含有多奈哌齊的經皮吸收制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及如以貼劑形式提供的經皮吸收制劑，涉及其制備方法，其中經皮吸收制劑具有包括粘合劑層和含有藥物的基質層的雙層結構，其中所述含有藥物的基質層通過將多奈哌齊用特定聚合物完全溶解并隨后與粘合劑一同配制而獲得。根據本發明，所述經皮吸收制劑不顯示制劑中多奈哌齊的析出，并可在長時間內以均一速率釋放多奈哌齊，而且防止在具有單層結構的經皮吸收制劑中出現的突釋現象。
【專利說明】含有多奈脈齊的經皮吸收制劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有多奈哌齊的透皮給藥系統及其制備方法。更具體的，本發明涉 及具有包括含有藥物的基質層和粘合劑層的雙層結構的透皮給藥系統（例如，以貼劑 (patch)的形式），其中所述含有藥物的基質層通過將多奈哌齊用特定聚合物完全溶解并 隨后與粘合劑一同配制而獲得；并且涉及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 多奈哌齊（donepezil)或其鹽，其化學名為2-[ (1-芐基-4-哌啶基）甲 基]-5, 6-二甲氧基諱滿-1-酮（2_[ (l-benzyl-4-piperidinyl)methyl]-5, 6-dimethoxyi ndan-l-one)，為用作用于治療癡呆癥的治療藥物的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
[0003] 癡呆癥主要在老年人中出現。老年人經常具有吞咽困難，并且許多晚期癡呆癥的 患者也在服用口服制劑方面有困難。另外，在口服給藥的情況下，血藥濃度會非常快速地升 高和降低，這導致引起副作用。因此，需要能夠均一地并穩定地保持血藥濃度的制劑。例如， EP1437130A1公開了包含多奈哌齊的透皮給藥系統。所述透皮給藥系統具有其中抗癡呆試 劑如多奈哌齊分散于粘合劑中的結構；并被設計為在皮膚上附著12小時以上且可均一地 保持血藥濃度。而且，W02007/129427公開了具有包括粘合劑層、藥物存儲層和中間層的三 層結構的透皮給藥系統以長時間將多奈哌齊的釋放速率調節在一定水平。
[0004] 同時，對于患有癡呆癥的一般病人，有必要設計能夠將血藥濃度維持1天至數天 (例如多于1天，優選多于約1周）的透皮給藥系統。這樣的透皮給藥系統要求使用相對高 含量的藥物，即多奈哌齊。但是，如果在傳統透皮給藥系統中提高多奈哌齊的含量，多奈哌 齊會從制劑中析出，因而引起如粘附強度降低等問題。另外，在目的為控制多奈哌齊釋放速 率的具有三層結構的透皮給藥系統的情況下，其生產工藝變得復雜和困難；且存在經濟效 率低的缺點。
[0005] 另外，即便通過用常規增溶劑例如表面活性劑使多奈哌齊完全溶解而設計具有長 作用時間的透皮給藥系統，其使用期間也會出現快速突釋（release dumping)效應。因此， 需要設計能夠有效抑制突釋問題的透皮給藥系統。


【發明內容】

[0006] 技術問題
[0007] 發明人發現，具有包括含有藥物的基質層和粘合劑層的雙層結構的透皮給藥系統 (例如，以貼劑形式）可在長時間內（例如多于1天，優選多于約1周）以均一的速度釋放 多奈哌齊，并可抑制突釋效應，其中所述含有藥物的基質層通過使用特定聚合物即聚乙烯 吡咯烷酮將多奈哌齊完全溶解，并隨后與粘合劑一同配制而獲得。
[0008] 因此，本發明的一個目的是提供具有雙層結構的透皮給藥系統。
[0009] 本發明的另一目的是提供上述透皮給藥系統的制備方法。
[0010] 技術方案
[0011] 依據本發明的一個方面，提供了由背襯層、含有藥物的基質層、粘合劑層和剝離層 構成的透皮給藥系統，其中所述含有藥物的基質層包含（i)作為活性成分的多奈哌齊或其 藥學上可接受的鹽，（ii)聚乙烯吡咯烷酮，和（iii)丙烯酸類粘合劑；且其中所述粘合劑層 包含丙烯酸類粘合劑或硅酮類粘合劑。
[0012] 在本發明的透皮給藥系統中，所述含有藥物的基質層可包含10至40重量％的多 奈哌齊或其藥學上可接受的鹽、〇. 1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙 烯酸類粘合劑，基于所述含有藥物的基質層的總重量計；優選地，可包含30至40重量％的 多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽、1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至60重量％的丙 烯酸類粘合劑，基于所述含有藥物的基質層的總重量計。并且，所述聚乙烯吡咯烷酮可具有 7000至1500000的重均分子量。
[0013] 在一個實施方案中，所述粘合劑層可包含硅酮類粘合劑并且具有50至150 μ m、優 選90至110 μ m的厚度。
[0014] 根據本發明的另一方面，提供了透皮給藥系統的制備方法，所述方法包括：(a)將 丙烯酸類粘合劑溶于含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯吡咯烷酮的溶液中的 步驟；(b)將步驟（a)獲得的溶液涂覆至膜上，隨后干燥，以形成含有藥物的基質層的步驟； 及（c)在步驟（b)中得到的含有藥物的基質層上形成包含丙烯酸類粘合劑或硅酮類粘合劑 的粘合劑層的步驟。
