專利名稱：：一種眼用或耳鼻用藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及眼用或耳鼻用藥物組合物，更具體的講，涉及包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯的藥物組合物。本發明還涉及該組合物的制備和用途。
背景技術：
：眼部感染經常伴隨著眼甚至周圍組織的發炎，眼科手術或眼外傷經常會使細菌感染的風險增加并使受感染部位的組織發炎。因此，具有抗感染用途的一種或多種抗生素與具有抗炎作用的一種或多種甾體或非載體抗炎藥制成的單一制劑形式的復方制劑是很需要的。美國上市藥品氯替潑諾依碳酯妥布霉素滴眼液Zylet，其活性成分為氯替潑諾依碳酯5mg(0.5n/。)和妥布霉素3mg(0.3%)。喹諾酮類比之妥布霉素有著更廣的抗菌譜，所以喹諾酮類藥物與抗炎藥物的組合是更加優選的。雖然中國發明專利申請(公開號CN1320035)公開了喹諾酮類抗生素莫氟沙星與甾類抗炎藥制成藥物組合物治療眼病，其中提到甾類抗炎藥包括氯替潑諾，但是沒有公開具體的方案。左氧氟沙星(英文名為levofloxacin),其化學名稱為(s)-9-氟-2,3-二氫_3_甲基_10_(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7&吡啶并[1,2,3-(16]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸，屬喹諾酮類抗菌藥，為氧氟沙星左旋體，具有廣譜抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌活性。左氧氟沙星巳有商品上市，市面上已有左氧氟沙星滴眼液銷售，如日本參天(Santen)公司在美國上市了1.5%的左氧氟沙星滴眼液(商品名為Iquix)，用于治療細菌性角膜潰瘍；國內也有左氧氟沙星含量為0.5%及0.3%的滴眼液上市，用于細菌性結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術后感染等外眼感染。氯替潑諾依碳酯(英文名為Loteprednoletabonate)，結構式如下其化學名稱為17a-(乙氧甲酰基)氧基-llP-羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17P-羧酸氯甲基酯，為甾類糖皮質激素類藥物，具有良好的抗炎作用。氯替潑諾己有商品上市，市場上已有氯替潑諾眼用混懸液出售，如美國FDA于1998年3月批準上市的Alrex和Lotemax。氯替潑諾依碳酯為一軟藥，作用于體內會很快代謝為無活性產物，較一般皮質類激素具有可靠的安全性。左氧氟沙星為目前已明確藥效的喹諾酮類廣譜抗生素，臨床使用對眼部無明顯刺激性，氯替潑諾依碳酯適用于甾體反應炎癥的治療，因此兩者的聯合使用將是臨床上很需要的。雖然，中國發明專利申請(公開號CN1320035)公開了喹諾酮類抗生素莫氟沙星與甾類抗炎藥制成藥物組合物治療眼病，其中提到甾類抗炎藥包括氯替潑諾。但尚未具體公開含有氯替潑諾依碳酯的組合物，也不能指導莫氟沙星與氯替潑諾依碳酯的配方比例。《江蘇藥學與臨床研究》1999年第7巻第3期第35-36頁，張利平等在《復方氧氟沙星滴眼液的研制和療效觀察》文中公開了氧氟沙星和地塞米松的組合物。但是，地塞米松與氯替潑諾依碳酯在化學性質與物理性質上并無可比性，不能由此推知左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯配伍的效果。本發明人意外地發現左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯配伍的眼用或耳鼻用藥物組合物不僅產生協同作用，有效治療各種炎癥，而且左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯配伍可輕微降低眼壓，很好地消除了甾類抗炎藥增加眼壓的副作用
