生額外抑制。反向激動(dòng)劑的結(jié)合抑制受體的組成活性并導(dǎo)致腺香酸環(huán)化酶活性提高。通過監(jiān)控胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性，可以測(cè)定化合物作為激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑的能力。測(cè)定在SK-N-MC細(xì)胞中評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物，所述細(xì)胞是采用標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)染技術(shù)，用pcDNA3-CRE卩-gal和pcDNA3CB1受體(人)或pcDNA3CB2受體(人)的人cDNA進(jìn)行穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。對(duì)于表達(dá)CREp-gal，細(xì)胞產(chǎn)生(3-半乳糖苷酶，以響應(yīng)由cAMP引起的CRE啟動(dòng)子活化。表達(dá)CRE(3-gal和人CB1受體或人CB2受體的細(xì)胞，當(dāng)用CB1/CB2激動(dòng)劑處理時(shí)將產(chǎn)生較少P-半乳糖苷酶，而當(dāng)用CB1/CB2反向激動(dòng)劑處理時(shí)，則產(chǎn)生較多P-半乳糖苷酶。細(xì)胞生長在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下，在37。C/5。/。C02氣氛中，將細(xì)胞培養(yǎng)在96孔板中。3天后，除去培養(yǎng)基，將溶于培養(yǎng)基的試驗(yàn)化合物(其中培養(yǎng)基中補(bǔ)充了2mML-谷氨酰胺、1M丙酮酸鈉、0.1"Vf氐脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)加入到細(xì)胞中。將板在37。C孵育30分鐘，板上的細(xì)胞再用毛喉素處理4-6小時(shí)，再洗滌并裂解細(xì)胞。用市售試劑盒的i式劑(PromegaCorp.Madison,WI)和Vmax讀才反器(MolecularDevices,Inc)定量測(cè)定P-半乳糖苷酶活性。CBl受體介導(dǎo)的CRE卩-gal表達(dá)的變化對(duì)于表達(dá)CRE|3-gal和CBl受體的細(xì)胞，CBl激動(dòng)劑以劑量依賴性方式降低p-半乳糖苷酶活性，而CBl反向激動(dòng)劑以劑量依賴性方式增加p-半乳糖苷酶活性。f3-半乳糖苷酶活性的變化可通過以下方式來測(cè)定將溶々某處理的細(xì)^>活性值設(shè)置為100%，測(cè)定在經(jīng)相應(yīng)化合物處理的細(xì)胞中所測(cè)定的表達(dá)|3-半乳糖苷酶活性占經(jīng)溶々某處理的細(xì)胞活性的百分率。CBl受體結(jié)果試驗(yàn)化合物功能活性的EC5Q值通過線性回歸計(jì)算，并得自使用不同化合物濃度的研究。某些化合物提供的數(shù)據(jù)表示為在以下單一測(cè)試濃度下功能活性的改變的百分比(％):^1(HiM和②lnM。表3CB1受體功能活性EC5。0iM)CpdECMCpdECS0CpdECS1(')'慕4(2)-71%130.0D22(2)-.71%S("10%170.043(')-69b120.01180,02CB2受體介導(dǎo)的CRE卩-gal表達(dá)的變化對(duì)于表達(dá)CRE卩-gal和CB2受體的細(xì)胞，CB2激動(dòng)劑以劑量依賴性方式降低P-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激動(dòng)劑以劑量依賴性方式增加卩-半乳糖普酶活性。(3-半乳糖苷酶活性的變化可通過以下方式來測(cè)定將溶々某處理的細(xì)胞活性值設(shè)置為100%,將測(cè)得的經(jīng)相應(yīng)化合物處理的細(xì)胞的p-半乳糖苷酶活性表示為經(jīng)溶J某處理的細(xì)胞活性的百分率。CB2受體結(jié)合結(jié)果試驗(yàn)化合物功能活性的ECsQ值通過線性回歸計(jì)算，并得自使用不同化合物濃度的研究。對(duì)于化合物5值29%表示功能活性的改變并得自使用一個(gè)化合物濃度的研究。表4CB2受體功能活性ECsqOM)CpdF'CsoCpdECsoCpdEC,n10細(xì)630.260.02920.0066實(shí)施例4芥子油誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型在末端結(jié)腸中，芥子油誘導(dǎo)的結(jié)腸炎才莫型的特征為粘膜表皮損害的不連續(xù)性;漠式、粘膜下層水腫、炎癥細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)浸潤至粘膜和粘膜下層、結(jié)腸濕重增加、結(jié)腸長度減少、腹瀉和表觀炎癥(參見KimballE.S.,PalmerJ.M.,D'AndreaM.R.,HornbyP丄和WadeP.R.,由芥子油誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎導(dǎo)致大鼠IBS-樣加速的上消化道運(yùn)輸?shù)暮笃诎l(fā)生(AcutecolitisinductionbyoilofmustardresultsinlaterdevelopmentofanIBS-likeacceleratedupperGItransitinmice),Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.,2005,288:G1266-1273)。結(jié)腸炎的誘導(dǎo)4吏用力,性CD-I小鼠(CharlesRiverLaboratories,Kingston,NC)(9-11周齡)和新鮮的芥子油(OM)(異硫氰酸烯丙酯，98%純度，Sigma-AldrichSt.Louis,MO)。小鼠(每處理組9只)用氯胺酮/甲苯噻嗪(xylasine)(Sigma,St.Louis,MO)暫時(shí)麻醉并經(jīng)注射器(裝有帶球21G針頭)結(jié)腸內(nèi)(至^m深處)給予0.5%OM在30。/。乙醇(50(liL)中的溶液。為評(píng)價(jià)預(yù)防性方案，在結(jié)腸炎誘發(fā)前一天口服給予試驗(yàn)化合物；或?yàn)樵u(píng)價(jià)治療性方案，在結(jié)腸炎誘發(fā)后一天口服給予試驗(yàn)化合物。此后每天口服給予試驗(yàn)化合物。在OM給予后兩天，給予最后的試驗(yàn)化合物的劑量。在OM給予后三天，將動(dòng)物處死。切除結(jié)腸，檢查炎癥體征，在除去排泄內(nèi)容物后稱重并測(cè)定盲腸離口端至肛門的長度。檢查排泄內(nèi)容物的腹瀉特征。移去第1至第4厘米間的末端結(jié)腸并置于10%中性緩沖的福爾馬林中用于組織學(xué)分析。肉眼觀察和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)腸炎癥的肉眼觀察(結(jié)腸損傷的測(cè)定)、結(jié)腸重量和長度、糞便的粘度和外觀打分并用于評(píng)價(jià)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。