專利名稱：：一種米那普侖的經鼻腦轉運組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬藥物制劑領域，涉及一種米那普侖的經鼻腦轉運組合物，適用于治療各種輕、重度抑郁癥。
背景技術：
：抑郁癥是一種常見的精神障礙，以心境低落為主，與處境不相稱，可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，嚴重者可出現幻覺、妄想等精神病性癥狀。其發病原因與病人的性格、環境、遺傳等方面有關，病理改變突出表現為中樞單胺類神經遞質的功能減低，目前的抑郁癥藥物治療主要是用來提高中樞的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)等單胺類遞質水平。米那普侖(Milnacipran)是一種5-HT和NE再攝取雙重抑制劑(SNRI)，化學名為l-苯基-l-(二乙基-甲酰胺基)-2-(氨甲基)環丙烷，它能同時抑制神經元對5-HT和NE的再吸收，提高二者在中樞神經系統的水平，臨床上用于治療各種輕、重度抑郁癥。目前已上市或報道的米那普侖制劑均為口服制劑，包括片劑、膠囊、緩釋給藥系統(US6699506,WO2004037190)、離子交換樹脂微粒給藥系統(WO2004067039)、脈沖釋藥系統(US2006003004)。米那普侖是一種新型抗抑郁藥物，療效和三環類抗抑郁藥物相當，不良反應和5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥物相當，在臨床治療中比上述兩類抗抑郁藥物有優勢，但仍然存在兩方面的問題。第一藥物起效慢，病人需服用兩周以上才能起效，治療周期長達數月，導致了很多病人無法堅持用藥。第二較多的全身不良反應，主要表現為惡心、眩暈、口干、腹痛、出汗增加、便秘、排尿困難、熱潮紅、震顫、血壓增高等。根據米那普侖的作用機制，可以推測這些問題的原因主要是現有的米那普侖制劑沒有中樞選擇性，藥物進入全身循環系統后僅有少量進入腦內，從而導致了眾多的外周不良反應，且需要較長的時間才能起效。因此，本領域需要提供一種具有中樞靶向作用的米那普侖制劑，以提高藥物的中樞選擇性即腦內生物利用度，加快藥物的起效時間，減少全身不良反應，并且能方便使用。
發明內容本發明旨在提供一種經鼻腦轉運組合物。本發明的另一個目的是提供經鼻腦轉運組合物的制備方法。本發明的第三個目的是提供經鼻腦轉運組合物的用途。在本發明的第一方面，提供了一種經鼻腦轉運組合物，它含有米那普侖(Milnacipran)原藥或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料，每1毫升所述的組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克所述的組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。在另一優選例中，每1毫升所述的組合物中含有0.02-1.5g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克所述的組合物中含有0.02-0.7g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。在另一優選例中，每1毫升所述的組合物中含有0.05-lg米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克所述的組合物中含有0.02-0.5g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。在另一優選例中，所述組合物的劑型為滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑或粉末劑。在另一優選例中，所述的藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。在另一優選例中，所述的藥學上可接受的輔料包括凝膠基質、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調節劑、滲透壓調節劑、pH調節劑、促透劑、填充劑、穩定劑和/或防腐劑。在另一優選例中，所述的組合物為水溶液，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；(b)0.1—IO重量份滲透壓調節劑；(c)0.01—5重量份防腐劑；和(d)0.01—10重量份pH調節劑;所述的組份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是組合物總重量的2—75%。在另一優選例中，所述的組份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是組合物總重量的5—75%;更佳地為10—50%。在另一優選例中，所述的水溶液pH為5—9。在另一優選例中，所述的水溶液中的滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一種或數種；防腐劑選自苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯類中的一種或數種；pH調節劑選自鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺和/或三羥甲基氨基甲烷中的一種或數種。在另一優選例中，所述的組合物為凝膠劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；和(b)0.01—40重量份凝膠基質；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的2—75%。在另一優選例中，所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的5—75%;更佳地為10—50%。在另一優選例中，所述的凝膠基質選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠和/或文萊膠中的一種或數種。