專(zhuān)利名稱(chēng)：鹵芐叔胺類(lèi)雙唑抗微生物化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及鹵節(jié)叔胺類(lèi)雙唑化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽，本發(fā)明還涉及鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法、 生物活性。本發(fā)明還涉及這些化合物的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
真菌感染是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病。真菌感染可分為淺表感染和深部感染。淺表感染 主要由表皮癬菌、發(fā)癬菌和小孢霉菌等引起的頭癬、足癬、指(趾)癬及體癬等；深部感染 主要由真菌引起的深部組織和內(nèi)臟器官感染，如肺、胃腸道、泌尿道等感染，嚴(yán)重者可 引起心內(nèi)膜炎、腦膜炎和敗血癥等。深部真菌感染可分為兩大類(lèi)1、由致病性真菌所致 的組織胞漿菌病、球孢子菌病、類(lèi)球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、著色霉菌病、 孢子絲菌病等，多呈地區(qū)性流行。2、條件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隱球菌 病、毛霉菌病、放線菌病、奴卡菌病等。兩類(lèi)深部真菌感染治療應(yīng)用的藥物基本相同。 深部真菌感染多為念珠菌(70%~80%)和隱球菌所傳播，侵犯內(nèi)臟器官和血液系統(tǒng)。其 發(fā)病率雖較淺表感染低，但危害性大、死亡率高。現(xiàn)已有多種藥物用于治療真菌感染，目前臨床常用的抗真菌藥物主要有1、多烯類(lèi) 能損害真菌膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能，如兩性霉素B(AmpB)、制霉菌素。2、唑類(lèi)抑制真菌羊 毛甾醇14a去甲基化酶(P450wDM)，阻滯了真菌細(xì)胞中羊毛甾醇14a位去甲基化反應(yīng)，干擾 細(xì)胞膜脂質(zhì)合成，如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑等。3、烯丙胺類(lèi)/硫代氨甲酸酯類(lèi)能 競(jìng)爭(zhēng)性抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾細(xì)胞膜脂質(zhì)合成，如萘替芬、特比萘芬、托萘酯等。4、 核苷類(lèi)能干擾真菌核酸的合成及功能，如氟胞嘧啶。5、嗎啉類(lèi)及一些相關(guān)的化合物如阿莫洛芬等。抗真菌藥物，特別是氮唑類(lèi)藥物的產(chǎn)生，開(kāi)辟了真菌病藥物治療的新時(shí)代。自從1969年第一個(gè)咪唑類(lèi)抗真菌藥物克霉唑用于臨床以來(lái)，氮唑類(lèi)藥物引起廣泛關(guān)注。該類(lèi)藥物抗真菌的作用部位是真菌的細(xì)胞壁。即通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450催化的羥化反應(yīng)， 使麥角甾醇合成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性，阻止了真菌細(xì)胞的生長(zhǎng)及繁殖。常 用的該類(lèi)藥物有酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等。氟康唑?qū)φ婢?xì)胞色素P450的結(jié)合力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于哺乳類(lèi)動(dòng)物，因此對(duì)人體無(wú)明顯的肝毒性，對(duì)類(lèi)固醇激素合成亦無(wú)明顯的抑制作 用。且氟康哇既可口服亦可注射，兩種給藥途徑都表現(xiàn)出良好的體內(nèi)動(dòng)態(tài)，毒性低，對(duì) 念珠菌病與隱球菌病均有效。伊曲康唑不但對(duì)念珠菌病與隱球菌病有效，而且對(duì)曲霉菌 也有很強(qiáng)作用。大量的構(gòu)效關(guān)系研究表明，唑類(lèi)抗真菌藥物作為羊毛甾醇14a去甲基化酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑 制劑必需有以下3種基團(tuán)1、能與酶活力位點(diǎn)血紅素輔基螯合的特定基團(tuán)；2、能與酶活 力位點(diǎn)疏水空穴結(jié)合的專(zhuān)一疏水基團(tuán)；3、能與酶活力位點(diǎn)及底物進(jìn)出通道殘基作用的基 團(tuán)。分子中唑環(huán)(咪唑或三唑環(huán)等)是必需基團(tuán)，咪唑環(huán)的3位，三唑環(huán)的4位N原子與血紅 素Fe原子形成配位鍵，競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶的活力。該N原子必需有一定程度的裸露，當(dāng)被其 他基團(tuán)取代時(shí)，抗真菌活力喪失。咪唑或三唑環(huán)上的取代基團(tuán)必須與氮雜環(huán)的1位N原子 相連，1位N原子與中央C原予相連或相隔幾個(gè)亞甲基。苯環(huán)4位一定體積和電負(fù)性取代基、 苯環(huán)2位電負(fù)性取代基以及3位C原子上有取代基均能一定程度增強(qiáng)抗真菌活力。目前臨床應(yīng)用的氮唑類(lèi)抗真菌藥物在有效控制致病真菌感染方面發(fā)揮了巨大作用， 但還存在一些不足，該類(lèi)藥物在抑制真菌P45(h4DM的同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物的P450系統(tǒng)也具有 抑制作用，進(jìn)而產(chǎn)生毒副反應(yīng)，少數(shù)使用者還可出現(xiàn)嚴(yán)重的肝毒性；氟康唑、伊曲康唑、 酮康唑等均有引起肝壞死或肝毒性致死的報(bào)道。同時(shí)，隨著唑類(lèi)藥物應(yīng)用日益廣泛，真 菌耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重，導(dǎo)致真菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制主要是真菌細(xì)胞攝入/透入的抗真菌 藥物藥量減少，藥物作用的靶酶基因突變或過(guò)量表達(dá)，將藥物泵出/轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外的能力 增強(qiáng)。真菌耐藥性也給抗真菌治療帶來(lái)新的更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此，對(duì)現(xiàn)有抗真菌化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以降低毒副作用及尋找作用于新靶點(diǎn)的高 效低毒抗真菌新藥已成為近年來(lái)抗真菌藥物研究的兩大熱點(diǎn)。本發(fā)明的目的在于提供一類(lèi)結(jié)構(gòu)新型，且具有高效、低毒、廣譜的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑 抗微生物化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽。