專利名稱：尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及含有尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑其制備方法。技術背景尼莫地平(Mmodipine)為二氫吡接類鈣離子拮抗劑，對腦組織受體有高度選擇性， 容易透過血腦屏障。通過有效地阻止轉離子進入細胞內、抑制平滑肌收縮，達到解除血管 平滑肌之目的，從而保護了腦神經元，穩定其功能及增進腦血灌流，改善腦供血，提高對 缺氧的耐受力。目前臨床上廣泛用于腦血管病變和促智藥，主要適應癥為(l)預防和治療 蛛網膜下腔出血，病發的腦血管痙攣；(2)預防血管性頭痛發作；(3)用于治療缺血性腦血管病、缺血性突發性耳聾；(4)原發性輕中度高血壓；(5)偏頭痛等疾病。另外，還報道尼莫地平用于老年性癡呆、神經系統疾病有較好療效。目前上市的尼莫地平劑型有注射劑、片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、膠丸、緩釋片、 緩釋膠囊，注射劑因為應用不便而具有很大局限性。普通口服制劑服用后半衰期短，為1.5 2小時，并且需要多次用藥，每日用藥3 4次，因此造成血藥濃度波動大，容易引 起血壓波動、頭痛頭暈、皮膚刺痛、胃腸道出血等不良反應，而且發生率較高，約為11. 2%， 這給患者帶來巨大的痛苦和不便。后經研究，有尼莫地平緩釋制劑上市，然而由于尼莫地 平理化性質特殊，在水中幾乎不溶，因此制成的緩釋制劑也需要每日用藥2次，同樣存在 熱感、皮膚潮紅、血壓下降、心率加快、頭暈、頭痛、胃腸不適等不良反應?，F有制劑還 共同存在未結合腦血管病的時辰節律的問題，達不到最佳的預防和治療效果。中國專利文件CN1554329 (200310117837. 6)公開了一種載尼莫地平藥物的緩釋微球及 其制備方法，所述的微球是單一核結構或核殼結構，核材由尼莫地平固體分散體與魔芋葡 甘聚糖-海藻酸鈣組成，殼材是殼聚糖-海藻酸鈣聚電解質膜。制備過程將尼莫地平固體分 散體與魔芋葡甘聚糖-海藻酸鈣混合水溶膠，利用毛細管破碎法，滴加入CaCl2水溶液或殼 聚糖-CaCl2水溶液中，所得球形物水洗干燥，得到載藥的魔芋葡甘聚糖-海藻酸鈣微球或 者載藥魔芋葡甘聚糖-海藻酸鈣-殼聚糖微球。尼莫地平用于治療腦血管痙攣、腦梗死、腦出血、及輕中度高血壓等。據醫學研究結 果表明，已經明確上述疾病具有明顯的時辰節律性，這些疾病在凌晨為高發時間。因此， 將尼莫地平研制成每日用藥一次、在疾病癥狀高發時間藥物釋放增加、而在其他平常時間 段藥物釋放平穩的制劑，有利于發揮藥物的治療作用，減少副作用發生，同時方便患者用 藥，提高患者順應性。但是由于尼莫地平每日用藥劑量偏大，而且在水中幾乎不容，及其 它理化性質的特殊性，藥物釋放速度難以控制，很難制成每日用藥一次并具有時辰特性的 脈沖緩釋制劑。 發明內容本發明旨在克服現有技術的不足，提供一種尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑及其制備方法，該制劑每日用藥一次、藥物釋放具有同發病時辰節律性相吻合的特性，更為安全、有效、 服用更方便。本發明的技術方案如下-一種含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是包括胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型 含藥緩釋微丸之一或組合，所述的胃溶型含藥緩釋微丸是(l)由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯，或者是(2) 由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯外再包胃溶衣，所述的腸溶型含藥緩釋微丸是由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯包腸溶衣制得。 或者取含藥丸芯直接作為胃溶型含藥緩釋微丸；上述的胃溶性含藥緩釋微丸和腸溶型含藥緩釋微丸組合時比例沒有特別限定，任意比 例均可。優選的，上述的胃溶性含藥緩釋微丸和腸溶型含藥緩釋微丸組合時，胃溶性含藥緩釋 微丸與腸溶型含藥緩釋微丸重量比為1: 3~7: 5。上述的由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯中，藥用輔料選自淀粉、乳糖、糊精、 微晶纖維素、甲基纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚維酮、丙烯酸樹 脂、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、吐溫、博洛沙姆中的一種或幾種。