[0015] 含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯吡咯烷酮的溶液可通過將多奈哌 齊或其藥學上可接受的鹽和乙酸乙酯的混合液與聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液混合而得。
[0016] 有益效果
[0017] 本發明的具有雙層結構的透皮給藥系統的制劑中不出現任何多奈哌齊析出的現 象，可以均一的速率長時間釋放多奈哌齊，并可抑制出現于具有單層結構的透皮給藥系統 中的突釋效應。特別地，當所述含有藥物的基質層和粘合劑層分別用不同粘合劑配制時，多 奈哌齊可在多于1周的時間以均勻的速率釋放，并可抑制突釋效應。并且，本發明的具有雙 層結構的透皮給藥系統可將多奈哌齊與空氣（氧氣）的接觸最小化，這也可有助于確保多 奈哌齊的穩定性。因此，本發明的透皮給藥系統可被有用地應用于癡呆癥患者，特別是老年 病人，而不引起由血藥濃度快速提高產生的副作用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0018] 圖1示出了用具有不同重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮制備的透皮給藥系統的體 外皮膚透過率的評價結果。
[0019] 圖2示出了本發明的具有雙層結構的透皮給藥系統的體外皮膚透過率的評價結 果。
[0020] 圖3示出了通過于1周內測定本發明的透皮給藥系統和對比制劑的體內藥物濃度 分布所得的結果。

【具體實施方式】
[0021] 本發明提供了由背襯層、含有藥物的基質層、粘合劑層和剝離層構成的透皮給藥 系統，其中所述含有藥物的基質層包含（i)作為活性成分的多奈哌齊或其藥學上可接受的 鹽，（ii)聚乙烯吡咯烷酮，和（iii)丙烯酸類粘合劑；且其中所述粘合劑層包含丙烯酸類粘 合劑或硅酮類粘合劑。
[0022] 在本發明的透皮給藥系統中，使用足夠量的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽（例 如，鹽酸多奈哌齊）以獲得藥學上有效的血藥濃度，例如，多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽 的量為10至40重量％，優選30至40重量％，基于所述含有藥物的基質層的總重量計。如 果多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽的量低于10重量％，則可能無法獲得理想的治療效果。 如果多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽的量多于40重量％，則粘合強度可能降低；且可能有 結晶析出。
[0023] 所述聚乙烯吡咯烷酮提高了多奈哌齊的溶解度，從而發揮在所述透皮給藥系統中 使多奈哌齊完全溶解的作用。所述聚乙烯吡咯烷酮可具有7000至1500000的重均分子量； 并且其使用量可為〇. 1至20重量％，優選1至20重量％，更優選4至12重量％，基于所述 含有藥物的基質層的總重量計。如果聚乙烯吡咯烷酮的量低于〇. 1重量％，則可能無法獲 得理想的溶解效果。如果聚乙烯吡咯烷酮的量高于20重量％，則所述含有藥物的基質層變 色；或導致黏度過高使得配制過程困難。
[0024] 所述丙烯酸類粘合劑為具有粘性的聚合物，其具有羧基、羥基，或其組合作為 官能團。其實例包括 Durotak 87-202A、Durotak387-2510、Durotak 87-4287、Durotak 387-2287、Durotak 87-2287、Durotak 387-2516、Durotak 87-2516、Durotak 387-2525、 Durotak87_2525、Durotak 87-2979、Durotak 87-2074、Durotak 87-235A、Durotak 87-2353、Durotak 387-2353、Durotak 87-2852、Durotak87-2051、Durotak 387-2051、 Durotak 87-2052、Durotak 387-2052、Durotak 387-2054、Durotak 87-2054、Durotak 87-2677、Durotak87_2194、Durotak 387-2196、Durotak 387-2825、Durotak 87-2825、 Durotak 87-502A、Durotak 87-503A、Durotak 87-504A 等。優選地，所述丙烯酸類粘合劑 可為 Durotak 87-2516 (Henkel)、Durotak 87-235A (Henkel)、Durotak 87-2353 (Henkel)、 Durotak 387_2353(Henkel)或 Durotak 87-502A (Henkel)。所述丙烯酸類粘合劑的使用量 可為40至80重量％，優選40至60重量％，基于所述含有藥物的基質層的總重量計。
