專利名稱：一種胰島素原c肽的藥物組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合，更具體地說，本發明涉及胰島素原c肽聯
合胰島素治療糖尿病腎病的應用。
背景技術：
糖尿病是一種慢性代謝性疾病，引起其發生的主要原因是糖代謝紊
亂。糖尿病腎病(DN)，是糖尿病的常見嚴重微血管并發癥之一，臨床主 要表現為蛋白尿、腎功能減退，后期可出現尿毒癥，己成為終末期腎病的 第一病因。糖尿病是一種常見的代謝紊亂性疾病，其早期出現的腎臟高灌 注、高濾過、高壓力的病理改變不僅是糖尿病腎病發生、發展的重要原因， 也是各種病因所致慢性腎功能不全得以進展的一個主要因素，因此阻斷這 一病理變化不但有利于防治糖尿病腎病，也有助于治療慢性腎功能不全。 ACEI和ARB目前已經能夠有效治療糖尿病腎病，但臨床研究表明ACEI和 ARB分別在治療I型和II型糖尿病腎病中療效明確；但不管是對I型或是 II型糖尿病腎病，ACEI和ARB的作用機制都僅是通過阻斷腎素血管緊張 素系統達到治療效果，并不能有效地阻斷其他發病環節。因此，對于糖尿 病腎病而言，需要針對多個發病環節進行綜合治療。而且大量臨床試驗表 明其的副作用危害不容忽視，限制了其進一步使用范圍。由于糖尿病腎病
發病機制復雜，并非適用于所有糖尿病人，因此需要一批作用機理不同、類別不同的藥物，從不同途徑進行治療以滿足臨床治療的需求。而胰島素 原(^肽可通過激活^+-1(+41 356，增加細胞內Ca2+濃度，來激活內皮一 氧化氮合成酶，由此產生其藥理作用。表現為可通過N0機制擴張肌肉血 管，增加糖尿病人的前臂血流量。其通過生理調控機制達到療效的作用機 理，為糖尿病腎病的治療提供了一種新的途徑，填補了此方面的空白。
胰島素原C肽(C-p印tide)是胰島素原分子中連接胰島素A鏈與B 鏈的連接肽，由31個氨基酸組成，是胰島素原轉變為胰島素過程中的裂 解產物，與胰島素等分子從P細胞分泌。胰島素原C肽作為內源性物質，
胰島素原C肽副作用小，安全性好。胰島素原c肽是人胰島e細胞分泌的
由31個氨基酸組成的多肽，是人體內天然存在的物質，因此不存在ARB 和AcEI那樣的副作用，安全性好；同時，其作用機制與ARB和AcEI完全 不同，通過生理調控機制達到其療效，因而在治療糖尿病腎病中有著重要 的意義。胰島素原C肽具有廣泛的藥理作用，包括胰島素原C肽對于糖 代謝紊亂的作用，，胰島素原C肽對于脂代謝紊亂的作用，胰島素原C肽 對于血管活性物質的作用，胰島素原C肽對于高血壓的作用；由此可見胰 島素原C肽通過激活PKCe從而激活Na+-K+-ATP酶、調節脂代謝、激活 N0合成酶，提高組織NO含量以及降壓等綜合作用機制起到保護腎臟，阻 斷糖尿病腎病發展進程的作用。
我們已經完成了胰島素原C肽聯合胰島素用藥對糖尿病腎病大鼠的影 響試驗。藥效學研究結果表明，給予高、中、低劑量胰島素原C肽聯合胰 島素能明顯改善機體代謝，顯著減少腎臟肥大，降低血糖和果糖胺水平， 調節血清甘油三酯和膽固醇水平，改善糖代謝和脂代謝的紊亂，同時能降低血肌酑、尿素氮、尿酸和肌酐清除率、U-TP排泄率、U-ALB排泄率和尿 糖排泄率水平，同時能顯著降低血漿腎血流量(RPF)、腎小球濾過率(GFR)、 濾過分數FF和腎血管阻力，減少尿鈉排泄UNaV，使糖尿病大鼠腎病肥大 和腎小球高濾過的狀態得到了明顯的改善，隨著腎臟血流動力學的改善， 腎功能也得到恢復，同時能改善腎小球病理性的改變，改善自由基代謝的 異常和血液流變狀態，減少EDLF的釋放，提高Na+-K+-ATPase的活性， 改善微循環障礙，使糖尿病腎病的癥狀得到明顯的改善，從而使糖尿病大 鼠的腎臟得到保護作用，防止或延緩糖尿病腎臟的病理學進展。安全性試 驗表明，動物一般藥理、急毒、長毒、生殖毒性、致突變、致畸、局部刺 激性、免疫原性等安全性研究尚未發現嚴重不良反應發生，表明本品具有 很好的安全性，毒性試驗數據滿足臨床方案要求。藥動學參數顯示其半衰 期較長，提示其能減少臨床用藥次數，這對臨床治療依從性極為有利。