上述的由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯中，尼莫地平的重量百分比為10 60%wt，進一步優選的尼莫地平的重量百分比為20 40%wt。上述的胃溶型含藥緩釋微丸，所用的胃溶型包衣材料選自水溶性薄膜衣材料，具體選 自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、糖 或多羥醇的胺基或對氨基苯甲酸衍生物、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、羥丙二丁醋酸纖維 素醚、聚丙烯酸樹脂、歐巴代、Eudragit (尤特奇或優特奇)等的一種或多種。所用的胃 溶型包衣材料用量為含藥丸芯重量的5 20%。所述包衣材料中還可加入增塑劑，如甘油、 丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、椰子油、醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯類等的一種或幾種。所 述包衣材料中還可加入著色劑，如可供藥用的各種色素、氧化鐵、二氧化鈦、有機色料等 的一種或幾種。上述的腸溶型含藥緩釋微丸，所用的腸溶型包衣材料選自蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂、歐巴代、Eudragit (尤特奇或優特奇)等的一種或幾種。所用的腸溶型包衣材料用量為含藥丸芯重量的8 35%。所述包衣材料中還可加入適量的增塑劑，用量參照本領域現有技術，增塑劑具體選 自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、椰子油、醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯類等的一種或 幾種。所述包衣材料中還可加入著色劑，具體選自可供藥用色素、氧化鐵、二氧化鈦、有 機色料等的一種或幾種，用量參照本領域現有技術。如前所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑的制備方法，步驟如下1) 將尼莫地平和藥用輔料制成含藥丸芯；2) 將含藥丸芯分別包胃溶衣或腸溶衣，分別制得胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩 釋微丸，或者取含藥丸芯直接作為胃溶型含藥緩釋微丸；3)將胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩釋微丸按比例混合后填充入膠囊中，制得 脈沖緩釋微丸膠囊劑；或者將胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩釋微丸按比例混合后，再加入片劑輔料壓制成 片劑。上述步驟1)含藥丸芯的制備方法可采用滾動成丸法、擠出滾圓法、離心流化造或其 他適宜的方法，本發明優選擠出滾圓法。上述步驟2)含藥丸芯分別包胃溶衣和腸溶衣，具體包衣方法可采用鍋包衣法、流化 床包衣法或其他適宜的包衣方法。上述步驟3)所述片劑輔料包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或幾種。其中粘合 劑可選自微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素等纖維素衍生物、聚維酮中的一種或幾 種；崩解劑可選自干淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交 聯聚維酮中的一種或幾種；潤滑劑可選自硬脂酸類、滑石粉、脂肪酸酯、液體石蠟、植物 油中的一種或幾種。本發明所述的含藥丸芯為緩釋微丸，將含藥丸芯填充膠囊或者加入其他輔料壓成片劑 即可制成每日服用一次的緩釋制劑。以上制備方法中沒有特別限定的均可采用本領域現有技術。本發明的尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑，其體外釋放曲線顯示，藥物釋放緩慢、完全， 達到了 24小時緩釋效果，狗體內藥代動力學試驗結果表明藥物釋放在規定時間范圍內有 顯著的脈沖釋藥效果。詳細的試驗結果將在實施例中進一步說明。本發明的技術關鍵在于將尼莫地平與藥用輔料制得含藥丸芯，將含藥丸芯分別包胃 溶衣和腸溶衣，調整胃溶微丸和腸溶微丸的比例即可獲得具有不同脈沖緩釋特性的制劑。 在高發病或癥狀加重時間區間內，藥物釋放增加，而在正常時間區間內，藥物釋放平穩。 該制劑具有以下顯著特點1) 每日僅需用藥一次，減少用藥次數，方便患者用藥；2) 藥物服用后一定時間內緩慢平穩的釋放出來，起到有效治療作用，血藥濃度平穩， 減少副作用發生；3) 時辰節律性，在凌晨，腦血管痙攣、腦出血、腦梗死、血壓升高等情況的發生率 最高，癥狀更加明顯，需要較高的血藥濃度才能起到有效預防和治療作用，而本發明的脈 沖緩釋微丸在此時間段內藥物釋放增加，血藥濃度升高，正好能夠發揮最佳預防治療效果。


