專利名稱：一種巴洛沙星眼用凝膠及其制備方法
一種巴洛沙星眼用凝膠及其制備方法技術領域：
本發(fā)明屬制藥技術領域，確切的說是一種眼科制劑的配方及其制備方法。背景技術：
據(jù)統(tǒng)計，在眼科就診的患者中80%以上的患者是眼科感染，包括各種致病菌引起的結(jié)膜炎、角膜炎和全球炎等。巴洛沙星化學名為1-環(huán)丙基 -7-(3-甲氨基-l-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 二水合物，為喹諾酮類抗菌藥物，其母核的7位具有3—甲氨基哌啶環(huán)， 擴大了抗菌譜、增強了抗菌活性，其體外抗菌活性是環(huán)丙沙星和氧氟沙星 的2 24倍。對革蘭氏陽性菌，如肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌；革蘭氏 陰性菌，如淋病奈瑟氏菌、卡他莫那菌、大多數(shù)腸桿菌科細菌、流感嗜血 桿菌、嗜麥牙假單孢菌、空腸彎曲菌等具有強大抗菌活性。同時對厭氧菌， 如脆弱類擬桿菌、普雷沃氏菌、樸啉單孢菌的抗菌活性優(yōu)于獲相當于克林 霉素、甲硝唑。尤為突出的氏巴洛沙星對非典型病原體，如支原體和衣原 體的感染有特效，包括對紅霉素耐藥性的支原體。此外對分支桿菌、菌團 菌等也表現(xiàn)出良好的抗菌活性。同時，由于在8位引入了甲氧基,避免或 減少光過敏性和光毒性。鑒于這兩點，巴洛沙星成為抗感染眼科制劑的又 一優(yōu)良候選藥物。然而，巴洛沙星和其他喹諾酮類有類似的缺點，溶解度不夠理想在 醋酸中易溶，在乙醇和甲醇中極微溶解，在水中幾乎不溶(溶解度僅為 1:3000)。有文獻報道以高分子材料PVP(K-30)為釋藥載體制成滴眼液，實 際上，該制劑無法保證BLFX的含量均勻度，因為PVP(K-30)不足以將 0.2M(質(zhì)量分數(shù))的BLFX完全溶解或充分分散均勻。故從嚴格定義上講，其 所制備的"滴眼劑"應為"混懸型"，而非"溶液型"。就劑型而言，目前臨床常用抗感染藥物大多是滴眼液和眼膏等傳統(tǒng)劑型。滴眼液作為眼科最常用的劑型，給藥后，幾分鐘內(nèi)被淚液稀釋至原來濃度的0. 1%或從鼻淚管中流失，導致生物利用度低，僅為1% 10% ，因此需要增加點眼頻率，患者使用不便，順應性差，而且可能引起全身毒 性反應。眼膏雖然釋藥緩慢，但由于以凡士林為基質(zhì)，油膩感強易產(chǎn)生"糊 視"現(xiàn)象，因而患者不太愿意使用。而眼用凝膠劑采用親水性基質(zhì)，有著 良好的生物相容性，刺激性小，不僅具有眼膏劑的一些優(yōu)點，如可以增加 藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時限，而且能減輕藥物對眼球的 摩擦和克服"糊視"的問題，同時具備滴眼劑和眼膏劑的有點。因而眼用 凝膠制劑的研制和開發(fā)越來越受青睞和關注。
發(fā)明內(nèi)容[要解決的關鍵問題]本發(fā)明的目的是提供一種安全、高效、有良好順應性的巴洛沙星的眼 用制劑的合理配方及其制備方法，用于治療細菌性眼瞼炎、麥粒腫、結(jié)膜 炎、淚囊炎、角膜炎、角膜潰瘍、沙眼等眼部感染，為眼科臨床提供一種 新的優(yōu)良制劑。鑒于巴洛沙星不良溶解性和普通滴眼液的局限性，如何將 主藥巴洛沙星溶解并且保持其結(jié)構(gòu)免受破壞、同時保證滴眼劑的低刺激 性、高生物利用度及高穩(wěn)定性成為本發(fā)明要解決的關鍵問題。 [技術路線]本發(fā)明通過合理設計組方，成功地解決上述關鍵問題，該制劑配方如下組分 含量(W/W)巴洛沙星 0. 1 0.5%助溶性酸 0.01% 0. 1%增稠劑 0.05% 5%防腐劑 0.005% 0.5%等滲調(diào)節(jié)劑 0.0% 2.6% 注射用水 余量其中，所用增稠劑是卡波普、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等中的一種或一種以上的混合物;所述的助溶性酸是乳酸，與巴洛沙星的重量比為0.2: 1 0.4:1;所述 的防腐劑是苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯胺、苯扎溴胺、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一種或一種以上的混合物；所述的等滲調(diào)節(jié)劑是甘油、氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇中 的一種。