經皮給藥系統及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種經皮給藥系統，該系統包括：載多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒，該季銨化殼聚糖納米粒是由帶正電荷的季銨化殼聚糖與帶負電荷的三聚磷酸鈉通過靜電作用相互吸引，把多肽或蛋白類藥物包裹其中而制成的載藥納米粒；該系統還包括：駐極體，該駐極體是表面帶有電位的聚丙烯薄膜。本發明還公開了該經皮給藥系統的制備方法和應用。本發明的經皮給藥系統，具有無毒、穩定、可控、給藥方便、易于操作等優點，特別適用于大分子蛋白類藥物的經皮給藥，應用前景非常廣闊。
【專利說明】經皮給藥系統及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，具體涉及一種促進蛋白類藥物經皮吸收的新型經皮給藥系統，即駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒，以及該經皮給藥系統的制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]隨著生物工程技術的不斷發展，大量多肽和蛋白質類藥物不斷涌現，其臨床主要劑型為注射劑和凍干粉劑。由于這類藥物分子量大，生物半衰期短，體內穩定性差，不易穿過生物膜系統，且口服時易受胃腸道酶降解和肝臟酶系統的首過效應的影響，因此，要達到有效的藥物治療濃度，病人需要長期多次重復注射給藥。長期重復注射給藥給病人帶來了極大的痛苦。為了減輕患者的痛苦，提高病人的順應性，有效地將多肽和蛋白質類藥物傳遞到體內并達到有效的治療濃度具有重要意義。而其中經皮給藥無疑是最具有挑戰性的研究方向之一。經皮給藥是一種安全有效的給藥方式，且皮膚組織中蛋白水解酶含量較少，有利于保持此類藥物的穩定，但由于皮膚角質層的屏障作用和該類藥物的大分子量和高水溶性的限制等作用，使得采用傳統的被動擴散透皮和化學促滲劑透皮等方式很難達到理想的透皮吸收效果。為了克服角質層對此類藥物經皮滲透的阻礙作用，目前常用的有效促滲方法包括離子導入法、微針技術、電致孔技術、超聲技術、激光消融術等。盡管如此，這些促滲方法也存在一些缺點，如:對皮膚產生刺激性，生產成本高和使用不便。為此，迫切的需要研發出低毒、低成本、便于使用的新型有效的經皮給藥系統。
[0003]駐極體(Electret)是一類能夠長期儲存空間電荷和偶極電荷功能的電介質材料，可以持續地產生靜電場 和微電流從而調控皮膚的駐極態和電結構，從而增強藥物的透皮吸收。作為一種新型的物理經皮促滲技術，相關研究報道駐極體可以顯著促進一些小分子藥物如水楊酸甲酯、利多卡因、美洛昔康和小肽(環孢菌素)的經皮吸收。但對于大分子蛋白類藥物，國內外未見其相關報道。
[0004]季銨化殼聚糖是殼聚糖的季銨化衍生物，氨基的修飾增加了殼聚糖正電荷的同時，也使其水溶性得到了極大的改善，應用的范圍更加廣泛。一些研究證明季銨化殼聚糖可以促進粘膜上皮細胞對藥物的吸收，類似的，季銨化殼聚糖也可以促進藥物的透皮吸收，使其擁有較好的開發前景。目前國內外報道尚未見使用季銨化殼聚糖納米粒包裹蛋白類藥物促進其透皮吸收。

【發明內容】

[0005]本發明要解決的技術問題是提供一種經皮給藥系統，該系統為駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒的經皮給藥系統，具有無毒、低成本、方便使用等優點，特別適用于大分子蛋白類藥物的經皮給藥。
[0006]此外，還需要提供一種上述經皮給藥系統的制備方法及應用。
[0007]為了解決上述技術問題，本發明通過如下技術方案實現:
[0008]在本發明的一個方面，提供了一種經皮給藥系統，該系統包括:載多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒，該季銨化殼聚糖納米粒是由帶正電荷的季銨化殼聚糖與帶負電荷的三聚磷酸鈉通過靜電作用相互吸引，把多肽或蛋白類藥物包裹其中而制成的載藥納米粒。