因此，本領域，我們可以看出胰島素原C肽作為生理調控機制藥物填 補了該類治療藥的空白，對其的進一步研究也正成為糖尿病治療這一世界 性課題的研究熱點和前沿。

發明內容
本發明提供了一種治療糖尿病腎病的藥物組合。本發明設計的藥物組 合為胰島素原C肽與胰島素的含量為胰島素原C肽為0. lmg 1. 0mg/kg 體重，胰島素為0.5 1.5U/mg體重。通過皮下注射使用，對患者的糖尿 病腎病病情的緩解起到非常好作用。
本發明的目的就是提供一種治療糖尿病腎病的藥物組合。在本發明的第一個方面，就是提供了一種治療糖尿病腎病的藥物組
合，其特征在于，其主要有效成分為胰島素原c肽。
在本發明的一個優選例中，胰島素原C肽的劑量范圍是0. lmg 0. 2mg/kg體重。
在本發明的另一個優選例中，其特征在于，胰島素原C肽作為治療糖 尿病腎病的藥物時，是聯合胰島素進行使用的。此時胰島素的用量為 0. 5 1. 5U/mg體重。
具體實施例
以鏈尿佐菌素制備糖尿病大鼠模型，采用皮下注射胰島素原C肽聯合 胰島素(0.8mg/kg胰島素原C肽+0. 5-1. 5U胰島素、0. 4mg/kg胰島素原C 肽+0. 5-1.5U胰島素、0.2mg/kg胰島素原C肽+0.5-1. 5U胰島素)治療。 定期取血測定TC、 TG 、 FMN、 T-P、 ALB、 BUN、 Crea、 UA、 SOD、 MDA、 NO、 NOS和PT、 APTT、 TT、 AT3和取尿測定U-GLU、 U-TP、 U-ALB等生化指標， 給藥結束后，進行腎臟血流動力學測定和腎臟病理形態學分析，觀察胰島 素原C肽對糖尿病大鼠血尿生化指標、腎臟血流動力學和胰腺、腎臟病理 形態學的影響。
試驗結果發現，糖尿病腎病模型對照組大鼠精神萎靡，反應遲鈍，毛 豎無光澤，動作遲緩，弓背蜷體，尾部粘稠，出現多食多飲多尿，體重顯 著降低(P〈0. 01)。連續8周給予高(O. 8mg/kg胰島素原C肽)、中(O. 4mg/kg 胰島素原C肽)、低(0.2mg/kg胰島素原C肽)劑量聯合胰島素組和胰島 素對照組的糖尿病腎病大鼠精神狀況、反應、毛色等體癥得到顯著改善，體重明顯增加(P<0.01)，采食量、飲水量和尿量明顯減少(P<0.05， P〈0.01)o
生化指標測定結果發現(1)模型對照組糖尿病大鼠的血糖(GLU) 和果糖胺(FMN)水平顯著升高(P〈0.01)，連續8周給予高、中、低劑量 胰島素原C肽聯合胰島素后糖尿病大鼠的血糖(GLU)和果糖胺(FMN)水 平顯著降低(P〈0.0D。 (2)模型對照組糖尿病大鼠甘油三酯(TG)及血 總膽固醇(TC)水平明顯升高(P〈0.01)，連續8周給予高、中、低劑量 胰島素原C肽聯合胰島素后糖尿病大鼠甘油三酯(TG)及血總膽固醇(TC) 水平顯著降低(P〈0.01)。 (3)模型對照組糖尿病大鼠的血肌酑(Scr)、 尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、腎小球肌酐清除率(Ccr)水平顯著升高(P〈0. 01)， 連續8周給予高、中、低劑量胰島素原C肽聯合胰島素后糖尿病大鼠血肌 酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、腎小球肌酐清除率(Ccr)水平顯 著降低(P<0. 05， P〈0. 01)。 (4)模型對照組糖尿病大鼠的血清總蛋白(T-P) 和血清白蛋白(ALB)水平顯著降低(P<0.01)， U-TP排泄率、U-ALB排泄 率和尿糖排泄率水平明顯提高(P<0.01)，連續8周給予高、中、低劑量 胰島素原C肽聯合胰島素后糖尿病大鼠的血清總蛋白、血清白蛋白水平明 顯提高(P<0.05， P<0.01)， U-TP排泄率、U-ALB排泄率和尿糖排泄率水 平顯著下降(P〈0.05， P〈0. 01)。 (5)模型對照組凝血酶原時間(PT)、激 活的部分凝血酶原時間(APTT)和凝血酶時間(TT)明顯縮短，血清MDA、 NO和NOS顯著升高(P〈0.01)，血清中SOD水平顯著降低(P<0. 01);連續 8周給予高、中、低劑量胰島素原C肽聯合胰島素后糖尿病大鼠的MDA、 NO和NOS顯著降低(P<0.01)，升高血清SOD酶活性(P〈0.01)，延長凝血酶原時間(PT)、凝血酶原時間(APTT)和凝血酶時間(TT) (P<0. 05， P〈0. 01);
