專利名稱：羥苯磺酸烷基吡嗪藥物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羥苯磺酸烷基吡嗪鹽化合物或混合物及其制備方法，所述化合物或混合物及其制劑，用于預防和治療糖尿病視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)、皮膚瘙癢等微血管病變以及由糖尿病、高血壓、缺血缺氧、高血脂或高血粘度引起的心絞痛、心肌梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗塞、腦血栓形成、心腦供血不足等大血管病變。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
糖尿病、高血壓等能并發(fā)多種臨床上難醫(yī)的疾病，如眼底疾病、腎臟及心腦血管、周圍神經(jīng)等微血管及大血管病變。特別是糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變(糖網(wǎng)病)，目前用于臨床的藥物主要為羥苯磺酸鈣、。此外，還有丹參、葛根、川芎、三七等為主的中草藥復方制劑。由于療效不確切，臨床用藥受到限制。目前，主要依靠控制血糖及激光凝固治療。胰島素強化治療和激光凝固治療只能延緩疾病的發(fā)生和發(fā)展，且激光凝固治療后視力下降率很高(21.50％)，且激光可引起黃斑水腫和使已有的黃斑水腫加重。激光凝固治療與設(shè)備及技術(shù)關(guān)系極大，治療主要集中在大城市大醫(yī)院，治療次數(shù)多(8-10次)、費用高，治療過程疼痛難忍。其它糖尿病、高血壓、缺血缺氧、高血脂、高血粘度引起的心、腦、腎、肺等微血管及大血管病變，發(fā)病率也很高，現(xiàn)有藥物的療效很不理想。因此，迫切需要在探討致病機理和現(xiàn)有藥物療效的基礎(chǔ)上，研發(fā)更加安全有效的治療藥物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明按照藥物構(gòu)效關(guān)系理論，將作用機制和作用位點不同、但都具有改善微血管和大血管病變作用的羥基苯磺酸類化合物與烷基吡嗪類化合物巧妙地結(jié)合，形成一類新的羥苯磺酸烷基吡嗪類化合物或混合物。使酸根及其鹽和堿基及其鹽在預防和治療微血管、大血管病變作用方面產(chǎn)生優(yōu)勢互補和協(xié)同作用。
本發(fā)明目的通過如下方案實現(xiàn)。
本發(fā)明提供一種化合物或混合物，其特征在于所述的化合物為式(I)的化合物或其水合物，所述的混合物為式(III)的化合物或其鹽和式(IV)的化合物或其鹽形成的混合物
式(I)
式(III) 式(IV) 其中，R為1至5個碳原子的烷基，a為1～5的整數(shù)，b為1～4的整數(shù)，m和n相同或不同，分別為1～2的整數(shù)。
式(I)化合物中，優(yōu)選其中R為甲基，且b為4。
所述的化合物，優(yōu)選其中a為2，且苯環(huán)上的羥基相互為對位。
作為優(yōu)選，所述的化合物或混合物中m和n相同。
作為本發(fā)明優(yōu)選的化合物，其特征在于為下式(II)的化合物或其水合物，所述的混合物為式(V)或其鹽與式(VI)或其鹽的混合物
式II 式V 式VI 作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，本發(fā)明還提供了一種制備所述的化合物或混合物的方法，其包括式(III)或(V)化合物或其鹽和式(IV)或(VI)化合物或其鹽反應(yīng)生成式(I)或(II)化合物以及由式(III)或(V)或其鹽與式(IV)或(VI)或其鹽形成混合物的步驟
式III 式IV 式V式VI 其中，R、a、b如上所定義。
同樣地，作為本發(fā)明優(yōu)選方案之一，2，5-二羥基苯磺酸或其鹽與川芎嗪或其鹽反應(yīng)生成式(II)化合物或混合形成混合物。其中，所述的2，5-二羥基苯磺酸鹽優(yōu)選為2，5-二羥基苯磺酸鈣，所述的川芎嗪鹽優(yōu)選為鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪。
