專利名稱：：治療皮膚病的蒿甲醚經皮給藥制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥品
技術領域：
，具體地說是治療多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的蒿甲醚經皮給藥制劑。技術背景青蒿素是我國藥學工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧橋的倍半萜內酯類化合物。在此基礎上，我國醫藥界自主研發了青蒿素系列衍生藥物如雙氫青蒿素、蒿甲醚與青蒿琥酯。青蒿素類藥具有高效、速效、低毒的抗瘧活性，特別是對腦型瘧和抗氯喹惡性瘧的療效尤為突出，被世界衛生組織稱為"治療瘧疾的最大希望"。近年來，藥理研究發現青蒿素類藥還具有免疫調節作用，可對朗格罕氏細胞產生影響。皮膚及皮下的朗格罕氏細胞具有攝取、加工、處理抗原的作用，作為特異性免疫的啟動者，其在免疫過程中扮演著極為重要的角色，而青蒿素類藥能抑制朗格罕氏細胞的活性，達到阻斷皮膚過度免疫反應的效果。此外，青蒿素類藥還可抑制成纖維細胞的增殖，并降低細胞外膠原合成量，使瘢痕明顯軟化、變平，從而發揮抗瘢痕作用。因此，青蒿素類藥物有望增加新的適應癥，即應用于一些皮膚類疾病的治療。相關臨床研究已有報道，鄧丹琪等通過口服蒿甲醚膠囊治療多形性日光疹G2例，有效率84.4%)及慢性光化性皮炎(63例，有效率85.7%)，與陽性對照藥硫酸羥氯喹片相比，療效無顯著性差異，且未發現副作用。進一步的實驗研究也證實，蒿甲醚對紫外線照射后受損的永生化角質形成細胞株-HaCaT細胞具有一定的保護作用。
發明內容本發明的目的是提供一種可直接作用于患處皮膚表面，并能透過表皮進入真皮層及皮下組織、提高療效的治療皮膚病的蒿甲醚經皮給藥制劑。本發明選擇青蒿素衍生物中脂溶性較強(易透皮)且具有一定臨床應用基礎的蒿甲醚，將其制成經皮給藥制劑。本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑由主藥蒿甲醚、透皮吸收促進劑或透皮吸收載體及其他藥用輔料組成，蒿甲醚的重量百分比為0.1~20%。制劑中蒿甲醚的重量百分比優選范圍為0.2~10%。本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑包括可供臨床使用的各種外用劑型，如軟膏劑、貼劑、凝膠劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、散劑、洗劑、搽劑、涂劑、涂膜劑等。本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑中所用透皮吸收促進劑包括表面活性劑、二甲基亞砜及其類似物、氮酮類化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角質保濕及軟化劑、環糊精類、萜類、醇類化合物及植物揮發油中的一種或幾種。本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑中所用透皮吸收載體包括脂質體、傳遞體、醇質體、微乳、固體脂質納米粒、環糊精包合物及非離子表面活性劑囊泡中的一種或幾種。本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑可根據制備的需要加入其他藥用輔料，如賦形劑、防腐劑等。本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的治療。本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑相關實驗及結果如下1、不同透皮吸收促進劑對蒿甲醚經皮滲透的影響采用改良Franz擴散池法進行體外透皮試驗。將處理好的大鼠腹部皮膚固定于擴散池的接口處，有效擴散面積為2.8cm2,接受池容積7.0mL，30%乙醇為接受液，透皮擴散試驗儀的磁力攪拌轉速為200r，min"，水浴溫度為32土0.2。C。向供給池中加入2.0mL含不同促透劑(0.5%)的蒿甲醚SDS(1%十二烷基硫酸鈉)飽和溶液。分別于l，2，4，6，8，10，12及24h從接受池中取樣0.2mL，同時補加等溫等體積接受介質。樣品用HPLC法測定含量，計算累計透過量(g)，將g對滲透時間(r)作圖得附圖1，二者進行線性回歸所得斜率即為滲透速率常數(A),24h累計透過量為^"。24h時，取下皮膚，用棉簽蘸取30%乙醇擦去皮膚內外表面殘留藥物，剪碎，再用無水乙醇提取，測定其中藥物含量，得24h皮膚滯留量(Os)。以蒿甲醚SDS飽和溶液(原藥)為對照，不同透皮吸收促進劑對蒿甲醚經皮滲透的影響結果見表1，表明這幾種常用促透劑可不同程度地增加蒿甲醚的經皮滲透速率、透過量及皮膚滯留量。