具體而言，本發(fā)明提供了一類(lèi)具有下式I所 示的化合物式中R是2-氯、3-氯、4-氯、2,3-二氯、2,4-二氯、2，5-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、3，5-發(fā)明內(nèi)容二氯、2隱氟、3-氟、4-氟、2,3-二氟、2,4-二氟、2,5-二氟、2,6-二氟、3,4-二氟或3,5-二氟; Im為唑類(lèi)基團(tuán)，是咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、三唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑基團(tuán)。R最佳可以為下列之一2-氯、2,4-二氯。Im最佳可以為三唑。 本發(fā)明的另一目的是提供了式I化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。 本發(fā)明的另一目的是提供了式I化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽用于抗真菌、抗細(xì) 菌等抗微生物藥物的用途。本發(fā)明還提出的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法，即以 取代卣芐與二乙醇胺為原料合成中間體鹵芐叔胺二羥基化合物，再經(jīng)溴化或氯化得對(duì)應(yīng) 鹵節(jié)叔胺二溴或鹵芐叔胺二氯化合物，再與一系列唑類(lèi)化合物反應(yīng)制得鹵芐叔胺類(lèi)雙唑 化合物，最后再將鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物轉(zhuǎn)化為硝酸鹽或鹽酸鹽。 具體制備包括如下步驟1) 、齒芐叔胺二羥基化合物的合成二乙醇胺與取代鹵芐在溶劑中反應(yīng)，或不使用溶劑直接混合反應(yīng)，于室溫至80 °C 下生成中間體鹵芐叔胺二羥基化合物；所述溶劑是極性非質(zhì)子溶劑乙腈、二甲 亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，或是極性質(zhì)子溶劑甲醇或乙醇；2) 、鹵芐叔胺二溴化合物或鹵芐叔胺二氯化合物的合成鹵芐叔胺二羥基化合物在溶劑中、室溫至80'C下，用三溴化磷溴化或氯化亞砜 氯化，得對(duì)應(yīng)中間體齒節(jié)叔胺二溴化合物或鹵芐叔胺二氯化合物；所述溶劑是 氯仿或乙腈；3) 、鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物的合成乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，鹵芐叔胺二溴化合物 或鹵芐叔胺二氯化合物與三唑或咪唑等挫類(lèi)化合物在室溫至60 °C，碳酸鉀或氫 化鈉作堿條件下反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物；4) 、鹵芐叔胺類(lèi)雙唑硝酸鹽或鹽酸鹽的制備將上述步驟3)合成的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物溶于乙醚或四氫呋喃中，緩慢滴加 硝酸水溶液或鹽酸水溶液，至無(wú)白色沉淀生成為止，然后用乙醚或四氫呋喃洗 滌固體后干燥得產(chǎn)品；或?qū)⑸鲜霾襟E3)合成的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物溶于乙醇，再將該乙醇溶液加至硝酸水溶液或鹽酸水溶液中，除去溶劑后干燥得產(chǎn)品；鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物在乙醚、四氫呋喃或乙醇中溶解度較差時(shí)，可加入氯仿 助溶。其中，所述步驟l)中，取代鹵芐二乙醇胺無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為l: 1.1-1.2: 1.2-1.4;步驟2)中，叔胺二羥基化合物三溴化磷的摩爾比為l: 1.0-1.2;叔胺二羥 基化合物氯化亞砜的摩爾比為l: 2.2~2.4;步驟3)中，叔胺二溴化合物唑類(lèi)化合 物堿(無(wú)水碳酸鉀或氫化鈉)的摩爾比為l: 1.8~2.4: 2.4-3.0;步驟4)中，所使用硝酸水溶液的濃度為1 ~ 5 moH/1，鹽酸水溶液濃度為1 ~ 5 mol丄-1。本發(fā)明采用上述合成路線和方法，得到本發(fā)明的目標(biāo)化合物的合成方法簡(jiǎn)便，原料 易得，成本較低。采用上述卣芐叔胺類(lèi)雙唑化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽預(yù)期可制備獲得抗微生物 活性藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，它們?cè)诮M合物中的用量重量比為0.1 %~90%。本發(fā)明的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以單位劑量形式給藥， 給藥途徑可為腸道和非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。本發(fā)明的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥途徑可為靜脈給藥。 注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。本發(fā)明的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥劑型可以是片劑、膠 囊劑、氣霧劑、分散片、口服液、栓劑、滴丸劑、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏或搽 劑等劑型藥物，包括采用現(xiàn)已公認(rèn)的藥劑學(xué)常識(shí)常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或 納米制劑。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)對(duì)若干具體化合物合成實(shí)例的實(shí)施方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的 詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實(shí)例，根據(jù)本發(fā)明的 實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例l: N-(2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(2，4-二氟芐基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺 (簡(jiǎn)稱(chēng)化合物1)的制備將30 mL乙腈、5.11 g (37.0 mmol)無(wú)水碳酸鉀和l，2，4-三唑2.24 g (32.4 mmol)加入到裝 置有冷凝回流管及干燥管的100mL單頸圓底燒瓶中，攪拌升溫至5(TC，反應(yīng)一小時(shí)，冷 至室溫后，攪拌下加入2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2， 4-二氟芐基)乙胺5.52 g (15.4 mmol)。