專利名稱：：一種含有氯吡格雷硫酸氫鹽片和乙酰水楊酸片的片劑膠囊的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種口服硬膠嚢，特別涉及一種膠嚢內充填有氯吡格雷硫酸氫鹽片和乙酰水楊酸片的口服硬膠嚢。
背景技術：
：氯吡格雷硫酸氬鹽和乙酰水楊酸聯合應用會產生協同作用，該作用與血小板與膠原的凝聚有關，其原理在于ADP和花生四烯酸的新陳代謝機制，膠原由于其連接依賴性而是唯一的可以使用的凝膠劑。關于二者的組合應用，目前有如下4艮道在專利申請書CN1359294A敘述了含'有氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的組合物的可以口服給藥的蓋倫制劑單位。此文件中，上面提到的氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的應用均是以組合物形式存在于同一個最小制劑單位中，此文件的14個具體實施方式中，涉及的各種片劑、膠嚢和袋劑的制備工藝中，經常提到將氯吡格雷疏酸氫鹽和乙酰水楊酸通過不同方法制備顆粒后，再制成相應的劑型。但是，上述氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸二種活性成分存在接觸的可能。而且二種活性成分均在同一個最小制劑單位中。另外，印度、阿根廷的一些制藥公司上市了一些含有氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的復方制劑。比如印度一家/>司(IpcaLaboratoriesLtd)在印廋上市的商品名為Clopivas-AP的上述活性成分的兩種雙層片，規才各分別為含氯吡格雷碌f酸氫鹽75mg和乙酰水楊酸75mg、含氯吡格雷石克酸氫鹽75mg和乙酰水楊酸150mg。但是，雖然上述氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸二種活性成分存在于不同的最小制劑單位中，但是活性成分仍然存在接觸的可能。而且雙層片的加工難度較大，不易操作。活性成分如果互相接觸，存在以下的缺點1、由于多成分混合均勻程度影響，各成分難于準確定量；2、產品檢測時，由于相互干擾不易測定各成分含量，影響定性定量分析結果；3、長期保存時，由于各成分間可能發生化學配伍變化，容易產生副產物，降低效果或增加副作用，產品穩定性不夠理想。由于上述缺陷目前存在的含有氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的各種劑型盡管存在許多優點，但仍可能對產品質量和人類身體健康造成不良影響。
發明內容本發明提供一種嚢內分別充填至氯吡格雷硫酸氫鹽片和乙酰水楊酸片的硬膠嚢，該膠嚢能夠改善以上現有的含有氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸組合物的單一制劑的不足，提供了一種將氯吡格雷疏酸氫鹽片和乙酰水楊酸片分別裝入膠嚢，并且上述片劑的活性成分是分離的給藥形式。為了達到上述目的，本發明采用的技術方案是提供了一種片劑膠嚢，由膠嚢和膠嚢內的片劑組成，膠嚢包括上嚢體和下嚢體，膠嚢內至少含有一個氯吡格雷疏酸氫鹽片和一個乙酰水楊酸片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式。特別提到了與氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸均不發生物理或化學反應的的原料或/和輔料組成的藥劑學上的適當形式為在所述的膠嚢還含有第三種片劑，而且該片劑位于氯吡格雷硫酸氫鹽片和乙酰水楊酸片之間。優選的第三種片劑為僅為藥劑學意義上的輔料成分構成，不含有任何藥學意義上的活性成分。特別優選第三種片劑是藥劑學意義上的輔料成分為淀粉組成的淀粉片。令人意外的是，膠嚢內含有第三種片劑的形式的技術方案，所述的各種片劑是不包衣的。本發明還提到了一種氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式為所述的膠嚢內的各種片劑是包衣的。特別提到了一種包衣方法為薄膜衣片。本發明的膠嚢中的氯吡格雷硫酸氫鹽片和乙酰水楊酸片的活性成分的比例全文參考中國專利CN1359294A中提到的各種比例。為了膠嚢的美觀從而增加患者的依從性，所述膠嚢的上嚢體和下嚢體可以是無色的。為了適合機械化生產的和便于被識別，膠嚢內的各種片劑的形狀相同但是顏色不同。特別是為了適應已經上市應用的膠嚢填充機，所述的各種片劑的形狀被制成圓柱型的。比如韓國INN0TECHSYSTEMSLTD./>司的自動月交嚢填充機(KF-S50)。為了適應上述機器，最優選的膠嚢為0號膠嚢。,同時也為了適應不同含量活性成分的片子，也可以選擇其他型號的膠嚢。最優選的是提供了一種片劑膠嚢，由膠嚢和膠嚢內的不同顏色形狀相同的片劑組成，膠嚢包括透明的上嚢體和下嚢體，膠嚢內含有一個氯吡格雷硫酸氫鹽片和一個乙酰水楊酸片，在上述兩種片劑之間還有一個不含活性成分的片，上述片劑均為圓柱型的。另外最優選的是提供了一種片劑膠嚢，由膠囊和膠嚢內的不同顏色形狀相同的片劑組成，膠嚢包括透明的上嚢體和下嚢體，膠嚢內含有一個氯吡格雷硫酸氫鹽薄膜衣片和一個乙酰水楊酸薄膜衣片，上述片劑均為圓柱型的。上述技術方案的運用，本發明與現有技術相比具有如下優點1.由于膠嚢內的氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發生化學伍變和產生副產物，使產品的穩定性提高。2.