[0025] 在一個實施方案中，所述含有藥物的基質層可包含10至40重量％的多奈哌齊或 其藥學上可接受的鹽、〇. 1至20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙烯酸類粘 合劑，基于所述含有藥物的基質層的總重量計。在另一實施方案中，所述含有藥物的基質層 可包含30至40重量％的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽、1至20重量％的聚乙烯吡咯烷 酮和 40至60重量％的丙烯酸類粘合劑，基于所述含有藥物的基質層的總重量計。
[0026] 根據需要，所述含有藥物的基質層還可包含塑化劑或穩定劑。所述塑化劑或穩定 劑可以約40重量％或更少的量使用，基于所述含有藥物的基質層的總重量計，但不限于 此。
[0027] 本發明的透皮給藥系統包括含有丙烯酸類粘合劑或硅酮類粘合劑的粘合劑層。
[0028] 所述丙烯酸類粘合劑與以上描述的相同。
[0029] 所述硅酮類粘合劑為既具有與含有氨基基團的藥物的相容性也具有粘合性的聚 合物。其實例包括：BI〇-PSA 7-4301、BI0-PSA 7-4302、BI0-PSA 7-4303、BI0-PSA 7-4201、 BIO-PSA 7-4202、 BIO-PSA 7-4302、 BIO-PSA 7-4101、 BIO-PSA 7-4102、 BIO-PSA 7-4103 等。優選地，所述硅酮類粘合劑可為 BIO-PSA 7-4302(Dow corning)、BI〇-PSA 7-4202(Dow corning)或 BIO-PSA 7-4102 (Dow corning)。
[0030] 同時，現已發現當含有藥物的基質層和粘合劑層分別用不同粘合劑配制時，多奈 哌齊的釋放可被控制在均一的速率超過1周，并抑制突釋現象。因此，在本發明的一個實施 方案中，所述粘合劑層優選包含硅酮類粘合劑。并且，其厚度可為50至150 μ m，優選90至 110 μ m，更優選約100 μ m。
[0031] 本發明還提供了透皮給藥系統的制備方法，所述制備方法包括（a)將丙烯酸類粘 合劑溶于含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯吡咯烷酮的溶液中的步驟；(b)將 步驟（a)獲得的溶液涂覆至膜上，隨后干燥，以形成含有藥物的基質層的步驟；及（c)在步 驟（b)中得到的含有藥物的基質層上形成包含丙烯酸類粘合劑或硅酮類粘合劑的粘合劑 層的步驟。
[0032] 步驟（a)中，所述含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯吡咯烷酮的溶液 可通過將多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和乙酸乙酯的混合液與聚乙烯吡咯烷酮的乙醇 溶液混合而得。
[0033] 步驟（b)可如下進行：將在步驟（a)中所得的溶液涂覆至膜上隨后干燥，以形成含 有藥物的基質層。所述膜可為常規的PET膜，例如涂有硅酮的PET膜。干燥可通過在約70°C 的烘箱中烘干15分鐘進行。并且，可在膜的另一側（即，在含有藥物的基質層暴露的一側） 層壓常規的背襯膜（例如層壓鋁的聚酯膜），以形成背襯層。另外，也可將常規用于透皮給 藥系統領域的、藥物不可滲透的柔性材料用作背襯膜。例如，可以使用聚烯烴（polyolefin)、 聚醚（polyether)、多層乙烯乙酸乙烯酯膜（multi-layer ethylene vinyl acetate film)、 聚酯（polyester)、聚氨酯（polyurethane)等。
[0034] 步驟（c)可通過在步驟（b)中所得的含有藥物的基質層上形成包含丙烯酸類粘合 劑或硅酮類粘合劑的粘合劑層進行。所述包含硅酮類粘合劑的粘合劑層可通過以下方式形 成：將硅酮類粘合劑以預定厚度涂覆至例如涂有氟的PET膜上，在約70°C烘箱內干燥約15 分鐘，并隨后將所得粘合劑層層壓在步驟（b)所得的含有藥物的基質層上。并且所述含有 丙烯酸類粘合劑的粘合劑層可通過以下方式形成：將所述丙烯酸類粘合劑以預定厚度涂覆 至例如涂有硅酮的PET膜上，在約70°C烘箱內干燥約15分鐘，并隨后將所得粘合劑層層壓 在步驟（b)所得的含有藥物的基質層上。
[0035] 剝離層可在如上獲得的具有背襯層、含有藥物的基質層和粘合劑層的制劑上形 成，以制得貼劑形式的透皮給藥系統。對于剝離層，可以使用透皮給藥系統領域中常用的離 型紙或其層狀物。例如，可以使用膜、紙，或其層狀物，其由聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二 氯乙烯等構成且涂覆有硅酮樹脂或氟化物樹脂。
[0036] 參照以下實施例對本發明做進一步詳細說明。以下實施例僅用于說明目的，而非 意在限制本發明的范圍。
[0037] 實施例1 :聚合物的評價