反 應(yīng)完成后，減壓蒸出溶劑，殘留物加水20mL,用二氯甲垸萃取三次，所有二氯甲垸層用 飽和食鹽水洗一次，之后用無(wú)水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸出溶劑后，經(jīng)柱層析得微黃色固體 4.30 g，即化合物l，產(chǎn)率83.6%。 mp.卯.0 93.0。C; IR (KBr) v: 3118 (Ar隱H)， 2955， 2841 (CH2), 1619, 1506, 1431 (aryl skeleton, C=C)， 1275, 1140 (C-N), 962, 855， 679 cm"; !HNMR (400 MHz, CDC13) S: 7.84 (d, J3.6 Hz, 2H， triazole 3-歷，7.78 (d, J4.0 Hz， 2H， triazole 5-H), 6.93 ~ 6.88 (m, 1H, Ph 6-^)， 6.77 ~ 6.72 (m, 2H， Ph 3,5陽(yáng)巧，4.04 ~ 4.01 (q, 4H, triazole 'NC坊CH2), 3.58 (s, 2H， PhC/f2N), 2.94 ~ 2.91 (q， 4H, triazole ^0120%) ppm; MS (ESI, m/z): 334 [M]+.實(shí)施例2: N-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-N-(2，4-二氟芐基)-2-(lH-咪唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物2)的制備將30mL新蒸四氫呋喃、1.04 g (43.5 mmol)氫化鈉、咪唑2.53 g (37.2 mmol)加入到裝 置有冷凝回流管、干燥管和N2保護(hù)裝置的100mL三頸圓底燒瓶中，攪拌升溫至5(TC，反 應(yīng)一小時(shí)，冷至室溫后，攪拌下加入2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2, 4-二氟芐基)乙胺5.67g(15.9 mmol)。反應(yīng)完成后，減壓蒸出溶劑，殘留物冰水冷卻下加入冰水混合物，用二氯甲垸萃 取三次，所有二氯甲垸層用飽和食鹽水洗一次，之后用無(wú)水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸出溶劑 后，經(jīng)柱層析得無(wú)色液體4.52 g，即化合物2，產(chǎn)率85.8%。 IR (KBr) v: 3112 (Ar-H), 2947, 2834 (CH2), 1618, 1505, 1452 (aryl skeleton, C=C), 1280， 1137 (C-N), 961， 850， 666 cm"; & NMR (400 MHz, CDC13) 7.26 (s, 2H, imidazole 2-印，6.94 (d, J3.0 Hz, 3H, imidazole 4-/f, Ph 6-//)， 6.76 ~ 6.71 (m， 4H， imidazole 5-i/， Ph 3,5-//), 3.79 (t, / 4.5 Hz, 4H， imidazole 'NCZ/2CH2), 3.60 (s, 2H, PhC坊N), 2.71 (t, / 4.5 Hz, 4H， imidazole 'NCH2C//2) ppm; MS (ESI, m/z): 332 [M]+。實(shí)施例3: N-(2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(2，4-二氯芐基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺 (簡(jiǎn)稱(chēng)化合物3)的制備按實(shí)施例l的合成方法。1,2，4-三唑2.50g(36.0mmo1)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2， 4-二 氯節(jié)基)乙胺5.86g(15.0mmo1)，合成得到無(wú)色粘稠液體4.52 g，即化合物3，產(chǎn)率82.3 %。 H NMR (300 MHz, CDC13) S: 8.10 (m， 4H, triazole 3-//， 5-^), 6.69 ~ 7.10 (m, 3H， Ar-H), 3.84 (bs, 4H, triazole iNC^CHz), 3.61 (s, 2H, PhC//2N), 2.80 (t, 4H, triazole 012(://2) 卯m; MS (ESI, m/z): 366 [M〗+.實(shí)施例4: N-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-N-(2，4-二氯芐基)-2-(lH-咪唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物4)的制備按實(shí)施例2的合成方法。咪唑1.26g(18.5mmo1)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,4-二氯芐基) 乙胺3.49 g (9.0 mmol)，合成得到無(wú)色液體2.80 g，即化合物4，產(chǎn)率85.4 %。IR (KBr) v: 2924， 2853 (CH2), 1644, 1590, 1562, 1505, 1453 (aryl skeleton, C=C), 1287, 1079 (C-N), 821, 736， 663 cm"; ^ NMR (300 MHz, CDC13) S: 7.29 (s, 2H, imidazole 2-//), 7.23 (s, 1H, Ph 3-//), 7,05 (d, / 8.3 Hz, 1H, Ph 5-//)， 6.96 (bs, 2H, imidazole 4-機(jī)6.85 (d， / 8.3 Hz， 1H, Ph 6陽(yáng)印， 6.69 (bs, 2H， imidazole 5-//)， 3.80 (t, ■/ 6.0 Hz, 4H， imidazole ^C&CH^, 3.65 (s， 2H， PhC玩N)， 2.74 (t, J6.0 Hz, 4H, imidazole !NCH2C//2) ppm; MS (ESI， m/z): 364 [M〗+. 實(shí)施例5: N-(2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(3,4-二氯節(jié)基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺 (簡(jiǎn)稱(chēng)化合物5)的制備按實(shí)施例l的合成方法。1，2,4-三唑1.36 g (19.7 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(3，4-二氯 芐基)乙胺3.55 g (9.2 mmol)，合成得到無(wú)色液體2.55 g，即化合物5，產(chǎn)率75J %。 IR (KBr) v: 3118 (Ar-H), 2953， 2832 (CH2), 1508, 1470 (aryl skeleton, C=C), 1275, 1139 (C陽(yáng)N), 960， 875, 670 cm-1; !H NMR (400 MHz, CDC13) S: 7.86 (s, 2H, triazole7.80 (s， 2H, triazole5- //)， 7.23 (t, / 4.8 Hz, 1H， Ph 5-i/)， 7.00 (d,1.6 Hz, 1H， Ph 2-/f), 6.72 ~ 6.70 (m, 1H, Ph6- 印，4.03 (t， 《/6 Hz, 1H, triazole iNC&CH^, 3.48 (s, 2H, PhC耶),2.90 (t, /6.0 Hz, 4H, triazole !NCH2C//2) ppm; MS (ESI, m/z): 366〖M]+。