專利名稱：一種用于防治家禽腹水癥的藥物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑，具體地說是一種用于防治家禽腹水癥的藥物，本發明還涉及其制備方法。

背景技術：
腹水癥是肉雞的一種常見病，以明顯的腹水、右心肥大擴張、肺淤血水腫和肝臟病變為特征，是當今世界各國肉雞養殖業的一大難題，我國十幾個省市均有本病的報道。本病嚴重危害快速生長的肉仔雞，3日齡即可發生，多見于4-5周齡的肉雞，雄性比雌性更為嚴重。環境低溫是造成肉雞發病的主要因素之一，冬春季節發病率可達到10％～20％左右，造成肉雞死淘率增加。肉雞飼養主要集中在華北、東北、中原地區，飼養量占國內的70％以上，接近5個月飼養期處于寒冷季節。按照北方飼養區年出欄30億只計算，我國北方每年因本病要損失2.4億只肉雞，直接經濟損失達到26億元人民幣。
雖然歐美國家都投入大量的人力和物力對本病進行了各方面的研究，但本病涉及環境、營養、遺傳、飼養管理等方面因素，其發病機制和防治措施都存在很多不明之處，造成的經濟損失已超過傳染病，嚴重制約肉雞養殖業的發展。
國外學者根據家禽腹水癥的發病機制，提出降低飼料的營養標準、降低肉雞的增長速度可以降低腹水癥的發病率。1995年國外報道使用中國產的地奧心血康，連續添加14天，肉雞腹水癥發病率從14％，降低到3％左右。也有學者報道通過飼料中添加抗自由基產生物如維生素C、維生素E，可以降低肉雞腹水癥的發病率。針對腹水癥發病過程出現的右心肥大和血管收縮，美國科學家在肉雞飲水中添加水楊酸阿司匹林，可以降低肺動脈高壓的發病率，但后來的研究報道否定了上述結論。國外研究者在肉雞飲水添加1％的L-精氨酸，有效率達90％，腹水發病率3％，肉雞的增重速度下降。后來的研究否定了上述結論。在過去的20年來，國外強化了發病因素和機制的探討，但一直沒有開發出商品化的藥物來控制家禽腹水癥的發生。
我國研究機構和企業也開發了一些預防腹水癥的藥物，如河北遠征開發的特效腹水消(丹參、川芎和茯苓三味組成)、雙氫克尿噻(化學利尿藥)、腹水消(維生素C為主藥，自由基消除劑)、腹水凈(利水中藥組成)和腎腫腹水消散(豬苓、澤瀉等利水藥)。這些產品先后成為河北、山東、江蘇、河南的地方標準，推出產品。實踐證明，這些產品存在要求長期添加使用，預防效果不確實，限制了這些地方標準的推廣和應用。隨著地方標準升國家標準，以上標準缺乏詳細的研究依據，逐漸被廢棄使用。
2005年委托中國農業大學科技文獻檢索中心(教育部、農業部文獻檢索認證中心)通過手工檢索中國專利數據庫(1986-2005)、美國專利全文數據庫(1971-2005)、歐洲專利全文數據庫(1978-2005)、法國專利數據庫(1978-2005)、日本專利數據庫(1978-2005)。檢索結果發現國外有文獻報道1％L-精胺酸降低肉雞腹水癥，發病率為3％，對肉雞增重無影響，但沒有商品化。國內有文獻報道采用甘草、木通、茯苓、黨參等為主藥，預防添加后腹水癥發病率為5％，但沒有形成專利。


發明內容
本發明針對上述不足提供一種用于防治家禽腹水癥的藥物，該藥物還能夠對腹水癥引起的猝死起到預防和控制作用。
本發明的藥物由丹參、黨參、茯苓、白術、澤瀉、干姜、甘草七味藥組成，其中丹參、黨參、白術活血化淤、理氣行血為主藥，茯苓、澤瀉調整水鹽代謝為輔助藥物，干姜溫中散寒，甘草調理諸藥。
具體地說，本發明的藥物由下列重量份的成分制成其重量份的成分范圍為丹參10-70、黨參10-80、茯苓5-60、白術5-50、澤瀉3-50、干姜5-50、甘草5-25。
優選地，丹參20-60、黨參20-50、茯苓20-30、白術10-30、澤瀉10-30、干姜10-30、甘草10-20。
