專利名稱：一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑及制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種內容物為半固體組 合物的、高溶出度尼莫地平膠囊劑及其制備方法。
背景技術：
:利用固體分散體技術提高水難溶性藥物的溶出度是近年來較常 用的一種相對有效的方法。固體分散體是指藥物以分子、膠態、無定形、微晶 等狀態均勻分散在某一固態載體物質中所形成的分散體系。其速釋機制在于藥 物的溶出速率與其比表面積密切相關，即單位體積藥物比表面積的越大，溶出 度越高，另外載體本身對藥物的溶出有促進作用。近年來，以工業化生產固體 分散體的便利性為著眼點，熔融擠出法制備固體分散體逐漸發展。物料以設定 的頻率被輸送進一個逐段控溫的機筒中，且被預熱，機筒中的物料被擠壓，在螺桿內側面反作用力及機筒內壁摩擦力的推動下向前移動，在四個區域內連續 施加多步單元操作，通過剪切元件的切割分散作用和混合元件的分流、配置和 混合作用，加上機筒加熱瓦的熱能和螺桿的雙軸擠壓機械能，使物料由聚集態 轉變為分子態，實現同種物料的細化和異種物料間的勻化，最終達到分子態的 均勻混合。但對于大部分藥物而言，制成固體分散體后，由于藥物存在形態的 特殊性，又面臨長時間放置，不當的溫度或濕度使藥物分子聚集成晶核、亞穩 態晶型轉化為穩定型，以致溶出度降低的問題。因此，延緩固體分散體老化是 工業生產中的另一個難題。20世紀70年代，國外開始研究液體或半固體灌裝硬膠囊技術，并取得了 較快的發展。其技術特點在于高溫下將液態或半固態的內容物填裝入硬膠囊， 良好的流動性保證了填裝時劑量的準確；制劑在室溫下為半固體、固體或膠囊 拴，易于保存與運輸；制備過程中不需粘合劑、潤滑劑、助流劑，避免粉塵飛 揚,防止藥物遇空氣氧化，而且工藝簡單，成本低廉。近年來該技術廣泛應用4于提高難溶性藥物口服生物利用度、將低熔點藥物制成口服固體制劑、保證低 劑量或強效藥物的含量均勻性、吸濕性藥物的加工、緩控釋藥物的制備等。尼莫地平為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可以選擇性作用于鈣通道，特異性 地與有關受體可逆結合，調節血管平滑肌內鈣離子濃度，引起平滑肌松弛，逆 轉血管痙攣，改善血液供應。由于尼莫地平為脂溶性藥物，可以通過血腦屏障， 因此能保護腦細胞，提高其對缺氧的耐受性。目前臨床應用于治療缺血性腦血 管疾病、偏頭痛、腦梗塞、腦出血等腦功能障礙，輕、中度高血壓，老年性癡呆癥，椎2基底動脈供血不足等疾病。尼莫地平為脂溶性藥物(LogP=3. 855)，水中溶解度極小(約4 " g/ml)，進 入胃腸道后，其疏水性使之易于聚集，很難實現跨膜轉運，療效無法發揮，口 服生物利用度不高。所以，提高其溶出度成為提高該制劑生物利用的關鍵之處。 對于能否制備半固體藥物的尼莫地平膠囊劑及半固體藥物的尼莫地平膠囊劑 與尼莫地平固體分散劑在高溶出度方面能否提高至今未有文獻報道。

發明內容
發明目的本發明提供一種內容物為半固體組合物的高溶出度尼莫地平膠 囊劑及其制備方法，其目的在于解決以往尼莫地平藥物溶出度低和現有的尼莫 地平固體分散體易老化，導致溶出度降低等方面存在的問題。技術方案本發明是通過以下技術方案來實現的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑，由內容物和包裹內容物的 囊材組成，其特征在于該內容物為半固體狀態，其組份主要由尼莫地平固體 分散體、半固體基質、表面活性劑組成；其中的尼莫地平固體分散體的含量占 內容物重量百分比的2.5-35%,半固體基質的含量占內容物重量百分比的 35.5-92.5%，表面活性劑的含量占內容物重量百分比的5-30%。在該膠囊劑中的內容物還包含有熔點調節劑，熔點調節劑的含量占內容物 重量百分比的0-2. 5%。尼莫地平固體分散體由尼莫地平與親水性載體以熔融擠出法制備；尼莫地平與親水性載體以重量比為l: 0.5 20。所述親水性載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆、丙烯酸樹脂4號、尤特奇E100和尤特奇EPO中的一種或兩種以上。 所述半固體基質為聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯硬脂酸 酯、聚乙二醇脂肪酸甘油脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種 或兩種以上。所述表面活性劑為脫水山梨醇脂肪酸脂、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸脂、 泊洛沙姆中的一種或多種。