發明內容'本發明的目的之一是提供含有左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯的眼用或耳鼻用藥物組合物，用于有效治療眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發炎，預防眼科手術后或眼外傷后使細菌感染的風險增加并使受感染部位的組織發炎，還可以用于治療或減輕眼科手術后或眼外傷后的細菌感染合并受感染部位的組織發炎或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。本發明提供了一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星的重量比為1:0.2_5。按照本發明，氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星或其藥用鹽的重量比優選為i:0.5—1.75，更優選為i:i。本發明的眼用或耳鼻用藥物組合物可以為選自下組的劑型滴眼液，混懸型滴眼液，眼用凝膠，眼膏，滴耳液及滴鼻液，優選混懸型滴眼液。本發明的眼用或耳鼻用藥物組合物進一步包含一種或多種選自下組的藥用輔料等滲調節劑，防腐劑，pH調節劑，助懸劑，和潤濕劑。在本發明的一個優選實施方案中，為混懸型滴眼液、眼用凝膠、眼膏、滴耳液、滴鼻液的劑型，其中每100ml藥劑中含有0.1—1.0g氯替潑諾依碳酯和0.1—1.0g左氧氟沙星或其藥用鹽，優選含有0.5g氯替潑諾依碳酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用鹽。在本發明的一個優選實施方案中，為混懸型滴眼液的劑型，其中每100ml滴眼液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，0.1—1.5g硼酸，0.05—1.7g硼砂，0.01—0.9g氯化鈉，0.01—0.5g泊洛沙姆，0.01一0.6g三氯叔丁醇，O.Ol—lg透明質酸鈉，余量為注射用水。在本發明的更一個優選實施方案中，為混懸型滴眼液的劑型，其中每100ml滴眼液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，1.2g硼酸，0.06g硼砂，0.22g氯化鈉，0.05g泊洛沙姆，0.3g三氯叔丁醇，0.035g透明質酸鈉，余量為注射用水。本發明還涉及上述的眼用或耳鼻用藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發炎，或預防眼科手術后或眼外傷后使細菌感染的風險增加并使受感染部位的組織發炎，或治療或減輕眼科手術后或眼外傷后的細菌感染合并受感染部位的組織發炎，或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。在本發明中，左氧氟沙星的藥用鹽優選為左氧氟沙星的鹽酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽。可以用本發明治療或預防的眼或耳鼻病癥的例子包括結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎和角膜潰瘍。本發明的藥物組合物還可以預防性地用于可帶來上述眼病癥的眼科手術或眼外傷的情況，或中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。為了將藥物用于眼部，本發明的藥物組合物經過特定配制，優選無菌并且具有適于眼部使用的物理性能，比如等滲濃度和pH值。所述的左氧氟沙星為藥廠購買獲得，氯替潑諾依碳酯為深圳瑞谷醫藥技術有限公司自行合成。本發明對9種不同濃度混合的左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液的抗感染及消除炎癥作用進行藥效學處方篩選試驗，實驗采取模擬臨床治療青光眼、白內障的小梁切除術、囊外摘除及人工晶體植入術，在眼部結膜和鞏膜處模擬臨床手術的切口，并對切口注入綠膿桿菌，制造術后感染模型。對模型家兔眼瞼部按臨床劑量滴入不同濃度藥液，連續給藥7日，4次/日，2滴欣。結果證明氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星重量比為1:0.2_5，優選1:0.5_1.75時，左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯組合物有抗感染及消除炎癥作用。最優選重量比為1:1的組合物混懸液，每100ml滴眼液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，其在減輕切口紅腫、水腫、眼角分泌物和眼晶狀體渾濁程度四項指標綜合評價中藥效作用最明顯，在眼結膜細菌培養結果中細菌數最少。具體地，本發明藥物組合物可以制成為混懸型滴眼液，或其他適合于的眼部給藥形式的制劑(如眼用凝膠，眼膏等)。當制成混懸型滴眼液時，需要考察普通滴眼液必須控制的pH值、滲透壓、性狀等，還需注意樣品的再分散性以及沉降體積比。