更優選地，丹參50、黨參38、茯苓26、白術26、澤瀉26、干姜20、甘草14。
本發明的藥物可以是超細粉或顆粒制劑或其他劑型。
超細粉的制備方法是按比例稱取各組成成分，粉碎后過100目篩，得超細粉。粉碎時可以先進行初步破碎，得到粗粉，再二次粉碎，然后過篩。各成分可以先混合再粉碎過篩，也可以先粉碎過篩再混合。該粉劑產品采用超細粉碎，將原生藥材從傳統粉碎工藝得到中心粒徑75微米以上，提高到中心粒徑5-10微米以下，使藥物起效果更加迅速，生物利用度大大提高。
顆粒劑的制備方法是先將丹參粉碎，用乙醇提取，去渣，得丹參乙醇提取液體。剩余其它藥物按比例配合后，粉碎，攪拌均勻，加入適量水，加熱煎煮，獲得水提物，醇沉，去渣。最后將丹參乙醇提取物與藥物醇沉物混合，回收乙醇，獲得藥物浸膏，濃縮浸膏。加入糊精，制備成顆粒劑。
具體地說，顆粒劑的制備方法是將丹參粉碎，過10目篩，加入丹參重量4～8倍的95％的乙醇浸提24～48小時；剩余的藥物按照比例配合后，粉碎，與丹參殘渣攪拌均勻，加入5～8倍重量的水，加熱煎煮2～3次，每次3～6小時，收集三次水提物；最后將收集的水提物，加4～6倍體積70％乙醇混合24～48小時后，濾過沉渣，將丹參乙醇提取物和藥物乙醇提取物混合，回收乙醇，獲得浸膏，濃縮至原體積的20％～40％，得到全藥浸膏，按照全藥浸膏∶糊精重量比1∶3加入糊精，制備成顆粒劑。
以上藥物提取方法可以使藥膏出膏產品增加10％，顆粒工藝可以使顆粒容易制粒、顆粒溶解性增加，實用性增加。
肉雞屬于先天性心功能缺陷，寒冷容易誘發肺動脈高壓和腹水癥。我國肉雞產業帶處于北緯寒冷帶，每年近6月時間內肉雞容易受到寒流侵害，這從地理環境上導致我國北方家禽容易發生腹水癥。丹參活血理氣，黨參補中益氣為主藥；同時利用丹參有效改善血液循環，降低血管內皮緊張素、內皮素的釋放，消除縮血管效應，降低肉雞肺動脈高壓形成，阻斷向腹水癥病程發展；干姜來緩解心肌對缺氧的耐受性；澤瀉、茯苓，加強水鹽代謝的平衡，從而達到行水消腫，預防肉雞腹水癥發生。臨床使用后，肉雞腹水癥發病率減少到1.5％以下，防治效果達98％以上。養雞戶每只雞投入0.12元的抗腹水藥物，可多收入0.70-1.10元。投入產出比為1∶6。收到了良好的經濟效益。
本發明藥物采用超細粉技術和顆粒工藝，提高了藥物的吸收利用度。克服常規使用粗粉劑型，家禽吸收不良導致的效果不確實。
本發明藥物療程短用藥時間主要集中在生長前期，主要集中在5-20日齡、21-25日齡，用藥時間為20天，比傳統用藥時間縮短了20天，避免了長期添加。
此外，本發明藥物還具有增加家禽體重作用促進家禽采食量，提高發育速度，增加體重。

具體實施例方式 下面實施例用于對本發明的進一步說明，但不用來限制本發明的范圍。
實施例1超細粉的制備 將丹參250g、黨參190g、茯苓130g、白術130g、澤瀉130g、干姜100g、甘草70g分別稱取，首先破碎成粗粉，經過二次粉碎、混合，過100目篩，得超細粉。
實施例2超細粉的制備 分別稱取丹參50g、黨參38g、茯苓26g、白術26g、澤瀉26g、干姜20g、甘草14g，首先破碎成粗粉，經過二次粉碎、混合，過100目篩，得超細粉。
實施例3超細粉的制備 分別稱取丹參10g、黨參80g、茯苓60g、白術5g、澤瀉3g、干姜50g、甘草5g，首先破碎成粗粉，經過二次粉碎、混合，過100目篩，得超細粉。
實施例4超細粉的制備 分別稱取丹參70g、黨參10g、茯苓5g、白術50g、澤瀉50g、干姜5g、甘草25g，首先破碎成粗粉，經過二次粉碎、混合，過100目篩，得超細粉。
實施例5超細粉的制備 分別稱取丹參20g、黨參50g、茯苓20g、白術30g、澤瀉30g、干姜10g、甘草20g，首先破碎成粗粉，經過二次粉碎、混合，過100目篩，得超細粉。