[0009]優選的，所述經皮給藥系統還包括:駐極體，該駐極體是表面帶有電位的聚丙烯薄膜。駐極體作用于皮膚一定時間后，可使皮膚角質層明顯變疏松、變薄，局部還出現角質層游離于表皮層表面，因此，駐極體可以促進載多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒進入角質層，協同促進藥物的透皮吸收。
[0010]優選的，所述季銨化殼聚糖納米粒表面修飾有靶向分子，可實現靶向給藥。
[0011]所述駐極體是用電暈充電系統將聚丙烯薄膜制成表面帶電位的駐極體。
[0012]在本發明的另一方面，提供了一種上述經皮給藥系統的制備方法，包括以下步驟:
[0013]將殼聚糖溶于醋酸溶液，油浴攪拌，氮氣保護下加入適量過硫酸銨，再加入甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨進行反應，反應產物用去離子水透析以去除未反應的小分子單體和其他雜質，冷凍干燥，即得季銨化殼聚糖；
[0014]將多肽或蛋白類藥物溶液滴入季銨化殼聚糖醋酸-醋酸鈉溶液中，再加入三聚磷酸鈉(TPP)溶液，攪拌，即得載多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒。
[0015]季銨化殼聚糖溶于醋酸中形成陽離子，在攪拌條件下，滴加入三聚磷酸鈉(TPP)，TPP是一種聚陰離子，可與季銨化殼聚糖分子鏈上帶正電荷的氨基通過靜電作用相互吸引，形成包裹有多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒。
[0016]優選的，所述制備方法還包括步驟:將雙裸面聚丙烯薄膜平鋪于鋁塊上，用電暈充電系統將聚丙烯薄膜制備成不同表面電位的駐極體。
[0017]所述多肽或蛋白類藥物的溶液濃度為l-6mg/100y I。
[0018]所述季銨化殼聚糖與三聚磷酸鈉的重量比為5~10:1。
[0019]在本發明的另一方面，還提供了上述經皮給藥系統的應用，用于制備多肽或蛋白類藥物的經皮給藥制劑。
[0020]在本發明的另一方面，還提供了上述經皮給藥系統的應用，用于制備治療局部疾病的藥物制劑。
[0021]本發明的經皮給藥系統，采用季銨化殼聚糖納米粒，特別是優選方式首次采用駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒，其中，駐極體是通過電暈充電系統制備的具有一定極性和電壓的聚丙烯駐極體，駐極體使用十分便利；季銨化殼聚糖納米粒是采用離子交聯法制得，制備工藝條件溫和，不引入任何有機溶劑，能充分保證蛋白類藥物的活性。該新型經皮給藥系統可以有效促進蛋白類藥物的透皮吸收，尤其可以促進蛋白藥物在皮層深部的儲備量，在局部疾病的治療上有較好的潛力。此外，殼聚糖容易被修飾，可以實現靶向給藥的作用。本發明的經皮給藥系統——駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒，具有無毒、穩定、可控、給藥方便、易于操作等優點，具有很好的應用前景。 【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]下面結合附圖和【具體實施方式】對本發明作進一步詳細的說明。
[0023]圖1是本發明實施例1的FITC-BSA和SOD季銨化殼聚糖納米粒的透射電鏡圖；[0024]圖2是本發明實施例3的FITC-BSA、SOD在體外透皮擴散實驗中接收池內的含量圖；
[0025]圖3是本發明實施例4的FITC-BSA、SOD在體外透皮擴散實驗后在角質層的含量分布圖；
[0026]圖4是本發明實施例4的FITC-BSA、SOD在體外透皮擴散實驗后在表皮層和真皮層中的含量分布圖；
[0027]圖5是本發明實施例5的FITC-BSA體外透皮實驗后在皮膚中的熒光分布圖；
[0028]圖6是本發明實施例6駐極體對正常大鼠皮膚組織形態改變的染色切片圖。
【具體實施方式】
[0029]本發明提供了一種經皮給藥系統，該系統包括:載多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒。優選的，該經皮給藥系統還包括:駐極體。
[0030]本發明是首次采用駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒作為經皮給藥系統。