作為本發(fā)明的第三個發(fā)明目的，還提供了本發(fā)明化合物或混合物作為活性成分制備而成的藥物組合物，也就是說，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述所述的化合物或混合物以及藥學上可接受的輔料。其中，所述的藥物組合物，例如可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、控釋劑、緩釋劑、泡騰劑、膜劑、透皮劑、栓劑、丸劑、散劑、軟膏劑或粉針劑等固體藥物制劑，或者合劑(口服液)、糖漿劑、混懸劑、酊劑、滴眼劑、滴鼻劑或水針劑等液體藥物制劑。
作為本發(fā)明的第四個發(fā)明目的，還提供了本發(fā)明化合物或混合物的應(yīng)用。具體來說，上述所述的本發(fā)明化合物或混合物或者藥物組合物可用于制備預防或治療微血管或大血管病變藥物的用途，特別是糖尿病視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)、皮膚瘙癢等微血管病變以及由糖尿病、高血壓、缺血缺氧、高血脂或高血粘度引起的心絞痛、心肌梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗塞、腦血栓形成、心腦供血不足等大血管病變。
羥苯磺酸類化合物治療糖網(wǎng)病的作用機理是抑制酫糖轉(zhuǎn)換酶，減少或抑制山梨醇的生成，亦通過活化腺苷酸環(huán)化酶增加血小板內(nèi)cAMP，從而抑制血小板的凝聚和凝血酶與膠原的釋放，改善微循環(huán)。烷基吡嗪類化合物，例如中藥川芎中的有效成分川芎嗪，具有擴張微血管及大血管、抗血小板聚集，抗纖維化等作用，特別是清除自由基、提高SOP活性，增強組織抗氧能力，改善血液流變學指標等作用。由于羥苯磺酸類化合物與烷基吡嗪類化合物都具有改善微血管及大血管功能的作用。，但作用機制和作用位點不同。本發(fā)明通過藥物構(gòu)效關(guān)系研究，將兩類化合物巧妙地結(jié)合，形成新的羥苯磺酸烷基吡嗪類化合物或混合物。該類藥物，在酸性胃液溶解，經(jīng)胃腸道吸收進入血液循環(huán)，對改善微循環(huán)及大血管障礙產(chǎn)生協(xié)同作用，增強對微血管及大血管疾病的治療作用。
藥理試驗表明羥苯磺酸川芎嗪與羥苯磺酸鈣比較，試驗組與對照組對小鼠耳廓及大鼠腸系膜和兔眼球結(jié)膜微循環(huán)血流速度、血流量的影響P＜0.01，差別有顯著性，血流速度、血流量前者明顯較后者快。兩組對小鼠耳廓、大鼠腸系膜和兔眼球結(jié)膜細動脈血管口徑的影響P＜0.01，差別有顯著性，前者明顯大于后者。羥苯磺酸川芎嗪與磷酸川芎嗪比較，試驗組與對照組兩組對大鼠、兔血小板聚集的影響P＜0.01，前者血小板聚集率明顯小于后者。實驗組對血小板粘附功能和對血漿，血液粘度明顯低于對照組。羥苯磺酸川芎嗪對實驗性微循環(huán)保護和改善方面綜合了羥苯磺酸鈣和磷酸川芎嗪(或鹽酸川芎嗪)的優(yōu)勢，即除具有羥苯磺酸鈣擴張實驗動物微血管動脈口徑、加快血流速度、增加毛細血管交叉網(wǎng)點數(shù)的作用，亦具有一定的改善血液流變學參數(shù)的作用；又具有磷酸川芎嗪改善實驗動物血小板聚集、血小板粘附、血漿、血液比粘度等血液流變學特性的作用，亦具有一定的改善血流速度、血管口徑、開放網(wǎng)點數(shù)等作用。藥理學試驗研究結(jié)果說明，該藥在治療微循環(huán)障礙方面的藥理作用，明顯優(yōu)于單獨使用羥苯磺酸鈣或磷酸川芎嗪。
毒理試驗結(jié)果表明，急性毒性、長期毒性試驗結(jié)果與羥苯磺酸鈣、磷酸川芎嗪比較P＞0.05，差別無顯著性，該藥毒性很小。