混懸型滴眼液常用的附加劑主要有等滲調節劑，防腐劑，pH調節劑等，混懸劑滴眼液還需加入助懸劑和潤濕劑。等滲調節劑可為葡萄糖10—100(g/1000ml)或氯化鈉(0.1-9g/1000ml);pH調節劑可為磷酸二氫鈉(0.4-10g/1000ml)和磷酸氫二鈉(0.9-10g/1000ml)，也可為硼酸(l-15g/1000ml)和硼砂(0.5-17g/1000ml);潤濕劑可為吐溫-80(0.1-20g/1000ml)或泊洛沙姆(0.1-5g/1000ml);防腐劑可為尼泊金乙酯(0.1-3.0g/1000ml)、三氯叔丁醇(0.1-6g/1000ml)、苯扎溴銨(0.1-lg/1000ml)、苯扎氯銨(0.1-lg/1000ml)或乙二胺四乙酸二鈉(0.05-0.2g/1000ml);增稠劑可為甘油(2-200g/l000ml)、卡波姆(0.1-20g/l000ml)、甲基纖維素(1-30g/l000ml)、聚維酮(l-50g/l000ml)、羥丙甲纖維素(l-50g/1000ml)、羧甲基纖維素鈉(l-50g/1000ml)或透明質醇鈉(0.1-10g/1000ml)。本發明的一個實施例從性狀、pH值、沉降體積比和再分散性四個指標進行考量，確定了該藥物組合物的最佳的重量體積比(g/ml)為氯替潑諾0.5%，左氧氟沙星0.5%，硼酸1.2%，硼砂0.06%，氯化鈉0.22%，泊洛沙姆0.05%，三氯叔丁醇0.3%，透明質醇鈉0.035%，余量為注射用水。該處方為淺黃綠色混懸液，pH值6.1，沉降體積比0.95，經目測再分散性較好。本發明的藥物組合物優選制成含重量體積百分比(g/ml)的左氧氟沙星(0.5%)和氯替潑諾(0.5%)的混懸型滴眼液，可依需要制成不同的規格，如5ml容器中有滴眼液2.5ml，8ml或者10ml容器中有滴眼液5ml，10ml容器中有滴眼液10ml等。本發明所述的藥物組合物其制成混懸型滴眼液的制備工藝如下(1)將包瓶滅菌備用；(2)氯替潑諾依碳酯微晶化粉碎過200目篩，輻射滅菌備用；(3)將除氯替潑諾依碳酯、左氧氟沙星外各輔料溶于80%量注射用水中，待形成澄明溶液后將左氧氟沙星溶解于其中，形成淺黃綠色溶液；(4)將上述溶液微孔濾膜過濾，滅菌后備用；(5)將已滅菌的氯替潑諾依碳酯于百級潔凈區分散于備用液中，超聲或高速剪切分散均勻；(7)合格溶液于無菌條件下攪拌分裝，即得；(8)成品檢驗。具體實施例方式下面通過實施例的方式進一步說明本發明，并不因此將本發明限制在8所述的實施例范圍之中。實施例1左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯系列濃度滴眼液家兔藥效學處方篩選試驗。1、實驗目的通過在家兔模擬切口手術后的眼瞼內滴入左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液不同比例的藥液，觀察不同濃度比例藥液防止術后感染，抗菌消炎作用，比較設計劑量與其他劑量的藥效差別。2、實驗材料1)實驗樣品左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液(LZ01—09)，批號060701。LZ01:規格5ml:20mg氯替潑諾依碳酯+15mg左氧氟沙星；LZ02:規格5ml:20mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星；LZ03:規格5ml:20mg氯替潑諾依碳酯+35mg左氧氟沙星；LZ04:規格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+15mg左氧氟沙星；LZ05:規格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星；LZ06:規格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+35mg左氧氟沙星；LZ07:規格5ml:30mg氯替潑諾依碳酯+15mg左氧氟沙星；LZ08:規格5ml:30mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星；LZ09:規格5ml:30mg氯替潑諾依碳酯+35mg左氧氟沙星。左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液按照上述的制備工藝制備，依據《中國藥典》的習慣，將其中左氧氟沙星的鹽按照折算成所含有的左氧氟沙星的量計算。氯替潑諾依碳酯滴眼液，規格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯，簡稱L單方。