實施例6超細粉的制備 分別稱取丹參50g、黨參20g、茯苓30g、白術10g、澤瀉10g、干姜30g、甘草10g，首先破碎成粗粉，經過二次粉碎、混合，過100目篩，得超細粉。
實施例7超細粉的制備 分別稱取丹參30g、黨參30g、茯苓30g、白術20g、澤瀉20g、干姜20g、甘草15g，首先破碎成粗粉，經過二次粉碎、混合，過100目篩，得超細粉。
實施例8顆粒劑的制備 顆粒劑配方每100g顆粒中浸膏含25g、糊精75g。濕法制成顆粒、過篩和整粒。
顆粒工藝取丹參250g粉碎，過10目篩，用2000ml 95％乙醇浸泡提取24-48小時，獲得乙醇提取液體。取黨參190g、茯苓130g、白術130g、澤瀉130g、干姜100g、甘草70g，與丹參渣攪拌均勻，加入6000ml水浸泡，加熱煎煮3次，每次3小時，獲得水提物，合并三次濾液。最后將收集的水提物加入6倍量70％乙醇，靜置30小時，濾渣，獲得乙醇溶液。最后將丹參乙醇液體與藥物乙醇提取物混合，回收乙醇，濃縮藥物液體，濃縮至原體積的1/3，獲得全藥浸膏，按照全藥浸膏∶糊精重量比1∶3加入糊精，制成顆粒劑型。
實施例9本發明藥物對家禽肺動脈高壓和腹水癥影響 本發明發現在肉雞飼料添加本發明藥物粉劑(實施例2)、或飲水中添加本發明藥物顆粒劑型(實施例8)，利用低溫環境進行誘導發病。本發明藥物粉劑、本發明藥物顆粒劑在不同低溫時間肺動脈高壓、腹水癥發病率呈顯著性下降(表1)。
表1低溫環境下本發明藥物粉劑對肉雞肺動脈高壓、腹水癥發病率的影響 注a，b同一列中不同字母標識差異顯著；a.c同一列中不同字母標識為差異極顯著 實施例10本發明藥物粉劑使用劑量優化 本發明發現10-40日齡飼料添加不同劑量本發明藥物高劑量組(0.3％)，中劑量組(0.1％)和低劑量組(0.05％)，通過測定血液指標、肺動脈壓、腹水心臟指數和腹水發病率，評價本發明藥物預防肉雞腹水癥的效果和機制。結果表明，0.3％，0.1％和0.05％組肉雞發病率為1％、2％和4％，本發明藥物能顯著性降低腹水癥發病率(表2、表3)。
表2本發明藥物粉劑對肉雞腹水癥發病率統計 采用優化試驗發現，5-20日齡使用0.1％混入飼料，21-25日齡使用0.2％混入飼料。使用藥物時間為20天，這比其它預防腹水癥藥物使用時間(10-40天)縮短了10天。腹水癥發病率、平均日增重、出欄體重、經濟效益四項指標，綜合效果較好，比較適合養殖戶使用。
表3本發明藥物粉劑對低溫誘發的肉雞右心擴張和腹水心臟指數的影響 優化試驗中，試驗分為試驗1組，5-25日齡按0.2％拌入飼料中；試驗2組5-25日齡，按0.1％拌入飼料；試驗3組，5-20日齡，按0.1％拌入飼料，21-25日齡按0.2％拌入飼料；試驗4組，5-20日齡按0.05％拌入飼料，21-25日齡按0.1％拌入飼料；試驗5組，5-20日齡按0.05％拌入飼料，21-25日齡按0.05％拌入飼料；試驗6組，空白對照組。稱取14、30、49日齡出欄體重，每天記錄死亡結果，并對死亡雞只逐個剖檢，統計腹水發病率。結果表明5-20日齡，按0.1％拌入飼料，21-25日齡按0.2％拌入飼料。平均日增重顯著性高于對照組；成活率、腹水發病率與空白對照組相比，顯著性降低。按上述添加模式，添加本發明藥物可以有效控制肉雞腹水癥的發病率和提高日增重(表4)。
表4試驗組與對照組肉雞腹水發病率和腹水參數 注a.b同一列中標示字母不同為差異顯著(p＜0.05)；字母相同為差異不顯著(p＞0.05). b.c差異顯著(p＜0.01) 實施例11本發明藥物顆粒劑預防肉雞腹水癥效果 將本發明藥物顆粒劑以高劑量(200mg/kg)、中劑量(100mg/kg)和低劑量(50mg/kg)添加到飲水中，同時以本發明藥物0.2％粉劑添加到飼料中作為對照組結果表明高、中、低劑量組腹水癥發病率分別為0.6％、0.8％和1.0％，粉劑發病率為1.5％。腹水心臟指數分別為0.17、0.18、0.20和0.21(表5)。