表l不同透皮吸收促進劑組的經皮滲透特性(n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>2、不同透皮吸收載體對蒿甲醚經皮滲透的影響體外透皮試驗方法同上，供給池內分別加入蒿甲醚的各種透皮吸收載體，蒿甲醚SDS飽和溶液(原藥)為對照，結果見附圖2與表2，表明微乳、醇質體等透皮吸收載體也可使蒿甲醚的經皮滲透速率、透過量及皮膚滯留量顯著提高。表2不同透皮吸收載體組的經皮滲透特性(n=5)透皮參數原藥脂質體傳遞體醇質體微乳固體脂質納米粒((ig.cm-2'h—1)2.8±0.84.2±0.83.3±1.08.1±1,99.8±1.42.6±0.3^"(Hg'cm-2)69.1±3.098.9±6.288.9±4.3144.2±12.0227.1±13,467.8±5.7(Hg'cm-2)58.9±3.6110.0±5,363.9±1.398.1±19.0322.5±34.458.2±4.83、家兔皮膚刺激性試驗取健康雄性家兔12只，體重2.02.5kg，隨機分為6組，分別為蒿甲醚SDS溶液組、蒿甲醚脂質體組、蒿甲醚傳遞體組、蒿甲醚醇質體組、蒿甲醚微乳組及蒿甲醚固體脂質納米粒組。試驗前24h，將家兔背部脊柱兩側毛剪短后用10%硫化鈉脫去，每側脫毛面積約為50cm2。分別于左側皮膚涂以不含藥基質作空白對照，右側涂以等量含藥供試制劑，然后用兩層紗布覆蓋，并用自制兔套固定。給藥24h后，去除覆蓋物并清除皮膚上殘留物后，觀察給藥部位出現紅斑和水腫情況，按表3，4中的標準進行評價，每日給藥1次，連續7d，結果見表5，表明供試蒿甲醚經皮給藥制劑無明顯的皮膚刺激性。表3皮膚剌激反應評分標準_剌激反應_積分紅斑無紅斑0輕度紅斑(勉強可見)1中度紅斑(明顯可見)2重度紅斑3嚴重紅斑(紫紅色)至輕度焦痂形成4水腫無水腫0輕度水腫(勉強可見)1中度水腫(明顯隆起)2重度水腫(皮膚隆起lmm，輪廓清楚)3嚴重水腫(皮膚隆起超過lmm，范圍擴大)4表4皮膚刺激強度分級積分均值_強度<0.5無刺激性<2.0輕刺激性<6.0中刺激性6.0~8.0強刺激性表5家兔皮膚刺激性試驗供試積分均值刺激強度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發明的蒿甲醚經皮給藥制劑給藥后蒿甲醚可直接作用于患處皮膚表面，并能透過表皮進入真皮層及皮下組織，與蒿甲醚現有給藥途徑(口服與注射)相比，可大大增加蒿甲醚在患處皮膚(靶部位)中的藥量，以提高療效，減小劑量。圖1是本發明的不同透皮吸收促進劑組的經皮滲透曲線。圖2是本發明的不同透皮吸收載體組的經皮滲透曲線。具體實施方式實施例1處方蒿甲醚10g75%乙醇加至100mL制法取蒿甲醚用75%乙醇溶解并定容，即得用于經皮給藥的蒿甲醚搽劑，其中乙醇溶液既是溶劑也是消毒劑同時還具有促透作用。實施例2處方蒿甲醚20g氧化鋅20g冰片2g滑石粉加至100g制法取蒿甲醚、氧化鋅、薄荷腦及滑石粉細粉(過100目篩)，采用等量遞增法充分混合，即得用于經皮給藥的蒿甲醚散劑。實施例3處方蒿甲醚lg聚乙烯醇-12430g薄荷腦10g乙醇500mL甘油100mL純化水加至1000mL制法取聚乙烯醇-124加入甘油和水中充分膨脹后，加熱使完全溶解；另取蒿甲醚與薄荷腦用乙醇溶解，并在攪拌下緩緩加至聚乙烯醇-124溶液中，再加水至全量，攪勻后迅速分裝，密閉，即得用于經皮給藥的蒿甲醚涂膜劑。實施例4處方蒿甲醚硬脂酸液狀石蠟十二烷基硫酸鈉純化水50g100g100g10g480mL硬脂酸甘油酯白凡士林甘油羥苯乙酯70g120g120glg制法取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液狀石蠟加熱熔化為油相；另將甘油及水加熱至卯'C，再加入十二烷基硫酸鈉及羥苯乙酯溶解為水相；然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪，直至冷凝；最后將蒿甲醚細粉(過IOO目篩)加入上述基質中，攪拌均勻，即得用于經皮給藥的蒿甲醚乳膏劑。實施例5處方蒿甲醚琥珀酸肉豆蔻酸異丙酯2g2g6g聚丙烯酸樹脂EudragitE咖30g癸二酸二丁酯10g制法取處方中的藥物及輔料，用適量丙酮-乙醇(2:1)溶解，將混合液均勻涂布于背襯材料上，自然揮干溶媒，在6(TC烘箱中固化10min，冷卻后蓋上防粘材料，切片，即得用于經皮給藥的蒿甲醚貼片。實施例65g卵磷脂20g5g純化水500mL卵磷脂、膽固醇用適量乙醚溶解，并置于圓底燒瓶中，37t:下減壓37T:下旋轉水合30min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經皮給藥的處方蒿甲醚膽固醇制法取蒿甲醚、蒸去乙醚，再加入水，蒿甲醚脂質體。