臨床觀察情況，羥苯磺酸川芎嗪為試驗組，羥苯磺酸鈣、磷酸川芎嗪為對照組，經(jīng)多中心、雙盲、隨機、平行、對照的原則分組進行觀察，共觀察278例，糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)?29例，共210只眼，試驗組病例數(shù)為49例、羥苯磺酸鈣對照組為41例、川芎嗪對照組39例，療程12周。試驗組糖尿病視網(wǎng)膜病變的視力、眼底微血管瘤、眼底出血、眼底滲漏等檢查的總積分值左右眼分別為7.95±3.12、7.88±2.84；羥苯磺酸鈣對照組積分值左右眼分別為6.41±2.76、6.55±2.81；磷酸川芎嗪積分值左右眼分別為5.11±1.96、5.96±1.87。經(jīng)X2處理試驗組與兩對照組比較P＜0.01，差別均有顯著性。結(jié)論是羥苯磺酸川芎嗪在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變方面12周療效明顯優(yōu)于羥苯磺酸鈣和磷酸川芎嗪。糖尿病腎病149例，其中試驗組52例、羥苯磺酸鈣對照組50例、磷酸川芎嗪對照組47例，療程4周。試驗組尿蛋白下降37.6％，羥苯磺酸鈣對照組下降26.7％，磷酸川芎嗪對照組下降23.41％，經(jīng)X2驗證試驗組與對照組比較P＜0.01差別有顯著性。羥苯磺酸川芎嗪治療糖尿病腎病4周療程明顯優(yōu)于羥苯磺酸鈣或磷酸川芎嗪。



圖12，5-二羥苯磺酸-2，3，5，6-四甲基吡嗪的紫外吸收光譜圖 圖22，5-二羥苯磺酸-2，3，5，6-四甲基吡嗪的紅外光譜圖 圖32，5-二羥苯磺酸-2，3，5，6-四甲基吡嗪的ESI-MS譜圖 圖42，5-二羥苯磺酸-2，3，5，6-四甲基吡嗪的HPLC圖譜
具體實施例方式 以下實施例是為了理解和說明本發(fā)明技術(shù)方案，但不構(gòu)成對發(fā)明權(quán)利范圍進行限制。
實施例1 稱取羥苯磺酸鈣20.9g，加水60ml攪拌使溶解，另取鹽酸川芎嗪17.2g加水50ml攪拌使溶解，兩液分別加熱至80℃，在攪拌下混合反應(yīng)1h，反應(yīng)液冷卻至0℃，抽濾、烘干。
產(chǎn)品性狀它溶于酸性水溶液略溶于水，微溶于甲醇和丙酮，極微溶于乙醇、不溶于乙醚。其水溶液顯酸性，pH為2-4。m·p·為218℃～220℃。外觀為淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性份末，失水后為白色粉狀物。
取本品約10mg，加水5ml溶解后，加稀硝酸2滴，攪勻，加碘化鉀試液2滴，即生成橙紅色溶液。
取本品加水制成每1ml約含水量15μg的溶液，照紫外-可見分光光度法測定，在201nm和296nm波長處有最大吸收。
取本品約10mg，加水5ml溶解(臨用新制)，加入鐵氰化鉀、三氯化鐵混合試液(取新解配制的1％的鐵氰化鉀溶液1ml和硝酸0.1ml混勻)2.1ml后，溶液即顯藍色并生成藍色沉淀。
紫外光譜如圖1所示。本品在201nmt和296nm處有最大吸收，吸收度與濃度呈線性關(guān)系。
紅外光譜如圖2所示。R-SO2-OM對應(yīng)波數(shù)為1174cm-1的吸收峰，Ar-CH對應(yīng)波數(shù)為2937cm-1的吸收峰，Ar對應(yīng)波數(shù)為1508-1437cm-1的吸收峰，Ar-OH對應(yīng)波數(shù)為1390cm-1的吸收峰，C-N對應(yīng)波數(shù)為1637cm-1的吸收峰。
ESI-MS譜如圖3所示。質(zhì)譜顯示，同時具有羥苯磺酸特征峰即189和川芎嗪特征峰即137。說明本品為羥苯磺酸與川芎嗪形成的鹽。
元素分析檢測 送檢單位山西大同藥物研究所； 收樣日期2005年9月26日；檢測日期2005年9月29日 樣品編號14批 室溫25℃；濕度40％。
檢測項目碳、氫、氮、硫元素。
檢測實驗條件He氣(99.999％)，流速140ml/min，高純氧(99.995％)，流速250ml/min，分解爐溫度900℃。
硫測定氧瓶法，硝酸鉛標準溶液0.02296mol/L. 檢測樣品特性與狀態(tài)固體，純品。
檢測儀器名稱及型號Carlo-Erba 1112型元素分析儀 檢測結(jié)果 即C51.62、H5.72、N8.61、S10.03、O24.02，計算值為C∶H∶N∶O∶S＝14∶18∶2∶5∶1，化合物的分子式為C14H18N2O5S。