該眼用凝膠的制備方法為a) 按按前述配方稱量。b) 將增稠劑撒入注射用水中，充分溶脹后，超聲脫氣泡，冷藏備用 得A劑。c) 將助溶性酸溶于另一注射用水中，加入干燥至恒重的巴洛沙星， 充分攪拌使溶，加入等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑，攪拌使溶，得B劑。d) 將B劑緩緩加入A劑中，0. 22 u m微孔濾膜過濾，經(jīng)由濾膜加入 余量的注射用水，即得可流動的微黃色或極淡黃色的澄明狀半固體凝膠， 其動力學粘度為50 2000mPa's。[有益效果]本發(fā)明制劑產(chǎn)品的優(yōu)點 1、采用乳酸作為助溶性酸使難溶性的巴洛沙星溶解，在4'C冰箱中貯 存過夜后，肉眼未見結(jié)晶析出；取樣離心，上清液以0.45um微孔濾膜濾 過后，RP—HPLC法含量測定結(jié)果證明無變化。說明成鹽后BLFX結(jié)構(gòu)未受破 壞，低溫下也不會析出結(jié)晶或沉淀。不僅能保證制劑在低溫下(4'C)儲存或使用時不至析出結(jié)晶或沉淀。2、 最終產(chǎn)品PH為5.1 6.0，避免了過低的pH值對眼睛產(chǎn)生刺激性。3、 采用良好生物粘附性的高分子輔料制成可流動的凝膠劑，其動力學 粘度為50 2000mPa's，隨外應力的增加而降低，既能在眼內(nèi)停留時間較 長，維持有效藥物濃度，提高生物利用度，又不會引起糊視。
具體實施方式下面的實例將對本發(fā)明的制備方法作進一步闡述，但并不限制本發(fā)明 內(nèi)容[實施例1] 處方h巴洛沙星3.0g，透明質(zhì)酸鈉(玻璃酸鈉)2.0g，藥用乳酸0.63g，三 氯叔丁醇5.0g，注射用甘油20.0g，注射用水加至總重1000g。 制備工藝l:A劑取透明質(zhì)酸鈉撒入約400ml注射用水中，充分溶脹后，超聲脫氣 泡，密封，冷藏備用。B劑將乳酸加于約400ml注射用水中，充分攪拌，加入巴洛沙星，充 分攪拌，待其溶解后加入含有三氯叔丁醇的甘油，攪拌使溶解，備用。將B劑緩緩加入A劑中，邊加邊攪，混勻后超聲脫氣泡，初濾后經(jīng) 0. 22um微孔濾膜過濾，經(jīng)濾膜加注射用水至總重1000g，無菌分裝，即得。 [實施例2]處方2:巴洛沙星2.0g，透明質(zhì)酸鈉(玻璃酸鈉)3.0g，藥用乳酸0.42g，三 氯叔丁醇3.0g，注射用甘油21.0g，注射用水加至總重1000g。 制備工藝2:A劑取透泡，密封，冷藏備用。B劑將乳酸加于約400ml注射用水中，充分攪拌，加入巴洛沙星，充 分攪拌，待其溶解后加入含有三氯叔丁醇的甘油，攪拌使溶解，備用。將B劑緩緩加入A劑中，邊加邊攪，混勻后超聲脫氣泡，初濾后經(jīng) 0. 22um微孔濾膜過濾，經(jīng)濾膜加注射用水至總重1000g，無菌分裝，即得。 [實施例3]處方3:巴洛沙星3.0g，羥丙甲基甲基纖維素15g，藥用乳酸0.63g，苯扎溴銨 0. lg,注射用水加至總重1000g。 制備工藝3:A劑取羥丙甲基甲基纖維素撒入約400ml注射用水中，充分溶脹后，超聲脫氣泡，密封，冷藏備用。B劑將乳酸加于約400ml注射用水中，充分攪拌，加入巴洛沙星，充分攪拌，待其溶解后加入苯扎溴銨，攪拌使溶解，備用。將B劑緩緩加入A劑中，邊加邊攪，混勻后超聲脫氣泡，初濾后經(jīng) 0. 22um微孔濾膜過濾，經(jīng)濾膜加注射用水至總重1000g，無菌分裝，即得。
權(quán)利要求
1、一種用于細菌性感染的眼用凝膠劑，其特征在于，以巴洛沙星為主要活性成分。