圖1為尼莫地平含藥丸芯體外釋放試驗結果圖，圖2為包胃溶性衣層的緩釋微丸體外釋放試驗結果圖，圖3為包腸溶性衣層的緩釋微丸體外釋放試驗結果圖，圖4為實施例4所述尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑體外釋放試驗結果圖，圖5為實施例5所述尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑體外釋放試驗結果圖，圖6為實施例6所述尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑體外釋放試驗結果圖，圖7為實施例7所述尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑體外釋放試驗結果圖，圖8為實施例8所述尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑體外釋放試驗結果圖，圖9為實施例9所述尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑體外釋放試驗結果圖，圖IO為實施例IO所述尼莫地平脈沖緩釋微丸制劑體外釋放試驗結果圖，圖11為Beagle犬口服尼莫地平不同制劑后平均血藥濃度一時間曲線(曲線A為口服尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊1后的平均血藥濃度一時間曲線，曲線B為口服尼莫地平緩釋片后的平均血藥濃度一時間曲線)，圖12為Beagle犬口服尼莫地平不同制劑后平均血藥濃度一時間曲線(曲線A為口服尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊2后的平均血藥濃度一時間曲線，曲線B為口服尼莫地平緩釋片后的平均血藥濃度一時間曲線)，圖13為Beagle犬口服尼莫地平不同制劑后平均血藥濃度一時間曲線(曲線A為口服尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊3后的平均血藥濃度一時間曲線，曲線B為口服尼莫地平緩釋片后的平均血藥濃度一時間曲線)。
具體實施方式
下面結合附圖和實施例對本發明做進一步說明，但不限于此。以下實施例中除有特別 說明的外，所說的比例均為重量比或重量百分比。實施例1.尼莫地平含藥丸芯,組成如下尼莫地平 24g乳糖 41g微晶纖維素 20g博洛沙姆 4g水 30g 制備方法將尼莫地平、乳糖、微晶纖維素混合均勻，用博洛沙姆水溶液制軟材，置于擠出滾圓 造粒機上，擠出，擠出轉速為14Hz;滾圓，滾圓轉速為23 Hz 0.5 min， 17 Hz 2. 5min; 6(TC烘干，即得。體外釋放試驗采用《中國藥典》2005版二部附錄XC溶出度測定法第一法的裝置，取尼莫地平緩釋 微丸(相當于尼莫地平120 mg)六份，以1000mL含30%異丙醇pH為1. 0的鹽酸溶液為 釋放介質，轉速為每分鐘100轉，分別于一定時間取樣5mL，同時補加相同溫度、相同體 積的溶出介質，所取樣品立即濾過，取續濾液測定。4小時取樣完畢后，立即用NaOH調 pH為6.8; 8小時取樣完畢后，立即向溶出液中加入氫氧化鈉，調pH為7.4,依次于不同 時間點取樣。其平均釋放結果見圖l。結論體外釋放試驗結果表明，尼莫地平釋放速度緩慢，釋放完全，預計在體內可達 到每日l次的緩釋效果。 實施例2.包胃溶性衣層的緩釋微丸含藥丸芯組成(按200粒膠囊計) 尼莫地平 24g十二烷基硫酸鈉 4g乳糖 16g微晶纖維素 45g水 40g 包衣材料Eudragit E P0 9g 制備方法將尼莫地平、十二烷基硫酸鈉、乳糖、微晶纖維素混合均勻，用水溶液制軟材，置于 擠出滾圓造粒機上，擠出，滾圓，60'C烘干，用Eudragit EPO水分散體進行包衣。得包 胃溶性衣層的緩釋微丸。將上述包衣后的緩釋微丸填充于空膠囊中，每粒含尼莫地平120mg，得緩釋微丸的膠 囊劑。體外釋放試驗取膠囊6粒，按照實施例1體外釋放試驗項下的方法進行試驗，其釋放結果見圖2。結論體外釋放試驗結果表明，包胃溶衣對藥物釋放沒有影響，尼莫地平釋放速度緩慢，釋放完全，預計在體內可達到每日l次的緩釋效果。實施例3.包腸溶性衣層的緩釋微丸含藥丸芯組成(按200粒膠囊計)尼莫地平 24g十二烷基硫酸鈉 6g乳糖 37g微晶纖維素 29g水 35g 包衣材料Eudragit S100 20g 制備方法將尼莫地平、十二烷基硫酸鈉、乳糖、微晶纖維素混合均勻，用水溶液制軟材，置于 擠出滾圓造粒機上，擠出，滾圓；烘干；用Eudragit S100水分散體進行包衣。得包腸溶 性衣層的緩釋微丸。將上述包衣后的緩釋微丸填充于空膠囊中，每粒含尼莫地平120mg。