[0031]本發明經皮給藥系統包括:(I)駐極體；(2)載蛋白季銨化殼聚糖納米粒，納米粒表面可進行結構修飾，且可通過材料配比的改變調節粒徑大小。其中，制備駐極體的材料為:聚丙烯薄膜；制備納米粒的材料為:季銨化殼聚糖、三聚磷酸鈉(TPP)。
[0032]本發明中駐極體和 季銨化殼聚糖納米粒的制備方法如下:
[0033]一、駐極體的制備
[0034]將膜厚25 μ m,面積5cmX 6cm的雙裸面聚丙烯薄膜平鋪于鋁塊上。常溫下，利用柵控恒壓電暈充電系統將聚丙烯制備成不同表面電位的駐極體。針尖電壓為±10kv，柵壓分別為±500，±1000和±2000V，注極時間lOmin，相對濕度約為65%，制備得6種不同表面電位的駐極體。充電后駐極體的表面電位由表面電位計測量。
[0035]二、季銨化殼聚糖納米粒的制備
[0036]I)季銨化殼聚糖的合成
[0037]殼聚糖溶于2%醋酸溶液中，500rpm，60°C油浴攪拌，氮氣保護下加入適量過硫酸銨(APS，0.045%w/v )，30min后加入甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(TMAEMC)，-NH2B與TMAEMC的摩爾比為2:1，反應4h。反應所得終產物于去離子水中透析48h以除去未反應的小分子單體和其他雜質，冷凍干燥，即得季銨化殼聚糖，儲藏于4°C。它們的配比為:
[0038]殼聚糖:1-1Og
[0039]醋酸:100-500ml
[0040]APS:50-250mg
[0041]TMAEMC:0.5_5g
[0042]2)載蛋白季銨化殼聚糖納米粒的制備
[0043]新鮮配置蛋白溶液，在磁力攪拌條件下，將蛋白溶液緩慢滴入季銨化殼聚糖醋酸-醋酸鈉溶液中，再逐滴加入TPP溶液，繼續攪拌30min，即得載蛋白季銨化殼聚糖納米粒。它們的配比為:
[0044]蛋白溶液:l-6mg/100μ I
[0045]季銨化殼聚糖溶液:5-15mg/ml，l_5ml
[0046]TPP 溶液:0.5_3mg/ml, l_5ml。[0047]以下實施例是選擇模型蛋白藥物異硫氰酸熒光素標記的牛血清白蛋白(FITC-BSA, 66kDa)和超氧化物歧化酶(SOD, 30kDa)包裹于季銨化殼聚糖納米粒中，粒徑分別為140±5nm和138±6nm，包封率分別可達23±2%和33±3%。經體外透皮擴散實驗表明:與蛋白溶液組相比，駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒可以顯著促進FITC-BSA和SOD的透皮吸收，尤其可以促進兩種模型蛋白在表皮層和真皮層的分布。在FITC-BSA進行體外透皮擴散后，用激光共聚焦顯微鏡觀察皮膚中的熒光強度，結果發現，駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒組皮膚中熒光強度最強，強于單獨使用納米粒組，而溶液組和溶液+駐極體只能觀察到很微弱的熒光。此外，通過制備H&E染色切片觀察駐極體對大鼠正常皮膚組織形態的影響，結果顯示:駐極體可以改變皮膚角質層致密的結構，使其變疏松、變薄。且這種改變隨時間的發展而逐漸明顯，當4h時，角質層結構只有輕微的疏松，而8h和12h這種改變尤為明顯，角質層明顯疏松和變薄，使得角質層的屏障作用明顯減弱。
[0048]下面通過具體實施例闡述本發明。
[0049]儀器和材料:
[0050]低分子量殼聚糖(脫 乙酰度為75-85%)，美國sigma公司
[0051]過硫酸銨(APS),美國sigma公司
[0052]甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(TMAEMC),美國sigma公司
[0053]透析袋(MWC0: 14kDa)，中國綠鳥科技發展公司
[0054]乙酸，國藥集團化學試劑有限公司
[0055]乙酸鈉，國藥集團化學試劑有限公司
[0056]FITC-BSA,實驗室自制
[0057]S0D,美國 Amresco 公司
[0058]超氧化物歧化酶ELISA試劑盒，上海勁馬生物科技有限公司
[0059]三聚磷酸鈉(TPP),美國sigma公司
[0060]BCA蛋白定量試劑盒,美國Pierce公司