將每一結(jié)腸的四個(gè)觀察得分合并，從而合并得到0分表示正常結(jié)腸和合并得到15分表示對(duì)結(jié)腸最大影響。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。重量得分01234所得重量<50/05-14%15-24%25-35%^53^~~長度得分01234縮短^5-14%15-24%25-35%糞便得分0123糞便成形正常(成形~~松散成形、潮~~無定形、潮好)濕濕、有粘性損傷得分01234炎癥~~未觀察到輕度、局部紅中度、更廣范重度，大范圍穿透性潰瘍，化圍分布的紅分布的紅化有血損傷化顯微鏡觀察(組織學(xué)觀察)組織的組織學(xué)分析包括用蘇木精-曙紅染料染色的石蠟包埋的組織切片。使用光學(xué)顯微鏡檢查法由對(duì)樣品組無所知的研究者檢查組織。組織學(xué)觀察和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上皮損害、細(xì)胞浸潤和平滑肌結(jié)構(gòu)的損傷或改變(肌肉損害的測(cè)定)的顯微鏡觀察打分并用于評(píng)價(jià)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。合并每一結(jié)腸的得分，從而合并得到0表示正常結(jié)腸和合并得到9表示最大損傷的結(jié)腸。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。標(biāo)準(zhǔn)與觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>預(yù)防性和治療性結(jié)腸炎治療方案的結(jié)果將在預(yù)防性和治療性方案中各治療組的肉眼得分和顯微鏡得分結(jié)果合并算出平均得分并表示為結(jié)腸炎抑制％(%Inh)。試驗(yàn)數(shù)(#)表示各劑量水平的實(shí)驗(yàn)數(shù)量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實(shí)施例5葡聚糖硫酸酯鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型在末端結(jié)腸中，DSS結(jié)腸炎模型的特征為粘膜表皮損害的不連續(xù)模式、炎癥細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)浸潤至粘膜和粘膜下層、結(jié)腸濕重減輕、結(jié)腸長度減少和腹瀉(參見BlumbergR.S.,SaubermannL.J.和StroberW.,粘膜炎癥的動(dòng)物才莫型和與人炎性腸病的相關(guān)性(Animalmodelsofmucosalinflammationandtheirrelationtohumaninflammatoryboweldisease),CurrentOpinioninImmunology,1999,第11巻648-656;EggerB.,Bajaj畫ElliottM.,MacDonaldT.T.,InglinR.,Eysselein,V.E.和BuchlerM.W.,急性鼠葡聚糖硫酸酯鈉誘發(fā)結(jié)腸炎的特征細(xì)胞因子特征和劑量依賴(Characterizationofacutemurinedextransodiumsulphatecolitis:Cytokineprofileanddosedependency),Digestion,2000，第62巻240-248;StevcevaL.,PavliP.,HusbandA丄和Doe,W.F.,葡聚糖硫酸酯鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎急性期的炎性浸潤B細(xì)胞響應(yīng)的不同取決于用于i秀發(fā)結(jié)腸炎的DSS百分比(Theinflammatoryinfiltrateintheacutestageofthedextransulphatesodiuminducedcolitis:BcellresponsediffersdependingonthepercentageofDSSusedtoinduceit),BMCClinicalPathology,2001,第1巻3-13;和Diaz-Granados，HoweK.,LuJ.和McKayD.M.,通過抑制磷酸二酯酶活性降低葡聚糖硫酸酯鈉誘發(fā)的結(jié)腸組織病理學(xué)，^f旦不改變上皮細(xì)力包離子轉(zhuǎn)移(Dextransulfatesodium-inducedcolonichistopathology,butnotalteredepithelialiontransport,isreducedbyinhibitionofphosphodiesteraseactivity),Amer.J.Pathology,2000，第156巻2169-2177)。結(jié)腸炎的誘發(fā)在7天時(shí)間內(nèi)向站,性Balb/c小鼠(TaconicFarms,Germantown,NY)(10-13周齡)隨意提供5%DSS(45kD分子量，ICNchemicals,Newport,CA)/自來水溶液。每天補(bǔ)充DSS溶液并測(cè)定消并毛量。在結(jié)腸炎誘發(fā)當(dāng)天，口服給予小鼠(每試驗(yàn)組10只)試驗(yàn)化合物，此后每天給予。在最初給予DSS六天后，給予最后的試驗(yàn)化合物。在最初給予DSS七天后，將動(dòng)物處死。切除結(jié)腸，檢查炎癥體征，在除去排泄物后稱重并測(cè)定盲腸遠(yuǎn)端至肛門的長度。檢查排泄物的腹瀉特征。除去第1至第4厘米間的遠(yuǎn)端結(jié)腸并置于10%中性緩沖的福爾馬林中用于組織學(xué)分析。肉眼觀察和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)腸炎癥的肉目W見察(結(jié)腸損傷的測(cè)定)、結(jié)腸長度、糞便的粘度和外觀指定打分并用于評(píng)價(jià)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。將每一結(jié)腸的三個(gè)觀察得分合并，從而合并得到0表示正常結(jié)腸和合并得到11表示最大損害的結(jié)腸。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>顯微鏡觀察(組織學(xué)觀察)組織的組織學(xué)分析包括用蘇木精-曙紅染料染色的石蠟包埋的組織切片。使用光學(xué)顯微鏡檢查法由對(duì)樣品組無所知的研究者檢查組織。組織學(xué)觀察和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上皮損害、細(xì)胞浸潤和平滑肌結(jié)構(gòu)的損傷或改變(肌肉損害的測(cè)定)的顯微鏡觀察打分并用于評(píng)價(jià)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。將每一結(jié)腸的得分合并，從而合并得到0表示正常結(jié)腸和合并得到9表示最大損傷的結(jié)腸。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。標(biāo)準(zhǔn)與觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>結(jié)腸炎治療方案結(jié)果將在預(yù)防性和治療性方案中各治療組的肉眼得分和顯微鏡得分結(jié)果合并算得平均得分并表示為結(jié)腸炎抑制％(%Inh)。