高效液相色譜如圖4所示 實驗條件 材料Hyper 0DS2 C18 流速1.00ml/min 流動相甲醇∶異丙醇∶醋酸∶水＝25∶2∶2∶71 壓力17.0MPa 柱長250mm 檢測器UV296nm 柱徑4.6mm 進樣量20ul 積分結(jié)果
由此，在201nm和296nm處有兩個最大吸收峰，一個為羥苯磺酸吸收峰，一個為川芎嗪吸收峰。
由此確定產(chǎn)物為式II結(jié)構(gòu)化合物或其下式的一水合物。由于元素分析測試的樣品為經(jīng)重結(jié)晶并干燥至恒重的樣品，其不含結(jié)晶水，為白色粉末，而上述方法獲得的產(chǎn)品通常為含一個結(jié)晶水的的黃色晶體。它們都為本發(fā)明所述的產(chǎn)品并都可作為藥物使用。

實施例2 稱取對苯二酚12.9g，加入濃硫酸11.7ml(93％含量比)攪拌下升溫至95℃，保溫反應(yīng)2h降溫至80℃后，加入80℃熱水40ml溶解，熱濾。另稱取川芎嗪13.6g，加入乙醇40ml，回餾1h，將兩溶液混合加熱攪拌1h，冷卻至0℃，抽濾，重結(jié)晶，烘干。經(jīng)結(jié)構(gòu)確認，產(chǎn)物同實施例1。
實施例3 稱取羥苯磺酸鈣20.9g，加入60ml水攪拌使溶，加熱至80℃。稱取川芎嗪13.6g，加入乙醇50ml回流1h。將二液混合攪拌反應(yīng)1h，冷卻結(jié)晶，重結(jié)晶、烘干。經(jīng)結(jié)構(gòu)確認，產(chǎn)物同實施例1。
實施例4 稱取對苯二酚12.9g，加入濃硫酸11.7ml(93％重量比)，升溫至95℃，保溫2h，降溫至80℃，加80℃熱水40ml，過濾。另稱取鹽酸川芎嗪12.9g，加水50ml攪拌使溶，加熱至80℃，將兩液混合攪拌1h，冷卻結(jié)晶，重結(jié)晶、烘干。經(jīng)結(jié)構(gòu)確認，產(chǎn)物同實施例1。
實施例5 稱取羥苯磺酸鈣和鹽酸川芎嗪各適量，攪拌混合均勻，得到混合物。
實施例6 一、小鼠實驗性耳廓微循環(huán)障礙試驗資料 1材料與方法 1.1材料 1.1.1動物昆明種小鼠，共40只，體重20±2g。
1.1.2藥物烏來糖，羊水，羥苯吡嗪(試驗藥)，羥苯磺酸鈣(已知對照藥物)。
1.1.3儀器BI-2000型微循環(huán)顯微鏡，配置BI-2000醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)。
1.2方法 1.2.1將40只實驗動物隨機分為4組，每組10只，試驗組分為高劑量、低劑量組(羥苯吡嗪)，對照組(羥苯磺酸鈣)、空白對照組(生理鹽水)。
1.2.2將試驗動物禁食12小時，左耳用硫化鈉脫毛，給藥量為高劑量組200mg/kg，低劑量組100mg/kg，對照組為100mg/kg，用生理鹽水溶解，使每毫升含試藥20mg/ml，灌胃給藥，空白對照組給等容積生理鹽水。2.5小時后腹腔注射25％的烏拉坦溶液(7ml/kg)，麻醉后，靜脈注射羊水(2ml/kg)造模。分別于給藥后2分、10分、30分觀察耳部微血管血流量、毛細血管口徑、血流速度、交叉網(wǎng)點數(shù)。
2試驗結(jié)果 2.1對羊水造模的小鼠耳廓微循環(huán)的影響，試驗組在造模2分鐘后的血流速度明顯較對照組快，血流量較對照為快，管徑變化較小，交叉網(wǎng)點數(shù)較對照組多。
2.1.1血流速度，試驗組與空白組對照組血流速度(μm/s)比較P＜0.01，差別有顯著性，與已知藥物對照組比較P＜0.05，差別有顯著性。試驗組與對照組比較血流速度明顯較快，試驗組對羊水引起微循環(huán)障礙的治療作用較強。已知藥物對照組與空白對照組比較，P＜0.01差別有顯著性，已知藥物對照組與空白對照組比較血流速度較快。(見表1) 表1羥苯吡嗪對羊水造模的小鼠微循環(huán)血流速度的影響 (x±s，n＝10) 與空白對照組比較*P＜0.01，**P＜0.01，***P＜0.01； △P＜0.01，△△P＜0.01，△△△P＜0.01； □P＜0.01，□□P＜0.01，□□□P＜0.05。
與已知藥物比較*P＜0.05，**P＜0.05； △P＜0.01，△△P＜0.01； □P＜0.01，□□P＜0.01。