實(shí)施例6: N-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-N-(3，4-二氯芐基)-2-(lH-咪唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物6)的制備按實(shí)施例2的合成方法。咪唑1.38g(20.3mmo1)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(3，4-二氯芐基) 乙胺3.56g(9.2mmo1)，合成得到白色固體2.42 g，即化合物6，產(chǎn)率72.2 %。 mp. 90.6 ~ 93.0°C。 IR (KBr) v: 3093， 3050 (Ar-H), 2965, 2930， 2859 (CH2), 1594, 1505， 1486， 1458 (aryl skeleton, C=C), 1265, 1212, 1139 (C-N)， 956， 847， 752,720， 681, 659 cm.1; !H NMR (400 MHz， CDC13) S: 7.25 (s， 2H， imidazole 2-巧，7.24 (d， </2.4 Hz, lH,Ph 5-//), 7.10 (s， 1H, Ph 2-//), 6.96 (bs, 2H, imidazole 4-//)， 6.80 6.78 (m, 1H, Ph 6-//)， 6.68 (bs, 2H, imidazole 5-巧，3.80 (t， 《/7.2 Hz, 4H, imidazole ^C/^CH^, 3.49 (s, 2H, PhC玩N), 2.70 (t, Hz, 4H, imidazole iNCH2C玩)ppm; MS (ESI, m/z): 364 [M]+。實(shí)施例7: N-(2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(2-氯芐基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng) 化合物7)的制備按實(shí)施例l的合成方法。1，2,4-三唑1.89 g (27.4 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2-氯芐 基)乙胺4.23g(11.9mmo1)，合成得到白色固體2.64 g，即化合物7，產(chǎn)率66.8 %。 mp. 91.0 ~ 92.6 。C 。 & NMR (400 MHz, CDC13) S: 7.79 (s, 2H, triazole 3-//), 7.75 (s, 2H， triazole 5-//), 7.26 ~ 7.23 (m, 1H, Ph 3哉7.13 ~ 7.04 (m， 2H, Ph 4,5-//), 6.91 ~ 6.87 (m, 1H, Ph 6-機(jī)3.96 (t, /5.6 Hz， 4H, triazoleiNC玩CH2N)， 3.66 (s, 2H, PhC//2N)， 2.92 (t, Hz, 4H， triazole CH2C/f2) ppm; 13CNMR (400 MHz， CDC13) S: 151.70 (triazole 3-C), 143.45 (triazole 5-C), 135.45 (Ph 1-C), 133.73 (Ph 2-Q, 130.22 (Ph 6-C), 129.53 (Ph 4-Q, 128.65(Ph 3-C), 126.81(Ph 5-C), 56.17 (PhCH2N)， 53.95 (triazole 'NCH2CH2)， 47.81 (triazole 'NO^CFh) ppm; MS (ESI, m/z): 332 [M]+.實(shí)施例8: N-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-N-(2-氯芐基)-2-(lH-咪唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物8)的制備按實(shí)施例2的合成方法。咪唑U4 g (16.7 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2-氯芐基)乙 月安2.60g(7.3mmo1)，合成得到無(wú)色液體1.50 g，即化合物8，產(chǎn)率62.2%。 "HNMR(400 MHz, CDC13) 5: 7.35 ~ 7.33 (m, 1H, Ph 3-//), 7.34 (s, 2H, imidazole 2國(guó)歷，7.20 ~ 7.17 (m， 2H， Ph 4, 5國(guó)外7.10 ~ 7.07 (m, 1H, Ph 6-//)， 7.01 (t, / 1.2 Hz， 2H, imidazole 4-//), 6.76 (t， / 1.2 Hz, 2H, imidazole 5-//), 3.82 (t, /6.0 Hz, 4H， imidazole iNC/^CHzN), 3.77 (s, 2H， PhC坊N)， 2.80 (t, / 6.0 Hz， 4H， imidazole 012(:&) ppm; 13CNMR (400 MHz, CDC13) S: 137.26 (imidazole 2-Q, 135.34 (Ph 1-Q, 133.95 (Ph 2-C)， 130.23 (Ph 6-C), 129.70 (Ph 4-Q, 129.45 (Ph 3-C), 128.80 (imidazole 4-C)， 127.10 (Ph 5-C)， 118.92 (imidazole 5-C), 56.18 (PhCH2N)， 55.90 (imidazole iNCH2CH2), 45.47 (imidazole &012<:112) ppm; MS (ESI， m/z): 330 [M]+. 實(shí)施例9: N-(2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(3-氯芐基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物9)的制備按實(shí)施例l的合成方法。1，2，4-三唑1.31 g (18.9 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(3-氯芐 基)乙胺3.00g(8.4mmo1)，合成得到白色固體1.41 g，即化合物9，產(chǎn)率50.5 %。 mp. 91.6 ~ 93.4 。C 。 NMR (400 MHz, CDC13) S: 7.89 (s, 2H, triazole 3-印,7.82 (s， 2H， triazole 5-//)， 7.20 ~ 7.13 (m, 2H， Ph 4，5-機(jī)6.98 (d, / 1.6 Hz, 1H， Ph 2哉6.84 ~ 6.82 (m， 1H， Ph 6-機(jī) 4.03 (t， / 6.0 Hz, 4H, triazole tNC/^CI^N), 3.56 (s， 2H, PhC//2N)， 2.94 (t， ■/ 6.0 Hz, 4H， triazole &012(://2) ppm; 13CNMR (400 MHz, CDC13) S: 151.96 (triazole 3-C), 143.48 (triazole 5-Q, 140.05 (Ph l-C), 134.37 (Ph 3-C), 129.86 (Ph 5-C), 128.35 (Ph 2-C)， 127.70 (Ph 4-0, 126.30 (Ph 6-Q, 58.86 (PhCH2N), 53.93 (triazole 'NCH2CH2), 47.92 (triazole 'NCH2CH2) ppm; MS (ESI, m/z): 332 [M]+.