所述熔點調節劑為聚乙二醇。一種如上所述的內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑的制備方法，其 特征在于該制備方法按以下步驟進行a. 尼莫地平固體分散體的制備按微粉化的尼莫地平與親水性載體以重 量比為1 :0.5 20進行預混合，加入單螺桿或雙螺桿熔融擠出機，各區段的 溫度不高于20(TC，在低于100轉/分的轉速下熔融擠出，再驟冷后得到淡黃 色至金黃色透明或半透明固體分散體；將冷卻的固體分散體粉碎，過篩，使粒 徑為40-200目，即得尼莫地平固體分散體；b. 尼莫地平膠囊劑的制備將重量百分比為35.5-92.5%的半固體基質、 重量百分比為5-30%的表面活性劑混合，40-20(TC加熱攪拌，均勻后加入重量 百分比為2. 5-35%的尼莫地平固體分散體粉末，繼續加熱攪拌至均勻，待體系 溫度降至45-IO(TC時，形成半固體狀態的內容物，以充液膠囊灌裝機定量將 內容物裝入明膠膠囊或纖維素膠囊，其中，每粒膠囊含有尼莫地平10-30mg。在步驟b中還將重量百分比為0-2. 5%的熔點調節劑與半固體基質、表面 活性劑混合。優點和效果本發明提供一種內容物為半固體組合物的高溶出度尼莫地平 膠囊劑及其制備方法，該方法首先將尼莫地平制成尼莫地平固體分散劑，再運 用液體或半固體灌裝硬膠囊技術將尼莫地平固體分散體、半固體基質、表面活性劑、熔點調節劑制備成膠囊劑，該組分中的熔點調節劑兼有助懸劑的作用； 該膠囊劑改變了原尼莫地平膠囊劑的劑型；該方法制備的膠囊劑在大大提高了 尼莫地平溶出度的同時，也解決了以往尼莫地平固體分散體易老化，影響溶出 度的問題，便于運輸及存放；該制備方法簡單，易于工業化生產；制備的新型 尼莫地平膠囊溶出速度快；當藥物進入體內，室溫下為半固體的內容物轉化為 液體，囊殼破裂后，已轉化為液態的內容物立即分散開、分子態尼莫地平隨輔 料迅速擴散，在有限的空間內其比表面積無限增大，溶出度顯著增加，代謝酶 被迅速飽和，短時間內大量藥物被吸收，可在一定程度上減弱首過效應、提高 生物利用度；該尼莫地平膠囊劑按市售包裝長期放置，仍有較高溶出度。


圖1為在900mL 0. 1MHC1中尼莫地平各種劑型的溶出度比較圖；圖2為溫度在40士2"C、濕度為75±5%，在900mL 0. 1MHC1， 30分鐘的溶 液中尼莫地平固體分散劑與本發明溶出度的比較圖(按市售包裝于l、 2、 3、 4、、 5、 6個月的溶出度)；圖3為溫度在25土2。C、濕度為60±10%，在900mL 0. 1MHC1, 30分鐘的 溶液中尼莫地平固體分散劑與本發明溶出度的比較圖(按市售包裝于3、 6、 9、 12個月的溶出度)。
具體實施例方式下面結合附圖對本發明做進一步說明實施例1:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑-a. 尼莫地平固體分散體的制備以共聚維酮S630及尤特奇E100為載體， 取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇E100及2份共聚維酮S630 (按重量計)， 均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機的加料斗，設置一區溫度為115。C， 二、 三、四區溫度均為130°C，轉數為36轉/分鐘，將擠出物置(-70)。C冰箱中驟 冷，粉碎，過120目篩，即得尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取半固體基質共聚維酮S630/72g、聚氧乙烯 脫水山梨醇脂肪酸脂(吐溫'80) /96g、半固體基質聚乙二醇400/360g、聚乙二醇6000/8. 4g， 9(TC加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g， 繼續攪拌至均勻，降溫至6(TC，以充液膠囊灌裝機定量將內容物裝入纖維素 膠囊，其內容物為半固體狀態，每粒膠囊含內容物約550mg，其中含尼莫地平 30mg。聚乙二醇作為熔點調節劑，同時又具有助懸劑的作用，對藥物中有效成分 的均勻分散起到非常重要的作用。實施例2:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑-a. 尼莫地平固體分散體的制備以共聚維酮S630為載體，取2份微粉化 尼莫地平及8份共聚維酮S630 (按重量計)，均勻混合后，加入雙螺桿熔融 擠出機的加料斗，設置一區溫度為115-C， 二、三、四區溫度均為125X:,轉 數為30轉/分鐘，將擠出物置(-30)i:冰箱中驟冷，粉碎，過100目篩，即得 尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取脫水山梨醇脂肪酸脂(司盤60) /120g、 半固體基質聚乙二醇400/300g、甘油/72g、聚乙二醇8000/12g， 80。