[0061]甲醇(分析純)，國藥集團化學試劑有限公司
[0062]水合氯醛，國藥集團化學試劑有限公司
[0063]冷凍干燥機(V55C)，美國Virtis公司
[0064]透射電鏡(TecnaiG2spiritBiotwin),美國 FEI 公司
[0065]Zeta sizer Nano ZS激光粒度分析儀,英國MALVERN公司
[0066]磁力攪拌器(85-2 )，中國國華電器有限公司
[0067]Franz透皮擴散儀，上海黃海藥檢儀器有限公司
[0068]熒光分光光度計F-7000，日本Hitachi公司
[0069]光學顯微鏡1X71,美國Olympus公司
[0070]酶標儀,美國Thermo公司
[0071]柵控電暈充電系統，大連理工大學
[0072]ESR102A表面電位計，北京華晶匯科技有限公司
[0073]實施例1載蛋白季銨化殼聚糖納米粒的制備和表征
[0074]1.季銨化殼聚糖的合成
[0075]稱取1-1Og殼聚糖溶于100-500ml2%醋酸溶液中，500rpm，60°C油浴攪拌，氮氣保護下加入50_250mg過硫酸銨(APS, 0.045%w/v), 30min后加入0.5_5g甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨(TMAEMC)，-NH2B與TMAEMC的摩爾比為2:1，反應4h。反應所得終產物于去離子水中透析48h以除去未反應的小分子單體和其他雜質，冷凍干燥，即得季銨化殼聚糖(TMC)，儲藏于 4°C。
[0076]2.載蛋白季銨化殼聚糖納米粒的制備
[0077]新鮮配置FITC-BSA溶液(4mg/100y I)和SOD溶液(2mg/100 μ 1)，在攪拌條件下，將100 μ I蛋白溶液緩慢滴入l_5ml季銨化殼聚糖醋酸-醋酸鈉溶液(5-15mg/ml)中，再逐滴加入l_5ml TPP溶液(0.5-3mg/ml)，繼續攪拌30min，即得載FITC-BSA季銨化殼聚糖納米粒和載SOD季銨化殼聚糖納米粒。
[0078]3.載蛋白季銨化殼聚糖納米粒的表征
[0079]載蛋白季銨化殼聚糖納米粒經適量稀釋后，25°C下用Zetasizer nano ZS粒徑/zeta電位測定儀，測定納米粒的粒徑和電位。FITC-BSA在pH=4，TMC濃度為5mg/mL，TMC/TPP (w/w) =6:1條件下可以獲得粒徑較小的納米粒(140 土 5nm),并且可觀測到明顯的乳光，SOD在pH=6，TMC濃度為5mg/mL，TMC/TPP (w/w) =8:1時可獲得較小粒徑的納米粒(138±6nm),乳光明顯。采用透射電鏡(TEM)觀察納米粒形態,取一滴上述制備的納米粒混懸液滴至300目銅網上，停留2-3min，以濾紙小片從銅網邊緣吸干多余溶液，滴加2%的磷鎢酸溶液30-60秒，以濾紙小片從銅網邊緣吸干多余染液，自然晾干，于透射電鏡下觀察納米粒大小及表面形態，圖1A為FITC-BSA透射電鏡圖，圖1B為SOD透射電鏡圖。結果顯示:納米粒分散較均勻，有少許聚集，納米粒基本呈球形或近球形，說明制備的載蛋白納米粒形態良好。 [0080]實施例2駐極體的制備
[0081]將膜厚25 μ m,面積5cmX6cm的雙裸面聚丙烯薄膜平鋪于鋁塊上。常溫下，利用柵控恒壓電暈充電系統將聚丙烯制備成不同表面電位的駐極體。針尖電壓為±10kv，柵壓分別為±500，±1000和±2000V，注極時間lOmin，相對濕度約為65%，制備得6種不同表面電位的駐極體。充電后駐極體的表面電位由表面電位計測量。
[0082]實施例3 +2000V駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒對FITC_BSA、S0D體外透皮實驗
[0083]取體重200±50g雄性大鼠，10%的水合氯醛腹腔麻醉(0.3ml/100g)后，呈仰臥位固定于操作臺上，分別用寵物電推剪和刀片剃須刀腹部去毛，并繼續飼養過夜待去毛過程對皮膚造成的損傷完全恢復后，脫頸處死大鼠并快速剪下腹部皮膚，仔細剝離皮下脂肪組織，用生理鹽水沖洗干凈待用。