實(shí)施例10: N-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-N-(3-氯芐基)-2-(lH-咪唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物10 )的制備按實(shí)施例2的合成方法。咪唑1.45 g (21.3 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(3-氯芐基)乙 胺3.19g(9.0mmo1)，合成得到無(wú)色液體1.70g，即化合物10，產(chǎn)率58.6%。 iHNMR(400 MHz, CDC13) S: 7.34 (s, 2H， imidazole 2-//), 7.20 (d, Hz, 1H， Ph 4-fl), 7.18 (d， J8.0 Hz， 1H， Ph 5-//), 7.11 (s， 1H， Ph 2-//), 7.02 (s， 2H, imidazole 4-//), 6.97 ~ 6.94 (m, 1H， Ph 6-//), 6.74 (t, / 1.2 Hz， 2H， imidazole 5-//), 3.82 (t， 《/6.0 Hz, 4H， imidazole iNC/^CHaN), 3.58 (s， 2H, PhC//2N)， 2.76 (t， J6.0 Hz, 4H， imidazole !NCH2C//2)卯m; 13CNMR (400 MHz, CDC13) S: 140.02 (Ph l-C), 137.16 (imidazole 2-C)， 134.36 (Ph 3-C), 129.% (Ph 5-C)， 129.48 (Ph 2-C)， 128.39 (imidazole 4-C)，127.69 (Ph 4-C), 126.36 (Ph 6-C)， 118.86 (imidazole 5隱C)， 58.72 (PhCH2N)， 55.44 (imidazole 012012), 45.40 (imidazole 012(:112) ppm; MS (ESI， m/z): 330網(wǎng)+.實(shí)施例ll: N-(2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(4-氯芐基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn) 稱(chēng)化合物11)的制備按實(shí)施例l的合成方法。1,2，4-三唑1.73 g(25.0mmo1), 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(4-氯芐 基)乙胺4.05g(11.4mmo1)，合成得到無(wú)色液體2.17 g，即化合物ll，產(chǎn)率57.4%。 iHNMR (400 MHz， CDC13) S: 7.88 (s, 2H, triazole 3-/0， 7.81 (s, 2H, triazole 5哉7.18 (d, Hz, 2H, Ph 3,5隱H)， 6.89 (d， 《/ 8.4 Hz, 2H, Ph 2，6-//)， 4.03 (t， J 6.0 Hz， 4H， triazole ^C/^CHa), 3.54 (s, 2H， PhC//2N)， 2.93 (t， 《/6.0 Hz， 4H， triazole iNCHzC/^) ppm; MS (ESI, m/z): 332 [M]+.實(shí)施例l2:N-(2-(lH-咪唑-l-基)乙基)-N-(4-氯芐基)-2-(lH-咪唑-l-基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物12)的制備按實(shí)施例2的合成方法。咪唑1.26 g (18.5 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(3-氯節(jié)基)乙 胺3.14g(8.8mmo1)，合成得到無(wú)色液體1.82 g，即化合物12，產(chǎn)率62.8%。 iHNMR(400 MHz, CDC13) S: 7.38 (s, 2H, imidazole 2-//)， 7.25 (d, /2.4 Hz， 2H, Ph 3， 5-巧，7.06 (d， /2.4 Hz, 2H, Ph 2， 6-/7)， 7.01 (s， 2H, imidazole 4-//), 6.81 (t， /1.2 Hz, 2H， imidazole 5-/f)， 3.80 (t， J6.0 Hz, 4H, imidazole lNC//2CH2N)， 3.61 (s， 2H， PhC//2N)， 2.78 (t， Hz， 4H, imidazole !NCH2C//2) ppm; 13CNMR (400 MHz， CDC13) S: 139.08 (Ph l-Q， 138.05 (imidazole 2-C), 133.69 (Ph 3-C), 129.87 (Ph 5-C)， 128.69 (Ph 2-Q, 128.06 (imidazole 4-Q,127.58 (Ph 4-Q, 126.62 (Ph 6-Q, 117.86 (imidazole 5-C)， 60.72 (PhCH2N), 56.28 (imidazole 。112012), 46.23 (imidazole &012(^2) ppm; MS (ESI， m/z): 330 [M]+.實(shí)施例13: N-(2，4-二氯節(jié)基)-2-(2-甲基-5-硝基-lH-咪唑-l-基)-N-(2-(2-甲基-5-硝基-lH誦咪 唑-l-基)乙基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物13)的制備按實(shí)施例l的合成方法。用二甲亞砜代替乙腈作溶劑，2-甲基-5-硝基咪唑5.97 g(47.0 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,4-二氯芐基)乙胺10.13 g(26.0mmo1)，合成得到白色固體 9.96 g，即化合物13，產(chǎn)率87.9 %。 mp. 189 ~ 191 。C。 IR(KBr): 3126, 2815， 1587, 1536， 1496(C=C, C=N)， 1462， 1422, 1386， 1330, 1290， 1183， 1112, 826， 750 cm"; 畫(huà)R (300 MHz, CDC13) 5: 7.86 ( s, 2H， imidazole 2-H ), 6.95 ~ 7.62 (m, 3H, Ar-H)， 4.20 (t， J5.8 Hz， 4H， imidazole 'NC&C), 3.71 (s, 2H, PhC順)，2.83 (t， ".8 Hz, 4H， imidazole !NCH2C//2)， 2.31 (s, 6H， imidazole-C/f3) ppm; MS (ESI， m/z): 482 [M]+.實(shí)施例14: ]\-(2，4-二氯節(jié)基)-2-(2-乙基-4-甲基-lH-咪唑-l-基)-N-(2-(2.乙基-4-甲基-lH-咪 唑-l-萄)乙基)乙胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物14)的制備按實(shí)施例2的合成方法。