C加熱攪 拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g,繼續攪拌至均勻，降溫至6(TC， 以充液膠囊灌裝機定量將內容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內容物約 520mg，其中含尼莫地平20mg。實施例3:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a. 尼莫地平固體分散體的制備以丙烯酸樹脂4號為載體，取3份微粉 化尼莫地平、7份丙烯酸樹脂4號(按重量計)，均勻混合后，加入單螺桿熔 融擠出機的加料斗，設置一區溫度為105°C， 二、三、四區溫度均為135°C, 轉數為24轉/分鐘，將擠出物置室溫冷卻，粉碎，過IOO目篩，即得尼莫地平 固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取泊洛沙姆188/120g、甘油300g， 75"C加熱 攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續攪拌至均勻，降溫至70°C，以充液膠囊灌裝機定量將內容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內容物約 450mg，其中含尼莫地平30mg。實施例4:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a. 尼莫地平固體分散體的制備以羥丙甲纖維素為載體，取l份微粉化 尼莫地平、9份羥丙甲纖維素，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機的加料斗， 設置一區溫度為IO(TC， 二、三、四區溫度均為13(TC，轉數為30轉/分鐘， 將擠出物置室溫冷卻，粉碎，過80目篩，即得尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取聚乙二醇脂肪酸甘油脂(Geliicire 44/14)/120g、泊洛沙姆188/72g、甘油/240g、聚乙二醇8000/12g， 85。C加熱 攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續攪拌至均勻，降溫至 65°C，以充液膠囊灌裝機定量將內容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內容物約 470mg。實施例5:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑 a.尼莫地平固體分散體的制備以聚乙二醇為載體，取1份微粉化尼莫 地平、9份聚乙二醇，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機的加料斗，設置一 區溫度為100。C， 二、三、四區溫度均為130。C，轉數為30轉/分鐘，將擠出 物置室溫冷卻，粉碎，過80目篩，即得尼莫地平固體分散體。b.尼莫地平膠囊劑的制備取聚維酮120g、泊洛沙姆188/72g、聚氧乙 烯(40)硬脂酸酯240g， 85-C加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末 /120g，繼續攪拌至均勻，降溫至65'C，以充液膠囊灌裝機定量將內容物裝入 纖維素膠囊，每粒膠囊含內容物約470mg。本實施例沒有熔點調節劑，也能制備出內容物為半固體組合物的尼莫地平 膠囊劑，只是藥物中有效成分不易均勻分散。實施例6:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a.尼莫地平固體分散體的制備以泊洛沙姆為載體，取3份微粉化尼莫 地平、7份泊洛沙姆，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機的加料斗，設置一區溫度為105。C， 二、三、四區溫度均為135。C，轉數為24轉/分鐘，將擠出 物置室溫冷卻，粉碎，過100目篩，即得尼莫地平固體分散體。b.