得緩釋微丸的膠 囊劑。體外釋放試驗按照實施例2中體外釋放試驗項下方法進行測定，其釋放結果見圖3。 體外釋放試驗結果表明，包腸溶衣的微丸在pH小于7.4時，藥物幾乎沒有釋放，在體外達到控制藥物釋放的目的，藥物在pH大于7.4時開始緩慢釋放，且24h釋藥完全。實施例4.含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑將實施例2所述的包胃溶性衣層的緩釋微丸和實施例3所述的包腸溶性衣層的緩釋微丸按1:3混勻，裝填于膠囊中(每粒膠囊含尼莫地平120 mg)，即得尼莫地平脈沖緩釋微 丸膠囊。體外釋放試驗按照實施例2中體外釋放試驗項下方法進行測定，按照其釋放結果見圖4。 體外釋放試驗結果表明，在pH小于7.4時，藥物釋放緩慢平穩，在pH大于7.4時，藥物釋放出現一個脈沖，且24h釋藥完全，在體外達到控制藥物釋放的目的。預計藥物在體內可到到脈沖效果。實施例5.含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑將實施例2所述的包胃溶性衣層的緩釋微丸和實施例3所述的包腸溶性衣層的緩釋微 丸按5:7混勻，裝填于膠囊中(每粒膠囊含尼莫地平120 rag)，即得尼莫地平脈沖緩釋微 丸膠囊。體外釋放試驗按照實施例2中體外釋放試驗項下方法進行測定，按照其釋放結果見圖5。 體外釋放試驗結果表明，在pH小于7.4時，藥物釋放緩慢平穩，在pH大于7.4時，藥物釋放出現一個脈沖，且24h釋藥完全，在體外達到控制藥物釋放的目的。預計藥物在體內可到到脈沖效果。實施例6.含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑將實施例2所述的包胃溶性衣層的緩釋微丸和實施例3所述的包腸溶性衣層的緩釋微 丸按7:5混勻，裝填于膠囊中(每粒膠囊含尼莫地平120 mg),即得尼莫地平脈沖緩釋微 丸膠囊。體外釋放試驗按照實施例2中體外釋放試驗項下方法進行測定，按照其釋放結果見圖6。 體外釋放試驗結果表明，在pH小于7.4時，藥物釋放緩慢平穩，在pH大于7.4時，藥物釋放出現一個脈沖，且24h釋藥完全，在體外達到控制藥物釋放的目的。預計藥物在體內可到到脈沖效果。實施例7.含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，組成(按200片計)如下 含藥丸芯尼莫地平26g聚乙二醇15008g淀粉16g糊精15g微晶纖維素30g水40g硬脂酸鎂1.5g胃溶衣材料胃溶型歐巴代 5.5g腸溶衣材料腸溶型歐巴代95 9g 制備方法-將尼莫地平、聚乙二醇1500、淀粉、糊精、微晶纖維素混合均勻，加水制軟材，置 于擠出滾圓造粒機上，擠出，滾圓，6(TC烘干，得含藥丸芯。將含藥丸芯分別用胃溶衣材料和腸溶衣材料進行包衣得胃溶緩釋微丸和腸溶緩釋微 丸。將胃溶緩釋微丸和腸溶緩釋微丸按照1: l的比例混和，加入硬脂酸鎂混勻后壓片， 每片含尼莫地平130mg，即得尼莫地平脈沖緩釋片。體外釋放試驗取尼莫地平脈沖緩釋片6片，按照實施例1體外釋放試驗項下的方法進行試驗，其釋 放結果見圖7。體外釋放試驗結果表明，在pH小于7.4時，藥物釋放緩慢平穩，在pH大于7.4時， 藥物釋放出現一個脈沖，且24h釋藥完全，在體外達到控制藥物釋放的目的。預計藥物在 體內可到到脈沖效果。實施例8.含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑,組成(按200片計)如下含藥丸芯尼莫地平 18g甘露醇 26g微晶纖維素 30g吐溫80 4g水 40g滑石粉 2. Og胃溶衣材料甲基纖維素 8g聚乙二醇4000 2g腸溶衣材料羥丙甲纖維素酞酸酯 18g 制備方法-將尼莫地平、甘露醇、微晶纖維素混合均勻，加吐溫80水溶液制軟材，置于擠出滾圓造粒機上，擠出，滾圓，6crc烘干，得含藥丸芯。將含藥丸芯分別用胃溶衣材料和腸溶衣材料進行包衣得胃溶緩釋微丸和腸溶緩釋微丸。將胃溶緩釋微丸和腸溶緩釋微丸按照5: 7的比例混和，加入滑石粉混勻后壓片，每 片含尼莫地平90mg，即得尼莫地平脈沖緩釋片。 體外釋放試驗取尼莫地平脈沖緩釋片6片，按照實施例1體外釋放試驗項下的方法進行試驗，其釋 放結果見圖8。體外釋放試驗結果表明，在pH小于7.4時，藥物釋放緩慢平穩，在pH大于7.4時， 藥物釋放出現一個脈沖，且24h釋藥完全，在體外達到控制藥物釋放的目的。預計藥物在體內可到到脈沖效果。實施例9.含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，組成(按200粒計)如下:含藥丸芯-尼莫地平 12g聚乙二醇1500 8g山梨醇 17g微晶纖維素 35g水 40g胃溶衣材料-胃溶型聚丙烯酸樹脂 12g聚乙二醇6000 2g腸溶衣材料鄰苯二甲酸醋酸纖維素 22g蓖麻油 2g 制備方法將尼莫地平、聚乙二醇1500、山梨醇、微晶纖維素混合均勻，加水制軟材，置于擠出滾圓造粒機上，擠出，滾圓，6crc烘干，得含藥丸芯。