試驗(yàn)數(shù)(#)表示在各劑量水平的試驗(yàn)數(shù)。ND表示未測(cè)定。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>應(yīng)當(dāng)知道，本發(fā)明的以上描述及其各實(shí)施例已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了某些方面。但是，并未詳細(xì)說明或討論的大量的其它等同實(shí)施方案也落入本發(fā)明或所附權(quán)利要求書的精神和范圍之內(nèi)，因此也包括這些等同實(shí)施方案。權(quán)利要求1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物其中式(I)中2-3位之間和3a-9a位之間的虛線代表當(dāng)X!R!存在時(shí)兩個(gè)雙鍵各自的位置；式(I)中3-3a位之間和9a-l位之間的虛線代表當(dāng)父2112存在時(shí)兩個(gè)雙鍵各自的位置；式(I)中9位和X4R4之間的虛線代表雙鍵的位置；A不存在，或者為低級(jí)亞烷基；X2不存在，或者為低級(jí)亞烷基；其中和XzR2僅存在一個(gè)；X3不存在，或者為低級(jí)烷撐基、低級(jí)烷叉基或-NH-;當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，則X4不存在，或者為j氐級(jí)亞烷基；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，則X4不存在；Xs不存在，或者為低級(jí)亞烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R!選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷基-磺?；⒎蓟?、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選:l皮以下基團(tuán)取代卣素、氨基磺?；?、低級(jí)烷基-氨基磺酰基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素或羥基取代)；一al,Nl-x45R2選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、鞋基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷基-磺酰基、芳基、c3-c12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代卣素、氨基磺酰基、低級(jí)烷基-氨基磺?；?、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)；R3為陽C(0)誦Z(R6)、-302-服7-22(118)或-€;(0)畫服9-23(1110);當(dāng)9位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，則X4不存在，或?yàn)榈图?jí)亞烷基且R4為氫、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、低級(jí)烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、低級(jí)烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)或鹵素；當(dāng)9位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，則Xt不存在且R4為CH-芳基或CH-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被羥基、氧代基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或囟素取代；Rs不存在，或?yàn)榱u基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被面素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或鞋基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；被鶗貂；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R6為芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、(Vd2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選一皮卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；被柞；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R"/為氫或低級(jí)烷基；R8為芳基、C3-Q2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、03-。12環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱?；被鶗貂；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；R9為氫或低級(jí)烷基；Rw為芳基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被面素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺?；⒌图?jí)烷基-氨基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基；Z!和Zi各自不存在或?yàn)橥榛?，且Z3不存在，或?yàn)?NH-、-302-或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)。2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X,不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基；和R)選自氫、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、芳基、C3-C!2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-C!2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代鹵素、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選^皮鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、羥基或烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素或羥基取代)。3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中X!