用N，N-二甲基甲酰胺代替四氫呋喃作溶劑，2-乙基-4-甲基咪 唑8.40 g (76.2 mmol)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,4-二氯卡基)乙胺14.14 g (36.0薩ol),合成 得到白色固體13.71 g，即化合物14，產(chǎn)率85.0%。 mp. 142 ~ 144 'C。 IR(KBr): 3355, 2975 (CH2), 2510， 1644， 1588,1503 (C=C, C=N)， 1451， 1382， 1301， 1101， 1047， 863， 823， 750 cm-1;NMR (300 MHz， CDC13) S: 7.32 ~ 7.86 (m， 3H, Ar-H)， 6.97 (s， 2H, imidzaole 5-H)， 3.83 (t, 76.0, Hz, 4H, !NC玩CH2), 3.62 (s, 2H， PhC玩N)， 2.84 (t, J6.0 Hz, 4H， 'NCHzC/^), 2.59 (q， 4H， inidazole-C//2CH3)， 2.27 (s， 6H， imidazole-C//3)， 1.53 (t, /5.4 Hz， 6H， imidazole-CH2C//3) ppm; MS (ESI, m/z): 448 [M]+.實(shí)施例15: N-(2，4-二氯芐基)-2-(2-苯基咪唑-l-基)-N-(2-(2-苯基咪唑-l-基)乙基)乙胺(簡(jiǎn) 稱(chēng)化合物15)的制備按實(shí)施例2的合成方法。2-苯基咪唑11.99g(83.0mmo1)， 2-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,4-二 氯芐基)乙胺14.76g(38.0mmo1)，合成得到白色固體17.06 g，即化合物15，產(chǎn)率87.0%。 mp. 143 ~ 145 。C。 IR(KBr): 2958 (CH2)， 2804, 1587 (C=C， C=N)， 1469, 1417, 1363， 1275, 1136， 1115， 836, 776， 706 cm"; 'HNMR (300 MHz, CDC13) S: 7.37 (m， 8H， Ar-H)， 6.64 ~ 7.22 (m， 7H， Ar-H)， 3.83 (t， J5.6 Hz， 4H， 'NCi^CHi), 3.36 (s， 2H， PhC//2N), 2.52 (t， /5.6 Hz, 4H， tNCH2C坊)ppm; MS (ESI, m/z): 516 [M]+.實(shí)施例16: N-(2，4-二氯芐基)-2-(5，6-二甲基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(2-(5，6-二甲基-lH-苯并 咪唑-l-基)乙基)乙烷基胺(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物16)的制備按實(shí)施例2的合成方法。5,6-二甲基苯并咪唑11.98 g (82.0 mmol), 2-溴-N-(2-溴乙 基)-N-(2，4-二氯芐基)乙胺15.43g(39.6mmo1),合成得到白色固體17.91 g，即化合物16， 產(chǎn)率87.0 %。 mp. 190 ~ 192 。C 。 IR(KBr): 3085， 2936, 2830， 1585， 1499,1466 (C=C， ON), 1356， 1272, 1221, 1139， 845 cm"; !H NMR (300 MHz, CDC13) S: 7.45 (s, 2H, benzoimidazole 2-H)， 6.72 ~ 7.19 (m, 7H, Ar-H)， 3.87 (t, Hz， 4H, 'NC/^CH2)， 3.65 (s， 2H, PhC7/2N), 2.82 (t, Hz, 4H, !NCH2C//2), 2.28 (s, 12H, Ar-C//3) ppm; MS (ESI, m/z): 520 [M]+. 實(shí)施例17: N-(2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(2，4-二氯芐基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺 硝酸鹽(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物17)的制備將0.40g化合物3溶于乙醚/氯仿中，緩慢滴加硝酸溶液，至無(wú)白色沉淀生成為止，過(guò) 濾后干燥得白色固體0.31 g，即化合物17，產(chǎn)率66.0n/。。mp. 132.5 ~ 134.5 "。 iHNMR(300 MHz, D20) S: 8.90 (s， 2H, triazole 3-//)， 8.27 (s， 2H， triazole 5-印，7.55 (s, 1H, Ph 3-//), 7.37 (s， 2H， Ph 5,6-歷，4.69 (t， Hz， 4H， triazole tNC玩CH2)， 4.38 (s， 2H， PhC/f2N), 3.71 (t， 《/ 5.4 Hz， 4H， triazole iNC&C^) ppm; MS (ESI, m/z): 366 [M-n HN03]+. 實(shí)施例18: N-(2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙基)-N-(2-氯芐基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙胺硝酸 鹽(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物18)的制備將0.22 g化合物7溶于乙醇，再將該乙醇溶液加至硝酸水溶液中，除去溶劑干燥后得 白色固體0.15g，即化合物18，產(chǎn)率57.7。/。。mp. 129.8 ~ 131.5 °C。NMR (300 MHz, D20) 5: 8.68 (s, 2H， triazole 3-//), 8.11 (s, 2H， triazole 5陽(yáng)//)， 7.52 ~ 7.43 (m， 3H， Ph 3,4,5-//)， 7.37 (t, 77.2 Hz, 1H， Ph 6-^H), 4.87 (t, J5.4 Hz, 4H, triazoleLNC玩CH2), 4.59 (s， 2H, PhC玩N), 3.86 (t， 75.4 Hz， 4H, triazole !NCH2Ci/2) ppm; MS (ESI, m/z): 332 [M-n HN03]+.本發(fā)明的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物預(yù)期可以與藥 學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有真菌、細(xì)菌生長(zhǎng)抑制活性從而可以用于防治 真菌、細(xì)菌感染的藥物組合物。上述各類(lèi)藥物組合物可以采用片劑、膠囊劑、氣霧劑、 分散片、口服液、栓劑、滴丸劑、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏或搽劑等劑型藥物， 包括采用現(xiàn)己公認(rèn)的藥劑學(xué)常識(shí)常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。本發(fā)明的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物預(yù)期可以與現(xiàn) 已上市的抗真菌、抗菌藥物如氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑、磺胺甲噁唑、環(huán)丙沙星等 聯(lián)合使用，制備得到具有真菌、細(xì)菌生長(zhǎng)抑制活性從而可以用于防治真菌、細(xì)菌感染的 藥物組合物。