尼莫地平膠囊劑的制備取泊洛沙姆188/120g、聚氧乙烯蓖麻油300g, 75'C加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續攪拌至均勻， 降溫至7(TC，以充液膠囊灌裝機定量將內容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含 內容物約450mg。實施例7:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a.尼莫地平固體分散體的制備以聚乙烯吡咯烷酮為載體，取2份微粉 化尼莫地平及8份聚乙烯吡咯垸酮，均勻混合后，加入雙螺桿熔融擠出機的加 料斗，設置一區溫度為115°C, 二、三、四區溫度均為125。C,轉數為30轉/ 分鐘，將擠出物置(-20rC冰箱中驟冷，粉碎，過100目篩，即得尼莫地平固 體分散體。.b.尼莫地平膠囊劑的制備取司盤60/120g、聚乙二醇400/300g、聚氧 乙烯(40)氫化蓖麻油72g、聚乙二醇8000/12g， 8(TC加熱攪拌均勻后加入尼莫 地平固體分散體粉末/120g，繼續攪拌至均勻，降溫至6(TC，以充液膠囊灌裝 機定量將內容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內容物約520mg，其中含尼莫地 平20mg。實施例8:按以下步驟制備尼莫地平膠囊劑a. 尼莫地平固體分散體的制備以共聚維酮S630及尤特奇EPO為載體， 取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇EP0及2份共聚維酮S630，均勻混合后， 加入雙螺桿熔融擠出機的加料斗，設置一區溫度為115'C， 二、三、四區溫度 均為13(TC，轉數為36轉/分鐘，將擠出物置(-70)'C冰箱中驟冷，粉碎，過 120目篩，即得尼莫地平固體分散體。b. 尼莫地平膠囊劑的制備取共聚維酮S630/72g、吐溫80/96g、聚乙二 醇400/360g、聚乙二醇6000/8. 4g， 90。C加熱攪拌均勻后加入尼莫地平固體分散體粉末/120g，繼續攪拌至均勻，降溫至6(TC，以充液膠囊灌裝機定量將內 容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含內容物約550tng，其中含尼莫地平30mg。下面結合普通的制備方法及附圖對該內容物為半固體組合物的高溶出度 尼莫地平膠囊劑的制備方法進行比較圖1、 2、 3中" "符號為市售國產尼莫地平片；"參"符號為市售國 產尼莫地平膠囊；"〇"符號為市售進口尼莫地平片；"翻"符號為實施例1 制備的尼莫地平膠囊；"□"符號為比較例1制備的固體分散體物理混合物； "▲"符號為比較例2的尼莫地平固體分散體粉末；" "符號為比較例3 的尼莫地平膠囊；"-"符號為尼莫地平微粉化原料藥。比較例1:取3份微粉化尼莫地平、5份尤特奇E100及2份共聚維酮S630，均勻混 合，制備物理混合物，定量裝入膠囊，每粒膠囊含有尼莫地平30mg。 比較例2:實施例1中的尼莫地平固體分散體粉末定量裝入膠囊，每粒膠囊含有尼莫 地平30mg。 比較例3:使用尼莫地平原料藥直接制備膠囊。參照實施例1中膠囊劑的制備方法稍 作改動，取共聚維酮S630/72g、吐溫80/96g、聚乙二醇400/360g、聚乙二醇 6000/7. 2g， 9(TC加熱攪拌均勻后加入微粉化尼莫地平/36g,繼續攪拌至均勻， 降溫至60'C，以充液膠囊灌裝機定量將內容物裝入纖維素膠囊，每粒膠囊含 內容物約480mg，其中含尼莫地平30mg。溶出度測定為了更加真實地模擬體內環境，溶出介質中不加入表面活性劑、乙醇等增 溶劑、助溶劑。以經脫氣的900mL0. 1M鹽酸溶液為溶出介質，采用漿法，75 轉/分鐘，保持37±0. 5°C,分別于10、 20、 30、 45、 60分鐘取樣，0.45Mm微孔濾膜過濾，棄去續濾液，紫外-可見分光光度法測定樣品吸收度，檢測波長為355mn。計算溶出度，30分鐘溶出度大于80%者為合格品。測定樣品為市售國產尼莫地平片、市售國產尼莫地平膠囊、市售進口尼莫 地平片、實施例1制備的尼莫地平膠囊、比較例1制備的固體分散體物理混合 物、比較例2的尼莫地平固體分散體粉末、比較例3的尼莫地平膠囊。按照附圖1、 2、 3及對比的溶出度結果表明尼莫地平固體分散體的溶出 度較微粉化原料藥及物理混合物均有顯著提高，利用半固體內容物填裝硬膠囊 這一后處理手段，可以得到溶出度更為理想的尼莫地平制劑；尼莫地平直接與 半固體基質、表面活性劑、熔點調節劑混合，也可得到高溶出度的尼莫地平膠 囊，但穩定性試驗顯示按市售包裝，40±2°C、濕度75±5%條件下放置6個 月，25士2。C、濕度為60±10%條件下放置12個月，本發明的含有固體分散體 的內容物為半固體的尼莫地平膠囊溶出度可保持不低于90%，而固體分散體粉 末和原料藥直接制備的膠囊溶出度均有明顯降低。對于水難溶性藥物，半固體填裝硬膠囊技術作為一種固體分散體的后處理 手段，可以制得高溶出度、且長期放置仍較穩定的尼莫地平速釋制劑。