2.1.2血流量，試驗組與空白對照組血流量比較P＜0.01，差別有顯著性，與已知藥對照組比較P＜0.01，差別有顯著性。試驗組與對照組比較，血流量明顯較大，試驗組對羊水引起的微循環(huán)障礙的治療作用較好。已知藥物對照組與空白對照組比較P＜0.05，差別有顯著性，已知藥物比空白對照組血流量大。(見表2) 表2羥苯吡嗪對羊水造模的小鼠耳廓微循環(huán)血流量的影響 (x±s，n＝10) 與空白對照組比較*P＜0.01，**P＜0.01，***P＜0.01； △P＜0.01，△△P＜0.01，△△△P＜0.05； □P＜0.05，□□P＜0.05，□□□P＞0.05。
與已知對照組比較*P＜0.01，**P＜0.01； △P＜0.01，△△P＜0.01； □P＞0.05，□□P＜0.05。
2.13、口徑，羥苯吡嗪對羊水造模的小鼠耳廓微循環(huán)口徑的影響與空白對照組和已知藥物對照組比較有差別，但無統(tǒng)計學意義。(P＞0.05)(見表3) 表3羥苯吡嗪對羊水造模的小鼠耳廓微循環(huán)口徑的影響 (x±s，n＝10) 與空白對照組比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＞0.05； △P＞0.05，△△P＜0.05，△△△P＞0.05； □P＞0.05，□□P＞0.05，□□□P＞0.05。
與已知對照組比較*P＞0.05，**P＞0.05； △P＜0.05，△△P＜0.05； □P＞0.05，□□P＞0.05。
2.14、交叉網(wǎng)點數(shù)，試驗組與空白組對照組交叉網(wǎng)點數(shù)(μm/s)比較P＜0.01，差別有顯著性，與已知藥物對照組比較P＞0.05，差別無顯著性。試驗組與對照組比較交叉網(wǎng)點數(shù)明顯較多，試驗組對羊水引起微循環(huán)障礙的治療作用較強。已知藥物對照組與空白對照組比較，P＜0.01差別有顯著性，已知藥物對照組與空白對照組比較交叉網(wǎng)點數(shù)較多。(見表4) 表4羥苯吡嗪對羊水造模的小鼠耳廓微循環(huán)交叉網(wǎng)點數(shù)的影響 (x±s，n＝10) 與空白對照組比較*P＜0.01，**P＜0.01，***P＜0.01； △P＜0.01，△△P＜0.01，△△△P＜0.01； □P＜0.01，□□P＜0.01，□□□P＜0.01。
與已知對照組比較*P＜0.01，**P＞0.05； △P＞0.05，△△P＞0.05； □P＜0.01，□□P＞0.05。
二、羥苯吡嗪對實驗性大鼠腸系膜微循環(huán)的影響。
1材料與方法 1.1材料 SD大鼠40只，體重200-250g，雌雄不限；新鮮羊水，BI-2000醫(yī)學圖像分析儀，配置BI-2000醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)，羥苯磺酸鈣(已知藥物對照組)，羥苯吡嗪(試驗組)。
1.2方法 1.2.1給藥 將40只大鼠隨機分為4組，每組各10只，禁食不禁水12小時。分為空白對照組、已知藥物對照組(羥苯磺酸鈣)，高劑量試驗組(羥苯吡嗪)和低劑量試驗組。低劑量試驗組、已知藥物對照組按體重100mg/kg灌胃給藥(10mg/ml)，給藥體積1ml/100g高劑量試驗組按200mg/kg給藥。
1.2.2造模 給藥后2.5小時，腹腔注射烏拉坦麻醉(25％，6ml/kg)固定，選腹中線作一2cm切口，將回腸部分系膜取出，灌流盒中央圓臺上，顯微鏡物鏡下選口徑為12-14μm的微血管，舌下靜脈注射羊水(0.15ml/100g)后測血流量、血流速度，管徑交叉網(wǎng)點數(shù)。分別記錄造模后第2min、10min及30min的流速、流量、口徑交叉網(wǎng)點數(shù)。
2.2結(jié)果 2.2.1流速 由表5可見，給羊水前對照組與試驗組、已知藥物對照組比較，P＞0.05差別無顯著性。給羊水后，兩試驗組、兩對照組與造模前比較P＜0.05差別有顯著性。高劑量試驗組、低劑量試驗組與對照組比較P＜0.05差別有顯著性，高劑量試驗組與低劑量試驗組比較P＜0.05，差別有顯著性。
表5羥苯吡嗪對大鼠腸系膜微循環(huán)流速的影響(μm/s，n＝10)