左氧氟沙星滴眼液，規格5ml:25mg左氧氟沙星，簡稱Z單方。2)實驗動物家兔，日本大耳白，2.0-3.0kg，沈陽雙義實驗動物研究，實驗動物生產許可證號8CXK(遼)2003-0012，實驗動物使用許可證號SYXK(遼)2003-0024。3)試劑試藥鹽酸普魯卡因注射液，規格；2ml:40mg，批號95-1-3，錦州制藥二廠鹽酸利多卡因注射液，規格20ml:400mg，批號011201，上海復星朝暉藥業有限公司。氯化鈉注射液，規格250ml:2.25g，批號200608211，遼寧海神聯盛制藥有限公司。75%酒精，95%(無水)乙醇稀釋配制。4)菌種及培養基綠膿桿菌(銅綠假單胞菌)，由中國醫科大學附屬第二醫院檢驗科提供，編號SJJY-05122210。菌液配制將保存的綠膿桿菌接種于M-H肉湯培養基中，37'C培養16-18小時，依10倍順序法稀釋，以5%胃粘膜素稀釋至所需濃度。(綠膿桿菌濃度為2.5Xl(^個ml)。培養基M-H瓊脂培養基，批號001116;M-H肉湯培養基，批號000515，中國藥品生物制品檢定所提供。4)儀器及實驗用具手持裂隙燈，德國制造擴眼器，眼科手術刀，眼科鑷子。5)實驗條件普通及動物室，明暗交替時間12h，溫度18-24'C，相對濕度40-70%。3、實驗方法取上述健康家兔，試驗前24小時內對每只動物的雙眼進行檢査，經檢查后，選擇無眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結膜損傷的家兔65只，隨機分成13組(分別為LZ01-09劑量組，L5劑量組，Z5劑量組，模型對照組，陰性對照組)，每組5只。將家兔固定，眼內滴入1%鹽酸普魯卡因注射液5滴，并在睫狀肌內注射P/。鹽酸利多卡因注射液0.1ml，待充分麻醉后，輕按眼球，以軟化眼球組織，用消毒的擴眼器擴開眼瞼，在角膜緣為基底切一字切口，長度約為3-5mm，以微見少量房水為度，另一側眼睛手術方法相同。手術后用帶^針頭的0.25ml注射器，將0.05ml菌液注入手術切口側結膜層內，家兔兩眼接種于5Xl(^個/ml的綠濃桿菌，手術后24小時滴入各組藥物，給藥量為2滴/次，每日4次(約為8時、11時、14時、17時)，連續給藥7日，陰性對照組給予等體積的賦形劑，每日第1次給藥前使用手持裂隙燈觀察家兔手術部位及結膜，觀察指標手術部位是否發出紅腫，角膜，結膜是否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否渾濁，具體評分標準按圖表進行。給藥后第8日安樂法處死動物，取出眼結膜，用直徑lcm環鉆鉆取手術部位結膜片，剪碎，放入加有10ml氯化鈉注射液的試管中，分別取lml于2個普通瓊脂培養基中。35。C恒溫培養48小時，計算菌落數，結果進行t檢驗。附表眼部癥狀反應分值A.紅腫(指手術部位及瞼結膜、球結膜部位)血管正常，顏色正常0血管充血呈紅色，傷口為紅色，有輕微外翻1血管充血呈紅色，血管不易分辨，傷口外翻或突起2彌漫性充血呈紫紅色，傷口外翻突起嚴重3.B.水腫無水腫0輕微水腫(包括瞬膜)1明顯水腫，伴有部分瞼外翻2水腫至眼瞼近半閉合3C.分泌物無分泌物0少量分泌物1分泌物使眼瞼和睫毛潮濕或粘著2分泌物使整個眼區潮濕或粘著3D.角膜混濁(以最致密部位為準)無混濁0散在或彌漫性混濁，虹膜清晰可見1半透明區易分辨，虹膜模糊不清2出現灰白色透明區，虹膜細節不清，瞳孔大小勉強看清3總分124、結果與結論4.1日常觀察評分結果自手術后24小時起，每日給藥前使用手持裂隙燈觀察，根據附表評分，分別對手術部位是否發炎紅腫、角膜、結膜是否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否渾濁進行評分，上述4項及總分結果如表所示。評分結果以統計評分變化率為準，評分變化率(W%)的計算公式為W%=(Wn-W》/W,X1000/()W,:第1日評分Wn:當日評分。(1)手術部位紅腫癥狀青光眼、白內障手術多采取小梁切除術、囊外摘除及人工晶體植入術，在眼部結膜和鞏膜處做縱深切口，手術切口的紅腫及眼內充血癥狀代表著術后感染程度，本指標對眼部手術切口和眼瞼部充血紅腫加以評分，觀察切口愈合程度。表hLZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日手術部位紅腫癥狀評分(n=10)__實驗家兔的眼紅腫評分(》±SD)組"May2ndday3"day4'hday5化day6thday7thdayLZ012.6±0.522.7±0.482.0±0.67*'1.9±0.88*'2.0±0.672.0±1.051.9±1.10LZ022.6±0.522.8±0.422.5±0.532.4±0.702.5±0.971.7±1.061.6士1.07"LZ033.0±0.002.5±0.532.3±0.482.1±1.102.2±1.031.5±0.85**1.3±0.95**LZ042.9±0.322.8±0.422.5±0.712.1±0.882.0±1.251.8±1.031.4±0.84**LZ052.8±0.422.6±0.522.3±0.822.2±0.481.7±1.251.7±1.061.2±0.79**LZ062.6±0.702.8±0.422.4±0.701.5±1.271.5±1.271.7±1.251.5±1.27LZ072.9±0.322.6±0.522.3±0.481.9±0.881.8±1.232.0±0.821.8±0.79**LZ083.0±0.002.8±0.422.6±0.522.5±0.072.5±0.972.4±0.971.9±0.88LZ092.5±0.712.6±0.522.4±0.842.3±1.062.1±0.991.9±1.201.8±1.323.0±0.002.8±0.422.8±0.632.6±0.972.7±0.672.6±0.702.6±0.70Z2.8±0.422.8±0.422.5±0.712.4±0.841.9±1.102.2±1.142.0±1.05模型2.6±0.52AA2.8±0.42"2.8±0.42AA2.9±0.32M2.9±0.32AA2.8±0.42AA2.8±0.42AA對照0.1±0.32O.O士O.OOO.O土O.OOO.O士O.OO0.0±0.000.0±0.00O.O土O.OO"PO.Olvs.模型組；AAP<0.01vs.對照組由表1可見，LZ各處方給藥后第3日起對手術部位紅腫癥狀藥效作用明顯，第4-6日處于恢復階段，給藥后第7日，除模型組外可見手術部位基本愈合，無明顯紅腫、充血癥狀，評分與同期模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。眼部紅腫評分變化率較高的處方為LZ05(57.1%)、LZ03(56.7%)和LZ04(51.7%),與模型相比較，創口紅腫癥狀狀明顯減輕或消失，愈合完好或接近正常水平。4.2角膜、結膜水腫癥狀手術后感染，將造成眼部角膜、紅膜的水腫癥狀，給藥后對水腫癥狀的觀察將表明眼部炎癥反應的程度。表2:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日角膜、紅膜水腫癥狀評分_(n=10)_實驗家兔的眼水腫評分(龍SD)組_____<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表2可見，LZ各處方給藥后第3日起角膜、結膜部位水腫癥狀減輕，給藥后第7日，各處方給藥組除個別動物外，水腫癥狀明顯減輕，氯替潑諾依碳酯可使眼內壓升高發生幾率降低，因此，水腫癥狀嚴重程度較低，評分與同期模型組比較差別有顯著意義(P<0.01)。眼部水腫評分變化率較高的處方為LZ05(51.7%)、LZ06(50.0%)禾QLZ04(48,3%)，與模型組比較，角膜、結膜水腫癥狀明顯減輕或消失。4.3眼角分泌物眼部感染后的炎癥反應，眼角分泌物的狀態觀察可輔助間斷眼部炎癥反應程度。表3:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日眼角分泌物癥狀評分(n=10)實驗家兔的眼水腫評分(籠SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>**P<0.01vs.模型組；^P〈0.01vs.對照組由表3可見，LZ各處方給藥后第2日開始眼角分泌物減少，給藥后第7日，各處方給藥組眼部分泌物已基本消失，與陰性對照組比較已無明顯差別，只是個別動物有剩余分泌物未消去，第3日起評分與同期模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。眼角分泌物評分變化率較高的處方為LZ05(86.4%)、LZ04(81.8%)禾卩LZ06(77.8%)，與模型組比較，眼角分泌物明顯減少或消失。4.4眼晶狀體渾濁眼部炎癥反應會導致晶體充斥炎性介質，使其表面模糊、暗淡，另外，手術切口內注入綠膿桿菌，使炎性濃液會使晶狀體在裂隙燈下表現為較為渾濁。日常觀察以晶狀體的渾濁程度來判斷綠膿桿菌所致炎性反應減弱的程度和趨勢。