由于膠嚢內加入了第三種片劑，特別是不含活性成分的片劑，使得氯吡格雷硫酸氫鹽和乙酰水楊酸不可能接觸，甚至在對各片子不包衣時也能實現本發明的目的。3.由于采用了圓柱型片子和不同顏色的設計，以及透明嚢殼的應用，使得本發明的產品非常適合工業化生產，增強了患者的依從性。附困說明附圖1為本發明的一個實施方案，含有第三片劑的膠嚢的立體圖。其中1、下膠嚢體；2、上膠囊體；3、氯吡格雷片；4、乙酰水楊酸片；5、第三種片；附圖2為上述含有第三片劑的膠囊的分解立體圖。其中，1、下膠嚢體2、上膠嚢體；3、氯吡格雷片；4、乙酰水楊酸片；5、第三種片；附圖3為上述含有第三片劑的膠嚢的實施方案的A-A剖視圖。其中1、下膠嚢體；2、上膠囊體；3、氯吡格雷片；4、乙酰水楊酸片；5、第三種片。附圖4為本發明的另外一個實施方案，片劑是包薄膜衣的A-A剖視圖。其中1、下膠嚢體；2、上膠嚢體；3、氯吡格雷片；5、乙酰水楊酸片。具體實施例方式下面結合附圖及實施例對本發明作進一步描述實施例1:參見附圖1所示，一種嚢內充填氯吡格雷硫酸氫鹽片和乙酰水楊6酸片以及淀粉片的膠嚢。膠嚢規格為0號。該膠嚢由膠嚢殼體和充填物組成，膠嚢殼體由下膠嚢體1與上膠囊體2套裝構成，充填物為3個不同顏色的圓柱片，三個片子均未包衣，分別為氯吡格雷硫酸氫鹽片3(含氯吡格雷75mg)、乙酰水楊酸片4(含乙酰水楊酸75mg)和第三種片劑(淀粉片)5。實施例2:參見附圖4所示，一種嚢內充填氯吡格雷硫酸氫鹽片和乙酰水楊酸片的膠嚢。膠嚢規格為0號。該膠嚢由膠嚢殼體和充填物組成，膠嚢殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構成，充填物為2個不同顏色的圓柱片，片子均為不同顏色的薄膜衣片，分別為氯吡格雷硫酸氫鹽片3(含氯吡格雷75mg)和乙酰水楊酸片4(含乙酰水楊酸75mg)。實施例3:采用中國專利CN1359294A中的實施例6中的簡單混合法制得對照藥膠嚢。其中含有75mg氯吡格雷和75mg的乙酰水楊酸。穩定性對比將實施例1-3所得的樣品分別在高溫(40°C)和高濕(RH75%)條件下，分別在0、5、IO天取樣測定，進行影響因素考察，結果如下表l和表2:表l.高溫試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.高濕試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>影響因素試驗結果表明，本發明的實施例得到產品與對照藥相比較，有關物質的產生量明顯較少，由于是分別測定，檢測方法容易。權利要求1.一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，其特征在于，膠囊內至少含有一個氯吡格雷硫酸氫鹽片和一個乙酰水楊酸片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式。2.如權利要求1所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述膠嚢內還含有第三種片劑，而且該片劑位于氯吡格雷硫酸氳鹽片和乙酰水楊酸片之間。3.如權利要求2所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的第三種片劑僅為藥劑學意義上的輔料成分構成，不含有任何藥學意義上的活性成分。4.如權利要求3所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的藥劑學意義上的輔料成分為淀4分。5.如權利要求2、3或4所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的各種片劑是不包衣的。6.如權利要求1所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的各種片劑是包衣的。7.如權利要求1所述的片劑膠嚢，其特征在于，各種片劑是薄膜衣片。8.如權利要求1、2或6所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述膠嚢的上嚢體和下嚢體均為無色的。'9.如權利要求1、2或6所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的各種片劑的形狀相同但是顏色不同。10.如權利要求9所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的各種片劑的形狀是圓柱形的。11.如權利要求8所述的片劑膠嚢，其特征在于，膠嚢內的各種片劑為不同顏色的相同形狀的圓柱體。全文摘要本發明提供了一種使各活性成分互相不接觸片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內至少含有一個氯吡格雷硫酸氫鹽片和一個乙酰水楊酸片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式。優選的為還有一個不含活性成分的空白片。與現有技術相比具有如下優點各成分間不會發生化學伍變和產生副產物，使產品的穩定性提高；本發明的產品非常適合工業化生產，患者的依從性很好。文檔編號A61K9/48GK101584680SQ20081009768公開日2009年11月25日申請日期2008年5月23日優先權日2008年5月23日發明者吳光彥,吳玉山,王景昆,王玉松,陳曉偉申請人:黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司