在另一優選例中，所述的組合物為粉末劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；和(b)50—95重量份填充劑；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的30—100%。在另一優選例中，所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的40—75%;更佳地為55—70%。在另一優選例中，所述的粉末劑中的填充劑選自蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、右旋糖酐和/或環糊精類衍生物中的一種或數種。在另一優選例中，所述的組合物為微粒制劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；(b)50—95重量份可生物降解高分子材料；和(C)O.l—lO重量份乳化劑；所述的組份(a)+(b)+(c)的重量是組合物總重量的30—100%。在另一優選例中，所述的組份(a)+(b)+(c)的重量是組合物總重量的40—75%;更佳地為55—70%。在另一優選例中，所述的微粒制劑包括微球或納米粒。在另一優選例中，所述的微粒制劑中的可生物降解高分子材料選自聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚內酯、聚鄰酯、聚酐、明膠、殼多糖、白蛋白和/或淀粉中的一種或數種；乳化劑選自吐溫類(Tweens;)、賣澤類(Myijs)、芐澤類(Brijs)、聚醚類(Pluronics)、司盤類(Spans)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或數種。在另一優選例中，所述的微粒制劑的微粒粒徑在20—2000nm之間。在本發明的第二方面，提供了一種米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽的用途，它可用于制備透鼻粘膜組合物。在另一優選例中，所述的每1毫升透鼻粘膜組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每l克透鼻粘膜組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。在另一優選例中，所述的透鼻粘膜組合物通過鼻腔給藥后，腦脊液與血漿中的藥物濃度一時間曲線下面積之比大于等于0.35。在本發明的第三方面，提供了一種上述經鼻腦轉運組合物的制備方法，它包括步驟將米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料混合，得到經鼻腦轉運組合物，所述的每1毫升組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學上可接受的±卜pTt。在本發明的第四方面，提供了一種上述經鼻腦轉運組合物的用途，所述的組合物可用于制備治療抑郁癥的藥物。據此，本發明提供了一種具有中樞靶向作用的米那普侖制劑，它可以提高藥物的中樞選擇性即腦內生物利用度，加快藥物的起效時間，減少全身不良反應，并且能方便使用。圖1顯示了腦脊液藥時曲線；其中A表示鼻用原位凝膠劑；參表示靜注溶液。具體實施例方式發明人經過廣泛深入的研究，意外地發現，米那普侖可以通過鼻粘膜吸收直接進入腦組織，從而繞過血腦屏障起到腦耙向的作用。具體地，發明人提供了一種組合物，所述的組合物中含有作為活性成分的米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽和可制得經鼻給藥制劑的輔料。如本文所用，"經鼻腦轉運組合物"是指可以經鼻粘膜吸收，轉運至腦部的組合物。如本文所用，"透鼻粘膜組合物"是指可以透過鼻粘膜并得到吸收的組合物。藥物組合物本發明提供的米那普侖經鼻腦轉運組合物中含有的活性成分為原藥物米那普侖或其藥學上可以接受的鹽，所述可以接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。本發明提供的組合物可以是滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑、粉末劑或各種微粒制劑，如微球、納米粒。每1毫升制劑中含有0.02g-2g的米那普侖原藥或其藥學上可以接受的鹽或每l克制劑中含有0.02g-0.85g的米那普侖原藥或其藥學上可以接受的鹽，較佳地，每1毫升制劑中含有0.02g-1.5g的米那普侖原藥或其藥學上可以接受的鹽或每1克制劑中含有0.02g-0.7g的米那普侖原藥或其藥學上可以接受的鹽，更佳地，每l毫升制劑中含有0.05g-lg的米那普侖原藥或其藥學上可以接受的鹽或每1克制劑中含有0.02g-0.5g的米那普侖原藥或其藥學上可以接受的鹽。本發明提供的米那普侖經鼻腦轉運組合物中含有藥劑學上必要的輔料，包括凝膠基質、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調節劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、促透劑、填充劑、穩定劑和/或防腐劑。本發明提供的米那普侖經鼻腦靶向組合物可以通過將活性成分為原藥物米那普侖或其藥學上可以接受的鹽，以及藥劑學上必要的輔料混合的方式制得。用途本發明提供了一種米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽的用途，所述的用途是將米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽通過鼻粘膜吸收后直接進入腦組織。可以將米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的(輔料)混合得到組合物，并將所述的組合物通過鼻腔給藥。所述的組合物可以是本領域熟知的多種劑型，例如但不限于滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑、粉末劑或各種微粒制劑，如微球、納米粒等。每l毫升或每l克制劑中含有0.02g-2g的米那普侖，優選為0.05g-lg。