[0084]實驗共分為以下四組:1) FITC-BSA (SOD)溶液組；2)FITC_BSA (SOD)聯合駐極體組；3) FITC-BSA (SOD) TMC納米粒組；4) FITC-BSA (SOD) TMC納米粒組聯合駐極體組。本部分實驗利用垂直式Franz透皮擴散池進行體外透皮擴散實驗，將皮膚剪成合適大小夾于Franz擴散池的供給池和接收池之間，角質層面向供給池。在接收池中加入磷酸緩沖液(pH=7.4)作為接受液，根據分組情況分別取0.6ml處方溶液加入供給池中，再把相應的駐極體表面覆蓋一層空白PP薄膜后，置于供給池上，和溶液液面保持約Imm高度，將擴散池置于帶有電磁攪拌器的恒溫裝置中，在37.0±0.5°C恒溫條件下，控制磁力攪拌速度為600r/min,并分別于6、12、18、和24h取樣，每次取樣0.4ml，并補充等量新鮮配置的接受介質。用熒光分光光度計或SOD ELISA試劑盒進行含量測定，附圖2A為FITC-BSA在接收池中的含量，附圖2B為SOD在接收池中的含量。
[0085]從圖2可以看到:圖2A和圖2B結果類似，藥物的累積透過量均隨時間的發展而增加，具有同樣的趨勢，即納米粒的促透效果顯著優于溶液組，在駐極體的作用下，納米粒可以更好的促進藥物的累積透過量。然而駐極體卻不能有效促進溶液組藥物的累積透過量。結果提示:納米粒在藥物的透皮實驗中發揮主要的促滲作用，駐極體可以更好的協助納米粒中的藥物穿過皮膚，即，駐極體聯合納米粒可以產生協同促滲的作用。
[0086]實施例4 +2000V駐極體聯合季銨化殼聚糖納米粒對FITC_BSA、S0D在不同皮層中分布的影響
[0087]體外透皮擴散實驗(24h)結束后，將皮膚從擴散池上取下，用去離子水將皮膚角質層上面殘存的藥物沖洗干凈，用濾紙將皮膚拭干，用剪刀剪下藥物擴散面積區域。利用膠帶剝離法連續粘貼該面積區域角質層面15次，分離出角質層，剩下的皮層即為表皮層和真皮層。
[0088]將含有角質層的壓敏膠帶浸入約8ml50%甲醇溶液中，渦旋2min，超聲30min。將剩下的表皮層和真皮層剪碎后，加入約2ml50%甲醇溶液，渦旋2min，超聲30min。最后將超聲好的含有藥物的溶液12000rpm冷凍離心20min，將皮膚組織物沉淀，取上清液，分別用熒光分光光度計和SOD ELISA試劑盒進行含量測定，附圖3A、3B分別為FITC_BSA、S0D在角質層的含量，附圖4A、4B分別為FITC-BSA、SOD在表皮層和真皮層的含量。
[0089]圖3A、3B顯示:納米粒組可以顯著提高藥物在角質層中的滯留量，與溶液組比較，FITC、S0D納米粒組在角質層的含量分別是溶液組的2.65倍和1.92倍；駐極體可以進一步增加納米粒中藥物在 角質層中的含量分布，其對FITC-BSA、SOD促滲倍數分別是納米粒組的1.33倍和1.37倍。與接收池中的趨勢保持一致。提示:納米粒可以顯著的促進藥物的透皮吸收，增加藥物在角質層中的含量分布，駐極體可以促進納米粒進入角質層，協同促進藥物的透皮吸收。
[0090]圖4A、4B顯示:納米粒可以非常顯著的促進藥物在真皮中的分布，與溶液組比較，其對FITC-BSA、SOD的促滲倍數分別為3.45倍和5.58倍。駐極體和納米粒聯合使用對FITC-BSA、SOD在真皮層中的促滲倍數分別是單獨使用納米粒的1.13倍和1.1倍。提示:納米粒可以促進大量的藥物進入表皮層以及真皮層，而駐極體在一定程度上起到協同促滲的作用。與圖3A、3B比較，納米粒使大量的藥物穿過角質層而進入表皮層和真皮層，對藥物的透皮吸收起到卓越的促滲作用，同時預測季銨化殼聚糖納米粒作為大分子蛋白類藥物的經皮轉運載體，具有優良的前景，尤其可以將藥物包載于季銨化殼聚糖納米粒中局部經皮遞送從而發揮其局部治療的作用。
[0091 ] 實施例5 +2000V駐極體聯合載FITC-BSA季銨化殼聚糖納米粒在皮膚中的熒光分布
[0092]體外透皮實驗(24h)結束后，將皮膚從擴散池上取下，用去離子水將皮膚角質層一面的藥物沖洗干凈，用濾紙將皮膚拭干，用剪刀剪下藥物擴散面積區域。將剪下的皮膚浸入4%對聚甲醛溶液固定48h，用OCT包埋劑將皮膚組織包埋，置于液氮中將皮膚組織速凍，制備皮膚切片(20 μ m)，用激光共聚焦顯微鏡觀察熒光在皮膚組織中的分布，激發波長、發射波長分別為496nm、520nm,結果見附圖5。