將含藥丸芯分別用胃溶衣材料和腸溶衣材料進行包衣得胃溶緩釋微丸和腸溶緩釋微丸。將胃溶緩釋微丸和腸溶緩釋微丸按照ll: 13的比例混勻，裝填于膠囊中(每粒膠囊含尼莫地平60mg)，即得尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊。 體外釋放試驗取尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊6粒，按照實施例1體外釋放試驗項下的方法進行試驗， 其釋放結果見圖9。體外釋放試驗結果表明，在pH小于7.4時，藥物釋放緩慢平穩，在pH大于7.4時， 藥物釋放出現一個脈沖，且24h釋藥完全，在體外達到控制藥物釋放的目的。預計藥物在 體內可到到脈沖效果。實施例IO.含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，組成(按200粒計)如下 含藥丸芯尼莫地平36g聚乙二醇15008g甘露醇12g山梨醇8g微晶纖維素30g20%乙醇水溶液50g腸溶衣材料蟲膠 5g 鄰苯二甲酸醋酸纖維素 5g鄰苯二甲酸二乙酯 lg 制備方法將尼莫地平、聚乙二醇1500、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素混合均勻，加水制軟材， 置于擠出滾圓造粒機上，擠出，滾圓，6(TC烘干，得含藥丸芯。將含藥丸芯用腸溶衣材料進行包衣得腸溶緩釋微丸。取含藥丸芯直接作為胃溶緩釋微 丸，將胃溶緩釋微丸和腸溶緩釋微丸按照l: l的比例混和，裝填于膠囊中(每粒膠囊含 尼莫地平180 mg)，即得尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊。體外釋放試驗取尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊6粒，按照實施例1體外釋放試驗項下的方法進行試驗， 其釋放結果見圖10。體外釋放試驗結果表明，在pH小于7.4時，藥物釋放緩慢平穩，在pH大于7.4時， 藥物釋放出現一個脈沖，且24h釋藥完全，在體外達到控制藥物釋放的目的。預計藥物在 體內可到到脈沖效果。 實施例ll.動物藥代動力學試驗8只beagle犬，體重18-22kg。采用拉丁方實驗設計，4周期4制劑4交叉自身對照實 驗設計，按體重隨機分為4組(R， Tl， T2， T3)，每組2只。R組于早晨8點和晚上8點分別口服給予1片市售尼莫地平緩釋片(齊魯制藥有限公 司生產，規格60mg/片，批號750002KG); Tl組口服給予1粒實施例4所述尼莫地平 脈沖緩釋微丸膠囊(簡稱尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊1); T2組口服給予1粒實施例5所 述尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊(簡稱尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊2)， T3粒實施例6所述 尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊(簡稱尼莫地平脈沖緩釋微丸膠囊3)。給藥前取空白血，給藥后分別于l， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 12， 13， 16， 19， 24， 30小時動物前肢取血2. 5ml，測定血藥濃度。藥物清洗期為7天，每隔7天按設計方 案給藥取血。數據結果處理表明Tl， T2， T3組分別與R組生物等效(F值95% 110%)，三組微丸 膠囊制劑均有不同程度的脈沖效果。不同制劑的血藥濃度-時間曲線見圖11 13。
權利要求
1、一種含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是包括胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩釋微丸之一或組合；所述的胃溶型含藥緩釋微丸是(1)由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯，或者是(2)由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯外再包胃溶衣；所述的腸溶型含藥緩釋微丸是由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯包腸溶衣制得。