表4:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日眼晶狀體渾濁癥狀評分(11=10)實驗家兔的眼晶狀體渾濁癥狀評分(5c±sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>**P<0.01vs.模型組；MpO.01vs.對照組由表4可見，LZ各處方給藥后第5-7日眼晶狀體渾濁程度減輕，第7日LZ04、LZ05、LZ07的評分與同期模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。由于眼睛和晶狀體的生理結構的原因，炎性介質不會迅速被吸收和排除，混濁程度在7日的實驗期間只會在一定程度上減輕，不能被完全恢復到陰性對照組動物的水平。眼晶狀體渾濁可分變化率較高的處方為LZ03(41.4%)、LZ04、LZ05(40.7%)、LZ07(39.30/0)和LZ06(38.5%)，與模型組比較，眼晶狀體渾濁程度減輕。4.5眼部癥狀綜合評分針對眼手術部位是否發炎紅腫，角膜、結膜是否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否渾濁進行評分，將4項評分加合，綜合評判，篩選出較好的LZ處方。表5:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日眼部癥狀總評分(n=10)實驗家兔的眼部癥狀總評分(i±SD)組-lslday2ndday3rdday4thday5thday6thday7thdayLZ0110.3±1.2510.0土1.498.4士0.96"7.3士3.13"7.7±2.26**7.3士2.67**6.1±3.31**LZ0211.1±1.20U.2土1.559.9±2.339.7士2.759.2±3.497.6±2.806.5±3.50LZ0311.5=0.7110.0±1.8210.1±1.297.6士4.127.9±3.936.4士3.92"5.6±3.89**1jZ0410.7士1,8910.2±0.928.9土2.U6.9士3.18"7.7±4.836.9±3.354.9±2.73**LZ0510.6±1.9610.0土2.009.1土1.79"6.3±4.37**6.0i3.74"4.5士2.80"LZ069.8士2.4410.4±2.179.0士2.545.6士4.95"5.2±4.85**5.9士4.25"4.9士4.25**LZ0710.9土1.4510.8±1.489.0士1.56"7.2士3.22"6.9±4.337.3±3.566.0±3.16**L208U.3士0—9511.0±1.159.U3.638.8±3.78.5±3.606.8±3.05LZ099.5±2.9210.4±1.789.2土2.908.0士4.118.0土4.147.2±4.376.1±4.280.7±1.6411.2±1.8710.9土2.5110.1±4.0110.1士3.4510.0±2.799.3±2.91Z10.2土2.8210.6±2.229.4±2.558.8±1297.3±3.928.0=t3.687.2±3.82模型11.1±1.91AA11.3±〗.49AA11.2±1.23AA11.2±1.75AA10.5il.96AA9.8±1.55AA對照0.3土0.4SO.O土O.OO0.3土0.4SO.O士O.OO0.1±0.32P<0.01vs.模型組；^PO.01vs.對照組由表5可見，紅腫、水腫、眼角分泌物、眼晶狀體渾濁綜合評分，給藥后第3日起藥物作用明顯，其中LZ01、LZ04、LZ05、LZ06、LZ07評分與模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。綜合評分變化率較高的處方為LZ05(57.5%)、LZ04(54.2%)、LZ03(51,3%)，與模型組比較，綜合總評分降低，藥效作用明顯。4.6家兔術手感染模型結膜菌落結果給藥后第8日安樂法處死動物，取出眼結膜，用直徑lcm環鉆鉆取手術部位結膜片，剪碎，放入加有10ml氯化鈉注射液的試管中，分別取lml于2個普通營養原脂培養基中。35'C恒溫培養48小時，計算菌落數，結果如表6。表6:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日結膜細菌培養結果(5T±SD)組劑量(d/day)No細菌數(xlO/position)LZ0181030.6±17.0**LZ0281012.0±9.8**LZ0381025.8±15.7**LZ048107.1±5.0**LZ058106.3±5.1**LZ0681011.8±9.3**LZ078105.2±3.6**LZ088107.6±7.7**LZ0981019.5±14.5**81037.3±25.3**Z81010.7±9.4**模型810109.7±76.6AA對照8100.1±0.4**P<0.01vs.