(6)模型對照組糖尿病大鼠的腎皮質Na+-K+-ATPaSe活性水平明顯降低， 連續8周給予高、中、低劑量胰島素原C肽聯合胰島素后糖尿病大鼠的 Na+-K+-ATPase活性水平顯著提高(P〈0. 05)。
腎臟血流動力學試驗發現，模型對照組糖尿病大鼠的腎臟/體重比值 增加，腎小球濾過率(GFR)、血漿腎血流量(RPF)、濾過分數(FF)及腎 血管阻力(RVR)和尿鈉排泄(UNaV)明顯升高(P<0.05， P〈0.0D，連續 8周給予高、中、低劑量胰島素原C肽聯合胰島素后糖尿病大鼠的腎臟/ 體重比值明顯減少，腎小球濾過率(GFR)、血漿腎血流量(RPF)、濾過分 數(FF)及腎血管阻力(證)和尿鈉排泄(UNaV)水平顯著降低(P<0.05， P〈0. 01)。
腎臟病理組織學研究發現，模型對照組糖尿病大鼠的腎小球截面積、 腎小球體積顯著增加(P<0.01)，囊腔面積和囊腔面積/腎小球截面積比值 減少(P〈0.01);連續8周給予高、中、低劑量胰島素原C肽聯合胰島素 后糖尿病大鼠的腎小球截面積、腎小球體積明顯減少(P<0.01)、囊腔面 積和囊腔面積/腎小球截面積比值明顯增加(P<0.05， P〈0.01)。
以上試驗結果表明，給予高、中、低劑量胰島素原C肽聯合胰島素能 明顯改善機體代謝，顯著減少腎臟肥大，降低血糖和果糖胺水平，調節血 清甘油三酯和膽固醇水平，改善糖代謝和脂代謝的紊亂，同時能降低血肌 酐、尿素氮、尿酸和肌酐清除率、U-TP排泄率、U-ALB排泄率和尿糖排泄 率水平，同時能顯著降低血漿腎血流量(RPF)、腎小球濾過率(GFR)、濾 過分數FF和腎血管阻力，減少尿鈉排泄UNaV，使糖尿病大鼠腎病肥大和腎小球高濾過的狀態得到了明顯的改善，隨著腎臟血流動力學的改善，腎 功能也得到恢復，同時能改善腎小球病理性的改變，改善自由基代謝的異 常和血液流變狀態，減少EDLF的釋放，提高Na+-K+-ATPase的活性，改 善微循環障礙，使糖尿病腎病的癥狀得到明顯的改善，從而使糖尿病大鼠 的腎臟得到保護作用，防止或延緩糖尿病腎臟的病理學進展。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇 文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授
內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形 式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
權利要求
1.一種藥物組合，其特征在于，其主要成分為胰島素原C肽。
2. 如權利要求l所述，其特征在于，胰島素原C肽的劑量范圍是 0. lmg 0. 2mg/kg體重。
3. 如權利要求l所述，其特征在于，胰島素原C肽作為治療糖尿 病腎病的藥物時，是聯合胰島素進行使用的。
全文摘要
本發明提供了胰島素原C肽作為主要成分的藥物組合。該藥物組合在治療糖尿病腎病方面具有以下優點a)聯合胰島素治療糖尿病腎病效果明顯；b)生理調控機制藥物，作用機理獨特。本發明的優點是利用胰島素原C肽聯合胰島素治療糖尿病腎病具有副作用小，安全性好和更經濟的優勢。
文檔編號A61P13/12GK101297963SQ20071004036
公開日2008年11月5日 申請日期2007年4月30日 優先權日2007年4月30日
發明者樺 嚴, 軍 任, 徐彥珅, 潘經淼, 黃陽濱 申請人:上海新生源醫藥研究有限公司