所述的藥學上可接受的輔料包括凝膠基質、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調節劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、促透劑、填充劑、穩定劑和/或防腐劑。本發明提供的米那普侖經鼻腦轉運組合物可用于治療輕、重度抑郁癥。可以各種劑型(如滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑、粉末劑或微粒制劑)方式使用，每曰1-4次，每次米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽的用量為0.005-0.2g。本發明所述的凝膠基質可以是羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠和/或文萊膠中的一種或數種。所述的可生物降解高分子材料可以是聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚內酯、聚鄰酯、聚酐、明膠、殼多糖、白蛋白和/或淀粉中的一種或數種。所述的乳化劑可以是吐溫類(Tweens)、賣澤類(Myrjs)、芐澤類(Brijs)、聚醚類(Pluronics)、司盤類(Spans)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或數種。所述的粘度調節劑可以是聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和/或羥丙甲纖維素中的一種或數種。所述的pH調節劑可以是鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺和/或三羥甲基氨基甲烷中的一種或數種。所述的滲透壓調節劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一種或數種。所述的促透劑可以是月桂醇硫酸鈉、聚氧乙烯月桂醚、吐溫類(Tweens)、司盤類(Spans)、環糊精類衍生物和/或磷脂類衍生物中的一種或數種。所述的填充劑可以是蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、右旋糖酐和/或環糊精類衍生物中的一種或數種。所述的穩定劑包括抗氧化劑和/或螯合劑。抗氧化劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚和/或卵磷脂中的一種或數種。螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、酒石酸和/或檸檬酸中的一種或數種。所述的防腐劑可以是苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯類中的一種或數種。本發明提到的上述特征或實施例中所提到的特征可以任意組合。本發明的主要優點在于1、組合物能夠增加米那普侖在腦組織中的分布，快速起效、縮短治療周期；2、減少全身不良反應；3、使用方便，患者順應性強。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。實施例l按以下配比制備米那普侖滴鼻劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制法取去離子水800ml，稱取處方量的米那普侖、氯化鈉、苯扎氯銨、羧甲基纖維素鈉、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌、加熱使之完全溶解，冷卻后，加去離子水定容到lOOOml，0.1mol/L鹽酸調節pH至7，即得米那普侖滴鼻劑。實施例2按以下配比制備米那普侖滴鼻劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制法取去離子水800ml，稱取處方量的米那普侖、苯扎氯銨、羧甲基纖維素鈉、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌、加熱使之完全溶解，冷卻后，加去離子水定容到1000ml,0.1mol/L鹽酸調節pH至7，即得米那普侖滴鼻劑。實施例3按以下配比制備米那普侖滴鼻劑-<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>]制法取去離子水800ml，稱取處方量的米那普侖、氯化鈉、苯扎氯銨、羧甲基纖維素鈉、乙二胺四乙酸二鈉，攪拌、加熱使之完全溶解，冷卻后，加去離子水定容到1000ml，0.1mol/L鹽酸調節pH至7，即得米那普侖滴鼻劑。實施例4按以下配比制備空白凝膠基質:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制法取去離子水500ml，加入處方量的泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、氯化鈉、苯甲醇，加去離子水定量到1000g，攪拌均勻，4。C冰箱冷藏過夜，使各組分充分溶脹/溶解得到澄明液體，得空白凝膠基質，此空白凝膠基質具有溫度敏感的性質。取米那普侖50g，4'C條件下加入上述空白凝膠基質，定容至1000ml，攪拌使之充分混勻，4"C冰箱冷藏過夜，使米那普侖溶解得到澄明液體，即溫度敏感型的鼻用原位凝膠劑。本制劑在冷藏或室溫下是自由流動的液體，而在32-37"體溫時可逆地形成凝膠，以溶液狀態給藥，進入鼻腔后迅速轉變為凝膠，從而延緩了藥物被鼻黏毛的消除，提高了生物利用度。實施例5按以下配比制備空白凝膠基質:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>苯扎氯銨O.lg鹽酸適量去離子水lOOOg制法取去離子水500ml，加入處方量的卡波姆934、甲基纖維素、苯扎氯銨，加去離子水定量到1000g，攪拌使各組分充分溶脹/溶解，加0.1mol/L鹽酸調節pH至4，得空白原位凝膠。取鹽酸米那普侖300g，加入上述空白原位凝膠，定容至1000ml，攪拌使之充分混勻、溶解得澄明液體，再用lmol/L鹽酸調節pH至4,即得pH敏感型的鼻用原位凝膠劑。本制劑在體外呈液體狀態，在鼻腔pH條件下能轉化為凝膠，以溶液狀態給藥后與鼻黏膜表面黏液互相擴散形成凝膠。