造模前對照組與試驗組比較P＞0.05，造模后2分、10分、30分，高劑量、低劑量、已知對照組與空白對照比較P＜0.01，高劑量與低劑量、已知對照比較P＜0.01，低劑量與已知對照組比較P＜0.01，差別有顯著性。
2.2.2流量 高劑量組、已知藥物對照組與空白組比P＜0.01，差別有顯著性，對改善羊水引起血流量方面有非常明顯的差異。低劑量組與已知組比較P＞0.05，差別無顯著性，高劑量組與已知組比較除30分時P＞0.05外2分、10分時P＜0.05，差別有顯著性。高劑量組在改善羊水引起大鼠腸系膜微循環(huán)障礙方面均較已知藥物(羥苯磺酸鈣)為好。(見表6) 表6羥苯吡嗪對大鼠腸系膜血流量的影響(μm3/s，n＝10)
2.2.3口徑，羥苯吡嗪對羊水造模的大鼠腸系膜微循環(huán)口徑的影響與空白對照組和已知藥物對照組比較有差別，但無統(tǒng)計學意義。(P＞0.05)(見表7) 表7羥苯吡嗪對大鼠腸系膜管徑的影響(μm，n＝10)

2.2.4交叉點數(shù)，給羊水前對照組與試驗組、已知藥物對照組比較，P＞0.05差別無顯著性。給羊水后，兩試驗組與空白對照組比較P＜0.05差別有顯著性。高劑量試驗組與空白對照組、已知對照組比較P＜0.05差別有顯著性，低劑量試驗組與已知藥物對照組比較，比較P＞0.05，差別無顯著性。(見表8) 表8羥苯吡嗪對大鼠腸系膜交叉點的影響(n＝10)
實施例7 三、對家兔微循環(huán)血液流變學參數(shù)的影響。
1材料與方法 1.1實驗動物雄性健康大白兔24只，體重2.0-2.5kg，隨機分為正常對照組、模型組、試驗組、已知藥物對照組四組，每組6只。試驗組及已知對照組灌胃給藥(100mg/kg)，耳靜脈注射羊水造模；空白對照組按1.5ml/kg灌胃生理鹽水。
1.2藥品 試驗藥羥苯吡嗪，已知藥物對照組鹽酸川芎嗪，造模藥羊水，抗凝藥肝素鈉。
1.3儀器 血液流變學全自動分析儀， 自清洗旋轉(zhuǎn)式粘度計(LBY-N6A)。
血小板聚集儀。
1.4方法 1.4.1家兔血液粘度的測定。
各組于造模給藥后30min，由心臟取血4ml，肝素鈉抗凝，分別測定高、中、低切下的全血粘度。(結(jié)果見表9) 1.4.2血漿粘度測定。
血液樣本3000rmin，離心10min，分離血漿，測定血漿粘度。(結(jié)果見表10) 1.4.3血小板聚集率的測定。(結(jié)果見表11) 1.4.4紅細胞比容的測定。(結(jié)果見表12) 表9羥苯吡嗪對家兔血粘度的影響
與空白比較*P＞0.05，**P＞0.05； △P＞0.05，△△P＜0.05； P＞0.05，P＞0.05。
與模型組比較*P＜0.01，**P＜0.05； △P＜0.01，△△P＜0.05； P＜0.01，P＜0.01。
試驗組與已知組比較*P＞0.05，△P＜0.05，P＜0.05。
表10羥苯吡嗪對家兔血漿粘度的影響
與空白對照組*P＞0.05，**P＞0.05，***P＞0.05 試驗組、已知藥物對照組與空白對照組比較高切、中切、低切P均＞0.05，差別無顯著性。與模型組比較，高切下試驗組與已知對照組與模型比較P＞0.05，差別無顯著性。中切下、低切下試驗組、已知對照組與模型組比較P＜0.05或P＜0.01，差別均有顯著性，試驗組、對照組均有降低血粘度的作用。試驗組與已知藥物對照組比較，高切下P＞0.05，差別無顯著性，在中切、低切下P＜0.05，差別有顯著性，試驗組在降低中切、低切下血粘度的作用優(yōu)于已知對照組。血漿粘度各組無顯著差異。
表11羥苯吡嗪對家兔血小板聚集率的影響
與正常對照組*P＞0.05，**P＞0.05。
△P＜0.05，△△P＞0.05。
與模型組*P＜0.01，**P＜0.01。
△P＜0.01，△△P＜0.01。
試驗組與已知對照組比較*P＜0.05，△P＜0.05。
羥苯吡嗪對血小板聚集率的影響，已知對照組與空白對照組RA1min比較P＞0.05，差別無顯著性；試驗組與空白對照組RA1max比較P＜0.05，差別有顯著性；已知藥物對照組與空白對照組RA1max比較P＞0.05，差別無顯著性；試驗組與空白對照組RA1max比較P＜0.05，差別有顯著性；RA1max試驗組血小板聚集率較已知藥物對照組小，抗血小板聚集作用較強。空白對照組、試驗組、已知對照組與模型組比較RA1min與RA1max的P＜0.01，二者均有明顯的對抗血小板聚集作用，試驗組與已知藥物對照組比較P＜0.05，試驗組對抗血小板聚集作用較強。