模型組；^PO.01vs.對照組小結通過對眼結膜的細菌培養，LZ系列處方藥物對綠膿桿菌所致的術手感染炎癥反應有明顯的抑制作用，其中有4個處方的細菌數小于10X10個/晶狀體，明顯低于其他各給藥組和模型組，它們是LZ04(7.1X10個/晶狀體)、LZ05(6.3X10個/晶狀體)、LZ07(5.2X10個/晶狀體)、LZ08(7.6X10個/晶狀體)。5、結論本試驗通過對家兔眼部模擬進行青光眼、白內障的治療手術，并在手術創口處注入2.5Xl(^個/ml的綠膿桿菌0.05ml，連續給予各處方LZ滴眼液7日，4次/日，2滴/次，各處方LZ滴眼液均能在一定程度上減輕感染程度，緩解炎癥反應癥狀，促進傷口愈合。綜合裂隙燈觀察4項評分和結膜細菌培養實驗結果，藥效比較明顯的處方為LZ05(規格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星)，該處方將氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星l:l混懸，設計既考慮到氯替潑諾依碳酯甾體反應性炎癥的治療，又與廣譜抗菌的左氧氟沙星組成復方制劑，可適用于術后抗感染和消除炎癥反應。實驗中家兔的炎性癥狀自給藥后第3日開始減輕，第7日大部分癥狀基本消除，臨床使用療程為14天，對于鞏固預防感染，消炎抗菌，促進傷口愈合將療效更好，效果更明顯。實施例2、制備表7、處方(單位g/200ml)處萬處方處萬原輔料處方IIIIIIIV處方處方處方處方VVIVIIVIII單方111111111依碳酯左氧氟沙星11111111一硼酸3.563.56_—2.42.42.42.4—硼砂———_0.120.120.120.12—吐溫-800.150.15—一一一一一—羥丙甲纖維10.6_一一一一一一素氯化鈉一一1.81.80.440.440.440.44—泊洛沙姆一一0.060.060.060.060.060.06—苯扎溴銨0.020.020.02_一一一一一三氯叔丁醇一一一0.60.60.60.60.6—尼泊金乙酯_一一一一一一一一透明質酸鈉一一0.30.30.30.240.10.07—聚維酮KK)一一_—————1.2EDTA爭2Na——一—_—002甘油一一一一_一一一4.8苯扎氯銨一一一_一一—一0.02—一_—一一一一0.2頁依據上述處方所述的比例投料2、本發明所述的藥物組合物其制成混懸型滴眼液的制備工藝如下(1)將包瓶滅菌備用；(2)氯替潑諾依碳酯微晶化粉碎過200目篩，輻射滅菌備用；(3)將除氯替潑諾依碳酯、左氧氟沙星外各輔料溶于80%量注射用水中，待形成澄明溶液后將左氧氟沙星溶解于其中，形成淺黃綠色溶液；(4)將上述溶液微孔濾膜過濾，10(TC流通蒸汽滅菌30min后備用；(5)將已滅菌的氯替潑諾依碳酯于百級潔凈區分散于備用液中，超聲或高速剪切分散均勻；(6)中間體檢驗；(7)合格溶液于無菌條件下攪拌分裝，即得3、篩選結果見表8表8處方篩選結果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>正常的左氧氟沙星為淺黃綠色其中體積沉降比依據中國藥典2部規定的方法檢測。再分散性評價采用如下方法等沉降后，放置在搖床，振搖，重新形成混旋所需要的時間長則再分散性不好。實施例3、左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯復方(用LZ表示)對家兔眼內壓的影響取健康家兔20只，隨機分成4組(分別LZ-H高劑量組，LZ-M中劑量組，LZ-L低劑量組，陰性對照組)，每組5只。雙眼分別滴入實施例l所述的LZ05配比滴眼液，LZ-H、LZ-M、LZ-L分別為給藥4、2、1滴，陰性對照組(control)滴入2滴溶媒。在給藥0min、30min、60min、120min、180min、240min、300min、360min時，使用YZ7A眼內壓計在地卡因麻醉下測眼內壓值。上述方法參可參見文獻右旋迪睦樂對眼內壓、(3-遮斷作用及眼房液中藥物濃度的動態變化，Journalofocularpharmacology,1989,5:271-279。