不存在；和Ri選自芳基或CVd2環(huán)烷基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選^t卣素取代。4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-Z](R6)、-SO2-NH-Z2(R8:^-C(O)-NH-Z3(R10)。5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-Z"R6);X3不存在，或?yàn)榈图?jí)烷撐基、低級(jí)烷叉基或-NH-;Z!不存在或?yàn)橥榛缓蚏s為芳基、(33-012環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被由素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲?；榛?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基。6.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-Z!(R6);X3不存在；Z!不存在；和116為雜環(huán)基。7.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NRrZ3(RK));X3不存在，或?yàn)榈图?jí)烷撐基、低級(jí)烷叉基或-NH-;R9為氫或低級(jí)烷基；Zg不存在，或?yàn)?NH-、-S02-或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和Rw為芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選^L卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素或羥基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲?；?、氨基甲?；榛?、氨基磺?；?、低級(jí)烷基-氨基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或雜環(huán)基。8.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(Rn));X3不存在；Z3不存在，或?yàn)?NH-或烷基(其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被囟素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R!o為芳基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選^L鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。9.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代^t物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在；Zg不存在或?yàn)橥榛?；和Rl0為C3-C!2環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選^t卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。10.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(Rn));Xg不存在；Zs不存在或?yàn)橥榛缓蚏1()為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基或羰基烷氧基取代的C3-C12環(huán)烷基。11.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(Ro);Xs不存在;Zg不存在，或?yàn)殛柼蛲榛?其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R!()為芳基，其任選^皮一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代羥基、氧代基、鹵素、氨基、氨基烷基、烷基(在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基或低級(jí)烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或雜環(huán)基。12.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在；Zg不存在，或?yàn)?NH-或烷基；和RK)為任選^^一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基。13.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中R3為-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在；Z3不存在或?yàn)橥榛?其中烷基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R!o為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的雜環(huán)基。14.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中9位和X4R4間的虛線不存在；X4不存在；和R4為氫。15.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中9位和X4R4間的虛線存在，X4不存在且R4為在芳基的一個(gè)或多個(gè)位置上任選被囟素取代的CH-芳基。16.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物，其中Xs不存在且Rs不存在。17.式(Ia)的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物:其中X!不存在；X3不存在；如果9位和X4R4間的虛線不存在，則X4不存在且R4為氫；如果9位和X4R4間的虛線存在，則X4不存在且R4為CH-芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素取代；R！選自芳基或C3-Cu環(huán)烷基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被卣素取代；R3為-C(0)-Z!(R6)或-C(0)-NH-Z3(R一；116為雜環(huán)基；R化為芳基、CrC!2環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基或C3-C12環(huán)烷基各自任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代卣素、烷基或羰基烷氧基；Z！不存在；和Z3不存在，或?yàn)?NH-或烷基。18.