表12羥苯吡嗪對家兔紅細胞比容的影響

與空白對照組比較*P＜0.01，**P＞0.05，***P＜0.01 紅細胞比容實驗組與空白對照組比較P＞0.05，差別無顯著性，與模型組比較P＜0.01，差別有顯著性，試驗組在改善紅細胞比容方面作用明顯。
權(quán)利要求
1、一種混合物，其特征在于所述的混合物為式(III)的化合物或其鹽和式(IV)的化合物或其鹽形成的混合物
式(III) 式(IV)
其中，R為1至5個碳原子的烷基，a為1～5的整數(shù)，b為1～4的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合物，其特征在于所述的混合物為式(V)的化合物或其鹽和式(VI)的化合物或其鹽形成的混合物
式(V) 式(VI)
3、權(quán)利要求1所述的混合物的制備方法，其特征在于包括式(III)的化合物或其鹽和式(IV)的化合物或其鹽混合形成混合物的步驟。
4、權(quán)利要求2所述的混合物的制備方法，其特征在于包括式(V)的化合物或其鹽和式(VI)的化合物或其鹽混合形成混合物的步驟。
5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的式(V)的化合物的鹽為2，5-二羥基苯磺酸鈣。
6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于所述的式(VI)的化合物的鹽為鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪。
7、一種藥物組合物，其特征在于包含治療有效量的權(quán)利要求1或2所述的混合物以及藥學上可接受的輔料。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于其為片劑、膠囊劑、顆粒劑、控釋劑、緩釋劑、泡騰劑、膜劑、透皮劑、栓劑、丸劑、散劑、軟膏劑、粉針劑、合劑、糖漿劑、混懸劑、酊劑、滴眼劑、滴鼻劑或水針劑。
9、權(quán)利要求1或2所述的混合物或者權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物用于制備預防或治療微血管或大血管病變藥物的用途。
10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述的疾病為糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變、腎臟微血管病變、周圍神經(jīng)微血管病變、皮膚瘙癢、由糖尿病、高血壓、缺血缺氧、高血脂或高血粘度引起的心絞痛、心肌梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗塞、腦血栓形成或腦供血不足。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(III)的化合物或其鹽和式(IV)的化合物或其鹽形成的混合物及其藥物組合物和制備方法(見圖)其中，R為1至5個碳原子的烷基，a為1～5的整數(shù)，b為1～4的整數(shù)，m和n相同或不同，分別為1～2的整數(shù)，以及其制備方法。所述藥物可用于防治糖尿病視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)、皮膚瘙癢等微血管病變；用于防治心絞痛、心肌梗死、腦栓塞、腔隙性腦梗塞、腦血栓形成、心腦供血不足等糖尿病、高血壓、缺血缺氧、高血脂、高血粘度等引起的大血管病變。
文檔編號A61K31/185GK101292984SQ20081008886
公開日2008年10月29日 申請日期2006年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月26日
發(fā)明者于學敏 申請人:于學敏