數據結果如表9所示表9LZ滴眼液對家兔眼內壓的影響("3d:SD)_眼內壓(Kpa)組Omin3Omin60min120min180min240min300min360minLZ-H2,78±0.52.69±0.52.68±0.52.51±0.32.44±0.2*2.46±0.2*2.50土0"2.46士0.2"LZ-M2.74±0.42.75±0.52.77±0.42.64±0.42.55±0.32.55±0.32.53土0"2.48±0.2*LZ-L2.78±0.42.73±0.32.75±0.32.71±0.32.7S±0.32.78±0.32.80±0.32,73±0.3對照2,78±0,32.72土0.42.78±0.32.78±0.32.72±0,42.71±0.32.80±0.32.78±0.2*P<0.05vs.對照組，**P<0.01vs.對照組小結，LZ-H、LZ-M給藥后，會造成正常家兔眼內壓的下降，自給藥后120min起眼壓下降，180min達到最低(PO.05),時間可持續至360min。LZ-L給藥后眼壓無明顯變化。權利要求1.一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星的重量比為1∶0.2-5。2.根據權利要求l所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星或其藥用鹽的重量比為i:0.5—1.75，優選i:i。3.根據權利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為選自下組的劑型滴眼液，混懸型滴眼液，眼用凝膠，眼膏，滴耳液，滴鼻液。4.根據權利要求l所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其進一步包含一種或多種選自下組的藥用輔料等滲調節劑，防腐劑，pH調節劑，助懸劑，和潤濕劑。5.根據權利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.1—1.0g氯替潑諾依碳酯和O.l—l.Og左氧氟沙星或其藥用鹽。6.根據權利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用鹽。7.根據權利要求l所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為眼用凝膠或眼膏，其中每100g或100ml藥劑中含有0.5g氯替潑諾依碳酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用鹽。8.根據權利要求6所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.5氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，0.1—1.5g硼酸，0.05—1.7g硼砂，0.01—0.9g氯化鈉，0.01—0.5g泊洛沙姆，0.01—0.6g三氯叔丁醇，0.01—lg透明質酸鈉，余量為注射用水。9.根據權利要求6所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，1.2g硼酸，0.06g硼砂，0.22g氯化鈉，0.05g泊洛沙姆，0.3g三氯叔丁醇，0.035g透明質酸鈉，余量為注射用水。10.權利要求1-9任意一項所述的眼用或耳鼻用藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發炎，或預防眼科手術后或眼外傷后使細菌感染的風險增加并使受感染部位的組織發炎，或治療或減輕眼科手術后或眼外傷后的細菌感染合并受感染部位的組織發炎,或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。全文摘要本發明提供了一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星的重量比為1∶0.2-5。本發明的眼用或耳鼻用藥物組合物用于治療結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發炎，或預防眼科手術后或眼外傷后使細菌感染的風險增加并使受感染部位的組織發炎，或治療或減輕眼科手術后或眼外傷后的細菌感染合并受感染部位的組織發炎，或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。文檔編號A61P11/02GK101317847SQ20071010023公開日2008年12月10日申請日期2007年6月6日優先權日2007年6月6日發明者靜張,肖高鏗,亮趙申請人:深圳市瑞谷醫藥技術有限公司