[0038] 進行初步實驗評價各種聚合物和粘合劑之間的相容性（compatability)。評價 通過初步實驗發現的具有相對良好相容性的聚合物對于多奈哌齊堿的溶解性方面的效 果。即，將多奈哌齊（lg)和乙酸乙酯（lg)互相混合。在不同的容器中，將其他聚合物（各 0.2g)，SP，聚乙烯吡咯烷酮（PVP K17, BASF)、Eudragit? ElOO(Degussa)和 Plastoid? B(Evonik Industries AG)溶于乙醇（0.8g)，其隨后分別加入至多奈哌齊和乙酸乙酯的混 合溶液中。在1-1的情況下（未加入聚合物），將乙醇（l.Og)加入至所述多奈哌齊和乙酸 乙酯的混合溶液中。將各個溶液攪拌2h，并隨后觀察各個溶液的外觀，結果示于下表1。
[0039] 表 1
[0040]

【權利要求】
1. 由背襯層、含有藥物的基質層、粘合劑層和剝離層構成的透皮給藥系統，其中， 所述含有藥物的基質層包含（i)作為活性成分的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽， (ii)聚乙烯吡咯烷酮，和（iii)丙烯酸類粘合劑；且其中所述粘合劑層包含丙烯酸類粘合 劑或硅酮類粘合劑。
2. 根據權利要求1所述的透皮給藥系統，其特征在于， 所述含有藥物的基質層包含10至40重量％的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽、0. 1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙烯酸類粘合劑，基于所述含有藥物的基 質層的總重量計。
3. 根據權利要求2所述的透皮給藥系統，其特征在于， 所述含有藥物的基質層包含30至40重量％的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽、1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至60重量％的丙烯酸類粘合劑，基于所述含有藥物的基 質層的總重量計。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的透皮給藥系統，其特征在于， 所述聚乙烯吡咯烷酮具有7000至1500000的重均分子量。
5. 根據權利要求1-3中任一項所述的透皮給藥系統，其特征在于， 所述粘合劑層包含硅酮類粘合劑。
6. 根據權利要求5所述的透皮給藥系統，其特征在于， 所述粘合劑層具有50至150 μ m的厚度。
7. 根據權利要求5所述的透皮給藥系統，其特征在于， 所述粘合劑層具有90至110 μ m的厚度。
8. 透皮給藥系統的制備方法，所述方法包括： (a) 將丙烯酸類粘合劑溶于含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯吡咯烷酮的 溶液中的步驟； (b) 將步驟（a)獲得的溶液涂覆至膜上，隨后干燥，以形成含有藥物的基質層的步驟； 及 (c) 在步驟（b)中得到的含有藥物的基質層上形成包含丙烯酸類粘合劑或硅酮類粘合 劑的粘合劑層的步驟。
9. 根據權利要求8所述的透皮給藥系統的制備方法，其特征在于， 所述含有多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽和聚乙烯吡咯烷酮的溶液通過將多奈哌齊 或其藥學上可接受的鹽和乙酸乙酯的混合液與聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液混合而得。
10. 根據權利要求8所述的透皮給藥系統的制備方法，其特征在于， 所述含有藥物的基質層包含10至40重量％的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽、0. 1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至80重量％的丙烯酸類粘合劑，基于所述含有藥物的基 質層的總重量計。
11. 根據權利要求10所述的透皮給藥系統的制備方法，其特征在于， 所述含有藥物的基質層包含30至40重量％的多奈哌齊或其藥學上可接受的鹽、1至 20重量％的聚乙烯吡咯烷酮和40至60重量％的丙烯酸類粘合劑，基于所述含有藥物的基 質層的總重量計。
12. 根據權利要求8-11中任一項所述的透皮給藥系統的制備方法，其特征在于， 所述聚乙烯吡咯烷酮具有7000至1500000的重均分子量。
13. 根據權利要求8-11中任一項所述的透皮給藥系統的制備方法，其特征在于， 所述粘合劑層包含硅酮類粘合劑。
14. 根據權利要求13所述的透皮給藥系統的制備方法，其特征在于， 進行形成粘合劑層的步驟從而獲得厚度為50至150 μ m的粘合劑層。
15. 根據權利要求13所述的透皮給藥系統的制備方法，其特征在于， 進行形成粘合劑層的步驟從而獲得厚度為90至110 μ m的粘合劑層。
【文檔編號】A61K31/445GK104144684SQ201380011429
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月26日 優先權日:2012年2月28日
【發明者】任鐘燮, 黃用淵, 尹愿老, 樸如瞋, 金慧敏, 吳畯教, 金薰澤, 李峰鏞 申請人:Sk化學株式會社