2、 如權利要求1所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是所述的胃溶性含 藥緩釋微丸和腸溶型含藥緩釋微丸組合時，胃溶性含藥緩釋微丸與腸溶型含藥緩釋微丸重 量比為1: 3 7: 5。
3、 如權利要求1所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是所述的由尼莫地平和藥用輔料組成的含藥丸芯中，藥用輔料選自淀粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、甲基纖 維素、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚維酮、丙烯酸樹脂、硬脂酸鎂、滑石 粉、十二烷基硫酸鈉、吐溫、博洛沙姆中的一種或幾種。
4、 如權利要求1所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是所述的由尼莫地 平和藥用輔料組成的含藥丸芯中，尼莫地平的重量百分比為10 60%wt，進一步優選的尼 莫地平的重量百分比為20 40%wt。
5、 如權利要求1所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是所述的胃溶型含 藥緩釋微丸，可直接是含藥丸芯或采用胃溶型包衣材料包衣后的微丸。所用的胃溶型包衣 材料選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、羧甲基纖維素 鈉、糖或多羥醇的胺基或對氨基苯甲酸衍生物、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、羥丙二丁醋 酸纖維素醚、聚丙烯酸樹脂、歐巴代、Eudragit (尤特奇或優特奇)等的一種或多種。
6、 如權利要求1所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是所述的腸溶型含 藥緩釋微丸，所用的腸溶型包衣材料選自蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基 纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂、歐巴代、Eudragit (尤特奇或優特奇)等 的一種或幾種。
7、 如權利要求6所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是所用的腸溶型包 衣材料用量為含藥丸芯重量的8 35%。
8、 如權利要求5或7所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑，其特征是所述包衣材 料中還有增塑劑，具體選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、椰子油、醋酸甘油酯、鄰 苯二甲酸酯類等的一種或幾種；所述包衣材料中還可加入著色劑，具體選自可供藥用色素、 氧化鐵、二氧化鈦、有機色料等的一種或幾種。
9、 權利要求1所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑的制備方法，步驟如下1) 將尼莫地平和藥用輔料制成含藥丸芯；含藥丸芯可直接作為胃溶型含藥緩釋微丸；2) 將含藥丸芯分別包胃溶衣或腸溶衣，分別制得胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩 釋微丸，3) 將胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩釋微丸按比例混合后填充入膠囊中，制得 脈沖緩釋微丸膠囊劑；或者將胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩釋微丸按比例混合后， 再加入片劑輔料壓制成片劑。
10、 如權利要求9所述的含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑的制備方法，其特征是歩驟 1)含藥丸芯的制備方法采用擠出滾圓法。
全文摘要
本發明涉及一種含尼莫地平的脈沖緩釋微丸制劑及其制備方法。該緩釋微丸制劑包括胃溶型含藥緩釋微丸、腸溶型含藥緩釋微丸之一或組合。制備方法為取尼莫地平與輔料制成含藥丸芯，將含藥丸芯分別包胃溶衣或腸溶衣，再將包好胃溶衣和腸溶衣的緩釋微丸按比例混合裝膠囊或壓片。本發明的脈沖緩釋微丸具有獨特的釋藥行為，每日僅需用藥一次，其釋藥曲線與腦血管病患者發病時辰節律相吻合，能起到最佳預防和治療作用。
文檔編號A61P25/06GK101229132SQ200810014150
公開日2008年7月30日 申請日期2008年2月3日 優先權日2008年2月3日
發明者鞏洪剛, 張四喜, 張翠娟, 鄧樹海 申請人:濟南宏瑞創博醫藥科技開發有限公司