權利要求
1. 一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑，由內容物和包裹內容物的囊材組成，其特征在于該內容物為半固體狀態，其組份主要由尼莫地平固體分散體、半固體基質、表面活性劑組成；其中的尼莫地平固體分散體的含量占內容物重量百分比的2.5-35％，半固體基質的含量占內容物重量百分比的35.5-92.5％，表面活性劑的含量占內容物重量百分比的5-30％。
2、 根據權利要求1所述的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于在該膠囊劑中的內容物還包含有熔點調節劑，熔點調節劑的含量 占內容物重量百分比的0-2. 5%。
3、 根據權利要求1所述的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于尼莫地平固體分散體由尼莫地平與親水性載體以熔融擠出法制 備；尼莫地平與親水性載體以重量比為l: 0.5 20。
4、 根據權利要求3所述的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于所述親水性載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、羥丙 甲纖維素、泊洛沙姆、丙烯酸樹脂4號、尤特奇E100和尤特奇EPO中的一種或兩種以上o
5、 根據權利要求1所述的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑，其特征在于所述半固體基質為聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮、聚氧乙 烯硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油 中的一種或兩種以上。
6、 根據權利要求1所述的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑， 其特征在于所述表面活性劑為脫水山梨醇脂肪酸脂、聚氧乙烯脫水山梨醇脂 肪酸脂、泊洛沙姆中的一種或多種。
7、 根據權利要求1所述的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑, 其特征在于所述熔點調節劑為聚乙二醇。
8、 一種如權利要求1所述的內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑的 制備方法，其特征在于該制備方法按以下步驟進行a. 尼莫地平固體分散體的制備按微粉化的尼莫地平與親水性載體以重 量比為1 :0.5 20進行預混合，加入單螺桿或雙螺桿熔融擠出機，各區段的 溫度不高于20(TC,在低于100轉/分的轉速下熔融擠出，再驟冷后得到淡黃 色至金黃色透明或半透明固體分散體；將冷卻的固體分散體粉碎，過篩，使粒 徑為40-200目，即得尼莫地平固體分散體；b. 尼莫地平膠囊劑的制備將重量百分比為35.5_92.5%的半固體基質、 重量百分比為5-30%的表面活性劑混合，40-20(TC加熱攪拌，均勻后加入重量 百分比為2.5-35%的尼莫地平固體分散體粉末，繼續加熱攪拌至均勻，待體系 溫度降至45-10(TC時，形成半固體狀態的內容物，以充液膠囊灌裝機定量將 內容物裝入明膠膠囊或纖維素膠囊，其中，每粒膠囊含有尼莫地平10-30mg。
9、根據權利要求8所述的一種內容物為半固體組合物的尼莫地平膠囊劑 的制備方法，其特征在于在步驟b中還將重量百分比為0-2. 5%的熔點調節 劑與半固體基質、表面活性劑混合。
全文摘要
本發明公開了一種內容物為半固體組合物的高溶出度尼莫地平膠囊劑及其制備方法屬于藥物制劑領域；該方法為先將微粉化尼莫地平與親水性載體混合，通過熔融擠出法制備固體分散體，冷卻、粉碎后再與半固體基質、表面活性劑、熔點調節劑加熱混合，以充液膠囊灌裝機將內容物填裝入硬膠囊。本發明將熔融擠出技術與半固體填裝硬膠囊技術聯合應用，制備的新型尼莫地平膠囊進入體內后，藥物以分子態迅速擴散，快速飽和代謝酶，從而提高口服生物利用度；解決了以往尼莫地平藥物溶出度低，利用率不高的問題，該高溶出度膠囊劑穩定性好，且制備方法簡單、易于工業化生產。
文檔編號A61P9/12GK101254180SQ20081001077
公開日2008年9月3日 申請日期2008年3月28日 優先權日2008年3月28日
發明者星 唐, 孫蘊哲, 李從福 申請人:遼寧正鑫藥物研究有限公司