實施例6按以下配比制備鹽酸米那普侖鼻腔噴霧齊IJ:鹽酸米那普侖100g氯化鈉5.2g尼泊金甲酯1.8g尼泊金丙酯0.2g/-環糊精10g氫氧化鈉適量去離子水加至1000ml制法取去離子水800ml，加入處方量的氯化鈉、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、/3-環糊精，在卯。C水浴中加熱使完全溶解。取處方量鹽酸米那普侖，在攪拌下加入上述溶液中，充分混勻，0.1mol/L氫氧化鈉調節pH至7，加去離子水至總量，分裝于白色醫用塑瓶中，裝上鼻腔噴霧泵，即得鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑。實施例7按以下配比制備鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑:鹽酸米那普侖1200g羧甲基纖維素鈉15g<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制法取處方量的米那普侖、乳糖、甘露醇，用250ml的去離子水溶解，噴霧干燥，將所得粉末與處方量的微晶纖維素混合，過200目篩，即得米那普侖鼻用粉末劑，通過粉末吸入裝置使用。實施例9按以下配比制備米那普侖鼻用粉末劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制法取處方量的米那普侖、乳糖、甘露醇，用250ml的去離子水溶解，噴霧干燥，將所得粉末與處方量的微晶纖維素混合，過200目篩，即得米那普侖鼻用粉末劑，通過粉末吸入裝置使用。實施例10按以下配比制備米那普侖鼻用粉末劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制法取處方量的米那普侖、乳糖、甘露醇，用250ml的去離子水溶解，噴霧干燥，將所得粉末與處方量的微晶纖維素混合，過200目篩，即得米那普侖鼻用粉末劑，通過粉末吸入裝置使用。實施例11按以下配比制備米那普侖微球:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制法取處方量的明膠，加入100ml的去離子水，加熱、溶脹制成均勻液體，將處方量的米那普侖分散于其中得水相，將處方量的Span80溶解于200ml的液體石蠟得有機相。在攪拌下，將上述水相分散于有機相中，制成W/0型乳狀液，在115。C油浴下加熱30—60min將水除去，快速冷卻，離心，將所得微球用丙酮洗滌，減壓低溫干燥，篩分后得到粒徑均勻的含藥微球，作鼻腔給藥用。實施例12抗抑郁效果評價將實施例1制得的滴鼻劑對昆明種小鼠進行抗抑郁效果評價。將60只小鼠隨機分為3組，各20只。試驗組鼻腔給上述滴鼻劑(給藥劑量為50mg'kg—1)，灌胃組灌胃給2mg'mL"的藥物溶液(給藥劑量為50mg，kg—1)，對照組鼻腔給生理鹽水200ML，kg—1，各組動物每天給藥一次。在給藥7天、14天時進行強迫游泳實驗，小鼠強迫游泳實驗的不動時間越短表明藥物的抗抑郁效果越佳，結果見表1。強迫游泳實驗結束后將小鼠處死，取腦組織，測定其中的5-HT和NE濃度，濃度越高表明藥物的抗抑郁效果越佳，結果見表2。結果表明，在給藥7天、14天時試驗組的強迫游泳不動時間顯著短于灌胃組和對照組(P々.01);在給藥7天時試驗組腦組織的5-HT和NE濃度顯著高于灌胃組和對照組(PO.01);給藥14天試驗組腦組織的5-HT顯著高于灌胃組和對照組(PO.Ol)，NE濃度與灌胃組持平。行為學試驗和神經遞質測定結果均提示鼻腔給藥藥效優于口服灌胃，且能快速起效。表l強迫游泳小鼠的不動時間(秒；n-lO;<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例13對SD大鼠進行腦脊液相對生物利用度試驗。試驗組(11=6)鼻腔給實施例4制得的溫度敏感型的米那普侖鼻用原位凝膠劑(I0mg/kg)，對照組(r^6)靜脈給米那普侖溶液(10mg/kg)，得米那普侖的腦脊液藥時曲線如圖l所示。鼻用原位凝膠劑腦脊液的生物利用度是靜注溶液的260%倍，表明鼻腔給藥提高了藥物的腦耙向性。實施例14鼻纖毛毒性評價將實施例6制得的噴霧劑對蟾蜍口腔粘膜纖毛擺動的影響來評價其鼻纖毛毒性。采用對纖毛有嚴重毒性的鹽酸普萘洛爾為陽性對照，生理鹽水為陰性對照，結果見表3。纖毛持續擺動的時間越長，表示藥物對纖毛擺動的影響越小，也就是纖毛的毒性越小。結果表明，鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑的纖毛毒性比較小，適合于鼻腔給藥。表3鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑對蟾蜍口腔粘膜纖毛擺動的影響(11=10;7±力供試品給藥后纖毛擺動時間/min鹽酸米那普侖鼻腔噴霧劑78.2±4.11%鹽酸普萘洛爾2,1±0.9生理鹽水240±4.8在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。權利要求1.一種經鼻腦轉運組合物，其特征在于，它含有米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料，每1毫升組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，每1毫升組合物中含有0.02-1.5g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.7g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。3.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，每1毫升組合物中含有0.05-lg米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.5g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。4.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為滴鼻劑、凝膠劑、噴霧劑或粉末劑。