實施例7處方蒿甲醚5g卵磷脂14g去氧膽酸鈉4g純化水500mL制法取蒿甲醚、卵磷脂、去氧膽酸鈉用適量乙醚溶解，并置于圓底燒瓶中，37'C下減壓蒸去乙醚，再加入水，37。C下旋轉水合30min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經皮給藥的蒿甲醚傳遞體。實施例8處方蒿甲醚5g卵磷脂15g乙醇200mL純化水300mL制法取蒿甲醚、卵磷脂溶于乙醇中，將該乙醇液在攪拌下緩慢滴入水中，滴完后持續攪拌10min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經皮給藥的蒿甲醚醇質體。實施例9油酸乙醇25g135g16g90g250mL油酸、吐溫-80及乙醇，充分混勻，攪拌下滴入水，即得用于經皮處方蒿甲醚吐溫-80純化水制法取蒿甲醚，給藥的蒿甲醚微乳。實施例10處方蒿甲醚5g硬脂酸10g大豆磷脂11g純化水500mL制法取蒿甲醚、硬脂酸、大豆磷脂，于7(TC水浴中用適量無水乙醇溶解得有機相；另取水作為水相，加熱至相同溫度，將有機相注入水相中，80'C攪拌2h，形成初乳；然后將初乳冰浴探頭超聲300s，即得用于經皮給藥的蒿甲醚固體脂質納米粒。實施例11處方蒿甲醚5g羥丙基-P-環糊精30g制法取羥丙基-P-環糊精用60mL純化水溶解，蒿甲醚用適量無水乙醇溶解后在攪拌下滴入羥丙基-卩-環糊精溶液中，包合溫度為45'C，恒溫攪拌5h后停止加熱，繼續攪拌冷卻至室溫得包合物溶液，冷凍干燥后研細，過80目篩，即得用于經皮給藥的蒿甲醚羥丙基-(3-環糊精包合物。實施例12處方蒿甲醚lg司盤-8020g膽固醇10g純化水500mL制法將蒿甲醚、司盤-80、膽固醇用適量乙醚溶解，并置于圓底燒瓶中，37。C下減壓蒸去乙醚，再加入水，37'C下旋轉水合30min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經皮給藥的蒿甲醚非離子表面活性劑囊泡。發明效果鑒于建立動物模型的困難，以及蒿甲醚注射、口服制劑幾十年臨床應用的安全性，采用自愿受試者對本發明產品進行試驗，結果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發明不限于以上實施例。權利要求1、一種治療皮膚病的蒿甲醚經皮給藥制劑，其特征在于所述制劑由主藥蒿甲醚、透皮吸收促進劑或透皮吸收載體及其他藥用輔料組成，蒿甲醚的重量百分比為0.1～20％。2、根據權利要求1所述的治療皮膚病的蒿甲醚經皮給藥制劑，其特征在于所述的制劑中蒿甲醚的重量百分比為0.2~10%。3、根據權利要求1或2所述的治療皮膚病的蒿甲醚經皮給藥制劑，其特征在于該制劑包括可供臨床使用的各種外用劑型軟膏劑、貼劑、凝膠劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、散劑、洗劑、搽劑、涂劑、涂膜劑。4、根據權利要求1或2所述的蒿甲醚經皮給藥制劑，其特征在于該制劑中所用透皮吸收促進劑包括表面活性劑、二甲基亞砜及其類似物、氮酮類化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角質保濕及軟化劑、環糊精類、萜類、醇類化合物及植物揮發油中的一種或幾種。5、根據權利要求1或2所述的蒿甲醚經皮給藥制劑，其特征在于該制劑中所用透皮吸收載體包括脂質體、傳遞體、醇質體、微乳、固體脂質納米粒、環糊精包合物及非離子表面活性劑囊泡中的一種或幾種。6、權利要求1或2所述的蒿甲醚經皮給藥制劑，其特征在于可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的治療。全文摘要本發明涉及一種蒿甲醚的經皮給藥制劑，由主藥蒿甲醚、透皮吸收促進劑或透皮吸收載體及其他藥用輔料組成。研究表明，抗瘧藥蒿甲醚作為一種新型的免疫調節劑可用于某些皮膚類疾病的治療。本發明所述經皮給藥制劑中的蒿甲醚可直接作用于患處皮膚表面，并能透過表皮進入真皮層及皮下組織，與蒿甲醚其他給藥途徑相比，可大大增加蒿甲醚在患處皮膚中的藥量，以提高療效，減小劑量。本發明提供了一種蒿甲醚的新劑型，具有給藥方便，靶向性強，無皮膚刺激性且制備簡便等優點，可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的治療。文檔編號A61P29/00GK101244027SQ20081005819公開日2008年8月20日申請日期2008年3月20日優先權日2008年3月20日發明者何峻瑤,侯世祥,楊兆祥,錚蔡申請人:昆明制藥集團股份有限公司