[0093]圖5顯示:+2000V駐極體聯合納米粒可以有效促進FITC-BSA在皮膚中的熒光分布，可以從圖中看到該組的熒光強度最強，強于單獨使用納米粒組，而FITC-BSA溶液組和FITC-BSA溶液+駐極體組的熒光強度非常微弱。激光共聚焦觀察的結果基本和前面實施例
結果保持一致。
[0094]實施例6 +2000V駐極體對大鼠皮膚組織形態的影響
[0095]SD大鼠腹部實驗前12h去毛，20%烏拉坦腹腔麻醉(0.5mL/100g)，呈仰臥位固定于操作臺上，將+2000V駐極體表面覆蓋一層空白PP膜后貼與大鼠腹部無毛區域，分別在4，8，12h處死大鼠，迅速將駐極體覆蓋區域皮膚取下，去除皮下組織，固定于4%多聚甲醛溶液中，脫水、包埋、制備H&E染色切片(8 μ m),將組織切片置于普通光學顯微鏡下X 200倍觀察，結果見附圖6。
[0096]由圖6可看到:正常大鼠的角質層的角質化細胞結構致密，排列緊密，+2000V駐極體作用SD大鼠后，大鼠皮膚的角質層結構隨時間發生了明顯的變化，4h時，角質層略微變疏松，8、12h后，角質層明顯變疏松，變薄，局部出現角質層游離于表皮層表面。表明大鼠皮膚角質層的緊密排列結構被破壞，使得生物體固有的生物阻抗降低，從而能促進藥物的透皮吸收。同時還可以看到駐極體對皮膚組織形態的改變需要一定時間，即說明駐極體要發揮其作用是有一定時間窗的。
[0097]以上所述實施例 僅表達了本發明的實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
【權利要求】
1.一種經皮給藥系統，其特征在于，該系統包括:載多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒,該季銨化殼聚糖納米粒是由帶正電荷的季銨化殼聚糖與帶負電荷的三聚磷酸鈉通過靜電作用相互吸引，把多肽或蛋白類藥物包裹其中而制成的載藥納米粒。
2.根據權利要求1所述的經皮給藥系統，其特征在于，所述經皮給藥系統還包括:駐極體，該駐極體是表面帶有電位的聚丙烯薄膜。
3.根據權利要求1所述的經皮給藥系統，其特征在于，所述季銨化殼聚糖納米粒表面修飾有靶向分子。
4.根據權利要求2所述的經皮給藥系統，其特征在于，所述駐極體是用電暈充電系統將聚丙烯薄膜制成表面帶電位的駐極體。
5.權利要求1所述經皮給藥系統的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 將殼聚糖溶于醋酸溶液，油浴攪拌，氮氣保護下加入適量過硫酸銨，再加入甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨進行反應，反應產物用去離子水透析以去除未反應的小分子單體和其他雜質，冷凍干燥，即得季銨化殼聚糖； 將多肽或蛋白類藥物溶液滴入季銨化殼聚糖醋酸-醋酸鈉溶液中，再加入三聚磷酸鈉溶液，攪拌，即得載多肽或蛋白類藥物的季銨化殼聚糖納米粒。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，還包括步驟:將雙裸面聚丙烯薄膜平鋪于鋁塊上，用電暈充電系統將聚丙烯薄膜制備成不同表面電位的駐極體。
7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述多肽或蛋白類藥物的溶液濃度為 l_6mg/100 μ I。
8.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述季銨化殼聚糖與三聚磷酸鈉的重量比為5~10:1。
9.權利要求1所述經皮給藥系統的應用，其特征在于，用于制備多肽或蛋白類藥物的經皮給藥制劑。
10.權利要求1所述經皮給藥系統的應用，其特征在于，用于制備治療局部疾病的藥物制劑。
【文檔編號】A61K47/02GK103990136SQ201310289929
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2013年7月10日 優先權日:2013年7月10日
【發明者】鐘延強, 涂曄, 張翮, 高靜, 魯瑩, 黃景彬, 王新霞, 張國慶, 陳琰, 俞媛, 鄒豪, 劉俊杰, 孫治國, 陶春, 賈婷婷, 吳珊, 向婧潔 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學