5.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。6.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的藥學上可接受的輔料包括凝膠基質、可生物降解高分子材料、乳化劑、粘度調節劑、滲透壓調節劑、pH調節劑、促透劑、填充劑、穩定劑和/或防腐劑。7.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為水溶液，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；(b)O.l—lO重量份滲透壓調節劑；(c)0.01—5重量份防腐劑；和(d)0.01—10重量份pH調節劑;所述的組份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是組合物總重量的2—75%。8.如權利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的水溶液pH為5—9。9.如權利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一種或數種；所述的防腐劑選自苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯類中的一種或數種；所述的pH調節劑選自鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺和/或三羥甲基氨基甲烷中的一種或數種。10.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為凝膠劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；和(b)0.01—40重量份凝膠基質；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的2—75%。11.如權利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的凝膠基質選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、結冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠和/或文萊膠中的一種或數種。12.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為粉末劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；和(b)50—95重量份填充劑；所述的組份(a)+(b)的重量是組合物總重量的30—100%。13.如權利要求12所述的組合物，其特征在于，所述的填充劑選自蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、右旋糖酑和/或環糊精類衍生物中的一種或數種。14.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的組合物為微粒制劑，它包括(a)5—50重量份米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽；(b)50—95重量份可生物降解高分子材料；和(c)O.l—lO重量份乳化劑;所述的組份(a)+(b)+(c)的重量是組合物總重量的30—100%。15.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的微粒制劑包括微球或納米粒。16.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的可生物降解高分子材料選自聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚內酯、聚鄰酯、聚酐、明膠、殼多糖、白蛋白和/或淀粉中的一種或數種；所述的乳化劑選自吐溫類、賣澤類、節澤類、聚醚類、司盤類、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一種或數種。17.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述的微粒制劑的微粒粒徑在20—2000nm之間。18.—種米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，它可用于制備透鼻粘膜組合物。19.如權利要求18所述的用途，其特征在于，所述的每1毫升透鼻粘膜組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克透鼻粘膜組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。20.—種如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，它包括步驟將米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料混合，得到經鼻腦轉運組合物，所述的每1毫升組合物中含有0.02-2g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽或每1克組合物中含有0.02-0.85g米那普侖原藥或其藥學上可接受的鹽。21.—種如權利要求1所述的組合物的用途，其特征在于，所述的組合物可用于制備治療抑郁癥的藥物。全文摘要本發明提供了一種米那普侖的經鼻腦轉運組合物，它含有米那普侖(Milnacipran)原藥或其藥學上可接受的鹽和藥劑學上必要的輔料。本發明提供的經鼻腦轉運組合物能夠靶向于腦組織，快速起效、減少全身不良反應，而且使用方便。文檔編號A61P25/00GK101301283SQ200710040479公開日2008年11月12日申請日期2007年5月10日優先權日2007年5月10日發明者任錦峰,濤陶申請人:上海醫藥工業研究院