該類(lèi)藥物組合物可以采用片劑、膠囊劑、氣霧劑、分散片、口服液、栓劑、 滴丸劑、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏或搽劑等劑型藥物，包括采用現(xiàn)已公認(rèn)的藥劑 學(xué)常識(shí)常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。為了更好理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面分別用化合物對(duì)兩種真菌及五種細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制 作用的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說(shuō)明這些化合物在藥物領(lǐng)域中潛在的用途。藥理實(shí)施例給出了代 表性化合物的部分活性數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，本發(fā)明的藥理實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是 對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。 實(shí)施例19:體外抗微生物活性實(shí)驗(yàn) 試驗(yàn)方法本發(fā)明化合物使用倍比稀釋法和標(biāo)準(zhǔn)微量滴定技術(shù)，針對(duì)真菌、革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性菌進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以最低抑菌濃度(MIC)值判斷。最低抑菌濃度的測(cè)試采用符合1993年美國(guó)國(guó)家委員會(huì)制定的臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)(National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS)的96孔微量稀釋法，用二甲亞砜(DMSO)溶解樣品，水稀釋配成濃度為12.8 rng'mU1，用培養(yǎng)液稀釋至512嗎'ml/1。 在35 。C下培養(yǎng)24 72小時(shí)。將培養(yǎng)板于振蕩器上充分?jǐn)噭蚝螅鶕?jù)樣品組的混濁度于 分光光度計(jì)490nm處測(cè)定MIC50。試驗(yàn)結(jié)果鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物的初步抗微生物活性結(jié)果見(jiàn)表i。初步藥理試驗(yàn)結(jié)果抗真菌方面，化合物3、 14、 18對(duì)白色念珠菌具有顯著的抑制作用；化合物4對(duì)白 色念珠菌具有中等的抑制作用。化合物l、 6對(duì)煙曲霉菌具有顯著的抑制作用；化合物2、 17對(duì)煙曲霉菌具有中等的抑制作用。這些化合物有可能發(fā)展成為新的具有抗真菌作用及治療真菌感染疾病的藥物。表1:鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物的體外抗微生物活性化合物白色念珠菌真菌 煙曲霉菌MIC5I 金黃色葡菌球菌)(nmormL-1) 銅綠假單胞菌細(xì)菌 枯草桿菌變形桿菌大腸桿菌11.5o馬o0扁0.024>1.81.51.521.50.200.770.390.770.191.530扁681.41.40.087>1.80.0440.3540.35>1.80.044>1.8>1.8>1.80.3551.4>1.8>1.80,17>1,80.00140.3561.40.0880.350.350廁0.700.3571.51.50.770.39>1.81.50.1981.61.61.6>1.8>1.81.60.7891.5>1.80.190.0480.390.0960.39101.61.60.780.391.61.61.6111.51.50.390.0480.0960.390.77121.61.60.780.190.780.390.39131.21.20.410.200.100.050.10140.090>1.80.0450細(xì)0.180.045>1.8151.21.20.0190.300.0760.0380.039161.2>1.8>1.80.30.150.0760.038171.20.600.0750.0380.151.2>1.8180扁1.30.640廁0.161.30.080抗細(xì)菌方面，化合物l、 4、 14、 15、 17對(duì)金黃色葡萄球菌具有顯著抑制作用；化合 物2、 6、 7、 9、 10、 11、 12、 13、 18對(duì)金黃色葡萄球菌具有中等抑制作用。化合物1、 3、 9、 11、 14、 17、 18對(duì)銅綠假單胞菌具有顯著抑制作用；化合物2、 5、 6、 7、 10、 12、 13、 15、 16對(duì)銅綠假單胞菌具有中等抑制作用。化合物6、 11、 15對(duì)枯草桿菌具有顯著 抑制作用；化合物2、 9、 12、 13、 14、 16、 17、 18對(duì)枯草桿菌具有中等抑制作用。化合 物3、 5、 9、 13、 14、 15、 16對(duì)變形桿菌具有顯著抑制作用；化合物2、 6、 11、 12對(duì)變 形桿菌具有中等抑制作用。化合物15、 16、 18對(duì)大腸桿菌具有顯著抑制作用；化合物3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 11、 12、 13對(duì)大腸桿菌具有中等抑制作用。這些化合物有可能發(fā)展 成為新的具有抗菌作用及治療細(xì)菌感染疾病的藥物。本發(fā)明的化合物可用于制成防治微生物(真菌、細(xì)菌等)感染疾病的藥物組合物， 這種組合物含有有效量的本發(fā)明化合物和可藥用輔料；本發(fā)明化合物可與其他抗微生物 藥物聯(lián)合使用，制成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以用常規(guī)的方法制備，可以制 成例如片劑、膠囊劑、氣霧劑、分散片、口服液、栓劑、滴丸劑、大輸液、小針、凍干 粉針、軟膏或搽劑等劑型藥物，包括采用現(xiàn)已公認(rèn)的藥劑學(xué)常識(shí)常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。 實(shí)施例20:所發(fā)明化合物3片劑的制備方法 處方所發(fā)明化合物3 100g 淀粉 40g 微晶纖維素 80g 硬脂酸鎂 3.0g 羥丙基甲基纖維素(E-30) (40%溶液) 適量制成1000片制法配制4%經(jīng)丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱(chēng)取10g淀粉置105 'C干燥 5小時(shí)備用。稱(chēng)取20g淀粉和處方量的所發(fā)明化合物3、微晶纖維素，混勻，粉碎過(guò)80 目篩。用4X經(jīng)丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50°C ~60°C 干燥至顆粒中的水份3%左右。過(guò)20目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105 'C干燥5小 時(shí))、硬脂酸鎂，終混，測(cè)中間體含量，定片重；壓片。實(shí)施例21:所發(fā)明化合物3注射液的制備方法處方所發(fā)明化合物3 10 g丙二醇 500 ml注射用水 500 ml制成1000ml制法稱(chēng)取處方量的所發(fā)明化合物3和丙二醇，加注射用水500ml ，攪拌溶解；向 上述溶液中加入O.l %活性炭，攪拌，放置15分鐘，5pm鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0.45 Hm和0.22tim的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，100'C流動(dòng)蒸汽滅菌45分鐘， 即得所發(fā)明化合物3注射液。