2、 權(quán)利要求l所述制劑中的"巴洛沙星"，其特征在于化學名為卜環(huán)丙基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代 -3-喹啉羧酸，其分子式C2。H24FN304,分子量389.42 ，其即134-135°C。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制劑，其特征在于，由以下成分組成組分 含量(W/ W)巴洛沙星 0. 1 0. 5%助溶性酸 0.01% 0. 1%增稠劑 0.05% 5%防腐劑 0.005% 0.5%等滲調(diào)節(jié)劑 0.0% 3.0%注射用水 余量
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于，所述的增稠劑是卡波普、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、殼聚糖、 甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等中的一種或一種以上的混合物； 所述的助溶性酸是乳酸；所述的防腐劑是苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯銨、 苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一種或一種 以上的混合物；所述的等滲調(diào)節(jié)劑是甘油、氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山犁醇或 其他藥學上可接受的此類物質(zhì)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于，乳酸與巴洛沙星的重量 比為0.2: 1 0.4:1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l、 3或4所述的制劑，其特征在于，其制備方法包 含下列步驟a) 按權(quán)利要求3、 4和5所述配方稱量。b) 將增稠劑撒入注射用水中，充分溶脹后，超聲脫氣泡，冷藏備 用得A劑。c) 將助溶性酸溶于另一注射用水中，加入干燥至恒重的巴洛沙 星，充分攪拌使溶，加入等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑，攪拌使溶，得B劑。d) 將B劑緩緩加入A劑中，0.22um微孔濾膜過濾，經(jīng)由濾膜加 入余量的注射用水，即得。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于，其PH為5. 1 6. 0。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑劑，其特征在于其外觀為微黃色或極 淡黃色可流動的半固體澄明凝膠劑；同時其動力學粘度為50 2000 mPa*s，在處方濃度范圍內(nèi)隨外應力的增加而降低。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種巴洛沙星的眼用凝膠劑的合理配方及其制法。該制劑以巴洛沙星為活性成分，輔以增稠劑、助溶性酸、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、注射水用制成，為一種微黃色或極淡黃色可流動的澄明狀半固體制劑，其pH5.1～6.0。它不僅成功地解決了巴洛沙星的低溶解度問題，在低溫下也不致析出結(jié)晶，同時對眼睛刺激性小、能夠較長時間維持局部藥物濃度。其制備方法將增稠劑撒入水中，充分溶脹后超聲脫氣泡，得A劑；將助溶性酸溶于另一水中，加入巴洛沙星，再加入等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑，攪拌使溶解，得B劑；最后將B劑緩緩加入A劑中，微孔濾膜過濾，經(jīng)由濾膜補充余量水，無菌分裝即得。該制劑適用于細菌性眼表感染，具有良好應用前景。
文檔編號A61P27/00GK101249065SQ20081009143
公開日2008年8月27日 申請日期2008年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者周志彩, 姜義娜, 龍 徐, 李校堃, 郁引飛, 高慧升 申請人:溫州醫(yī)學院