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物]^-(1,3,3-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-環(huán)己基-4,5，6,7,8,9-六氬-11^環(huán)辛四雄并吡唑-3-甲酰胺，N-(金剛烷-l-基甲基)-l-環(huán)己基-4,5,6，7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，N-(金剛烷-l-基甲基)-l-環(huán)戊基-4,5，6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡哇-3-甲酰胺，2-[(l-環(huán)己基-4，5，6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-羰基)-氨基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯，N-(l-金剛烷-l-基-乙基)-l-環(huán)戊基-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡哇-3-甲酰胺，N-(l-金剛烷-l-基-乙基)-l-環(huán)己基-4,5,6，7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡哇-3-曱酰胺，N，-(2,4-二氯-苯基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4畫氟-芐叉基)-4,5,6,7,8,9-六氬-111-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰肼，N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4A6乂8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，N隱[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(9E)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-^-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(9E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7,8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-曱酮，N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7,8，9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，N-[(lS)-l-環(huán)己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，N-[(lR)-l-環(huán)己基-乙基H9E)誦l-(2,4-二氯-苯基)-9國(4-氟-芐叉基)-4,5,6,7，8,9-六氫-1H-環(huán)辛四烯并吡唑-3_曱酰胺，N-(六氫-環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-基H9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-千叉基)-4,5,6,7，8,9-六氫-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，或N-(哌啶-l-基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-千叉基)-4，5，6,7,8,9-六氬-lH-環(huán)辛四烯并吡唑-3-甲酰胺。19.一種治療、改善或預(yù)防有需要受試者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述大麻素受體為CB1或CB2受體；和權(quán)利要求1的化合物為所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。21.權(quán)利要求19的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病涉及食欲、代謝、糖尿病、青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、社交和情緒障礙、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、腸病、呼吸障礙、動(dòng)作或運(yùn)動(dòng)障礙、免疫疾病和炎癥、失控的細(xì)胞生長、疼痛控制或神經(jīng)保護(hù)。22.權(quán)利要求19的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。23.權(quán)利要求19的方法，所述方法進(jìn)一步包括治療、改善或預(yù)防有需要受試者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)、肥胖癥相關(guān)或代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述受試者有效量的CB1反向激動(dòng)劑權(quán)利要求1的化合物的步驟。24.權(quán)利要求23的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的有效量為約O.OOlmg/kg/天至約300mg/kg/天。25.權(quán)利要求19的方法，所述方法進(jìn)一步包括給予受試者包括有效量的權(quán)利要求1的化合物和治療藥的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述治療藥為抗驚厥藥或避孕藥。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述抗驚厥藥為托吡酯、托吡酯類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三口秦、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。28.權(quán)利要求26的方法，其中所述避孕藥為僅含孕激素的避孕藥，以及同時(shí)包含孕激素成分和雌激素成分的避孕藥，或任選包含葉酸成分的口服避孕藥。29.—種使受試者避孕的方法，所述方法包括給予所述受試者組合物的步驟，其中所述組合物包含避孕藥和CB1受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑權(quán)利要求1的化合物，其中所述組合物降低受試者的吸煙欲望和/或有助于受試者減輕體重。30.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的六氫-環(huán)辛四烯并吡唑大麻素調(diào)節(jié)劑化合物及其用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/416GK101312725SQ200680043512公開日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日發(fā)明者F·利奧塔,H·盧,M·P·沃奇特,M·夏,M·潘申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司