權(quán)利要求
1、一種鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于化合物的結(jié)構(gòu)用下式表示式中R是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟或3，5-二氟；Im為唑類(lèi)基團(tuán)，是咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、三唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑基團(tuán)；所述鹽為無(wú)機(jī)酸鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽，其特 征在于所述無(wú)機(jī)酸為硝酸或鹽酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽，其特 征在于R是2-氯或2,4-二氯，Im是三唑。
4、 按照權(quán)利要求1 3所述的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽的制備方 法，其特征在于以取代鹵芐與二乙醇胺為原料經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)合成鹵芐叔胺類(lèi)雙唑 化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，包括如下步驟1) 、鹵芐叔胺二羥基化合物的合成二乙醇胺與取代鹵芐在溶劑中反應(yīng)，或不使用溶劑直接混合反應(yīng)，于室溫至80 。C 下生成中間體鹵芐叔胺二羥基化合物；所述溶劑是極性非質(zhì)子溶劑乙腈、二甲 亞砜或N,N-二甲基甲酰胺，或是極性質(zhì)子溶劑甲醇或乙醇；2) 、鹵芐叔胺二溴化合物或鹵芐叔胺二氯化合物的合成鹵芐叔胺二羥基化合物在溶劑中、室溫至8(TC下，用三溴化磷溴化或氯化亞砜 氯化，得對(duì)應(yīng)中間體鹵芐叔胺二溴化合物或鹵芐叔胺二氯化合物；所述溶劑是 氯仿或乙腈；3) 、鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物的合成以乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，鹵芐叔胺二溴化合物或鹵芐叔胺二氯化合物與三唑或咪唑等唑類(lèi)化合物在室溫至60 'C,碳酸鉀或 氫化鈉作堿條件下反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)鹵節(jié)叔胺類(lèi)雙唑化合物； 4)、鹵芐叔胺類(lèi)雙唑硝酸鹽或鹽酸鹽的制備將上述步驟3)合成的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物溶于乙醚或四氫呋喃中，緩慢滴加 硝酸水溶液或鹽酸水溶液，至無(wú)白色沉淀生成為止，然后用乙醚或四氫呋喃洗 滌固體后干燥得產(chǎn)品；或?qū)⑸鲜霾襟E3)合成的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物溶于乙醇，再將該乙醇溶液加至 硝酸水溶液或鹽酸水溶液中，除去溶劑后干燥得產(chǎn)品；鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物在乙醚、四氫呋喃或乙醇中溶解度較差時(shí)，可加入氯仿 助溶；上述步驟的反應(yīng)過(guò)程如下
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述步驟l)中，取代鹵芐二乙醇胺無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為l: 1.1 ~ 1.2: 1.2~1.4; 步驟2)中，叔胺二羥基化合物三溴化磷的摩爾比為l: 1.0~1.2;叔胺二羥基化合 物氯化亞砜的摩爾比為l: 2.2 ~ 2.4;步驟3)中，叔胺二溴化合物唑類(lèi)化合物堿的摩爾比為l: 1.8~2.4: 2.4-3.0; 步驟4)中，所使用硝酸水溶液的濃度為1 5mol丄—、鹽酸水溶液濃度為l-5mol七'1。
6、 權(quán)利要求1 ~ 3之一的化合物或者它們的可藥用鹽或它們的溶劑化物或它們的混合物 用于制備抗微生物藥物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1 ~ 3之一的化合物或者它們的可藥用鹽或它們的溶劑化物或它們的混 合物用于制備抗真菌、抗細(xì)菌藥物。
8、 一種藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1 ~ 3任意之一項(xiàng)所述的生理有效量的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們?cè)诮M合物中的用量重量比為0.1%~90%;組合物以以下藥學(xué)上可接受的制劑形式存在片劑、膠囊劑、氣霧劑、分 散片、口服液、栓劑、滴丸劑、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏或搽劑等劑型藥物， 包括采用現(xiàn)已公認(rèn)的藥劑學(xué)常識(shí)常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)具有抗微生物活性的鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)通式為式I本發(fā)明還涉及鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法即以取代鹵芐與二乙醇胺為原料合成中間體鹵芐叔胺二羥基化合物，再經(jīng)溴化得鹵芐叔胺二溴或經(jīng)氯化得到鹵芐叔胺二氯化合物，再與一系列唑類(lèi)化合物反應(yīng)制得鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物，最后再將鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物轉(zhuǎn)化為硝酸鹽或鹽酸鹽。本發(fā)明還涉及鹵芐叔胺類(lèi)雙唑化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽及其藥物組合物的醫(yī)藥用途。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK101323594SQ20081007003
公開(kāi)日2008年12月17日 申請(qǐng)日期2008年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月25日
發(fā)明者周成合, 波 方, 甘淋玲 申請(qǐng)人:西南大學(xué)