表5本發明藥物顆粒對肉雞腹水癥的影響 注腹水心臟指數＝右心室重量/左右心室重量，指數大于0.28為腹水癥陽性 實施例12預防猝死癥和增加體重效果 將本發明藥物顆粒劑以100mg/kg飲水，粉劑按0.2％添加飼料，結果表明35日齡、42日齡，顆粒劑、粉劑與對照組體重相比差異顯著(表6)。猝死癥發病率分別0.3％，0.5％和2.0％，藥物組與對照組相比，差異顯著。
表6本發明藥物顆粒對肉雞猝死癥和體重的影響 注同一列中標示字母不同為差異顯著(p＜0.05)；字母相同為差異不顯著(p＞0.05). 安全性 按照《獸藥試驗技術規范匯編》(2001年版)中相關申報藥物制劑毒性要求，本研究進行了急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗。結果該產品屬于實際無毒物質，長期使用且對肉雞無毒副作用。
質量穩定性 為了保證本發明藥物制劑質量的穩定性，采用薄層色譜法定性制訂了配方白術和甘草測定方法。建立了高效液相測定丹參酮含量。定性和定量方法達到了控制藥物質量要求。
權利要求
1、一種用于防治家禽腹水癥的藥物，其由下列重量份的成分制成丹參10-70、黨參10-80、茯苓5-60、白術5-50、澤瀉3-50、干姜5-50、甘草5-25。
2、如權利要求1所述的藥物，其由下列重量份的成分制成丹參20-60、黨參20-50、茯苓20-30、白術10-30、澤瀉10-30、干姜10-30、甘草10-20。
3、如權利要求1所述的藥物，其由下列重量份的成分制成丹參50、黨參38、茯苓26、白術26、澤瀉26、干姜20、甘草14。
4、如權利要求1～3任一項所述的藥物，其特征在于，該藥物為粉劑。
5、如權利要求4所述的藥物，其特征在于，所述粉劑為過100目篩的超細粉。
6、如權利要求1～3任一項所述的藥物，其特征在于，該藥物為顆粒劑。
7、一種制備權利要求6所述藥物的方法，該方法包括步驟丹參粉碎，用乙醇提取，去渣，得丹參乙醇提取液體；剩余其它藥物按比例配合后，粉碎，攪拌均勻，加入適量水，加熱煎煮，獲得水提物，醇沉，去渣；最后將丹參乙醇提取物與藥物醇沉物混合，回收乙醇，獲得藥物浸膏，濃縮浸膏。加入糊精和蔗糖，制備成顆粒劑。
8、如權利要求7所述的方法，其特征在于，該方法包括步驟將丹參粉碎，過10目篩，加入丹參重量4～8倍的95％的乙醇浸提24～48小時；剩余的藥物按照比例配合后，粉碎，與丹參殘渣攪拌均勻，加入5～8倍重量的水，加熱煎煮2～3次，每次3～6小時，收集水提物；最后將收集的水提物，加4～6倍體積70％乙醇混合20～30小時后，濾過沉渣，將丹參乙醇提取物和藥物醇沉物混合，回收乙醇，獲得浸膏，濃縮至原體積的20％～40％，得到全藥浸膏，按照糊精∶全藥浸膏重量比3∶1加入糊精，制備成顆粒劑。
全文摘要
本發明提供了一種用于防治家禽腹水癥的藥物，該藥物由下列重量份的成分制成丹參10－70、黨參10－80、茯苓5－60、白術5－50、澤瀉3－50、干姜5－50、甘草5－25。本發明藥物能夠有效地防治家禽腹水癥，其用藥時間短，防治效率高，并且還能促進家禽的采食量，具有增重作用。
文檔編號A61P7/00GK101069740SQ20071010026
公開日2007年11月14日 申請日期2007年6月6日 優先權日2007年6月6日
發明者何誠, 汪明, 何云, 孟凡生, 王月琴 申請人:中國農業大學