專利名稱：：一種用于治療幽門螺旋桿菌感染的片劑膠囊的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種口服硬膠嚢，特別涉及一種膠嚢內充填有不同藥物活性成分片的口服硬膠嚢，所述膠嚢用于治療幽門螺旋桿菌引起、的感染。
背景技術：
：螺旋桿菌屬螺菌科，是一類微需氧的革蘭氏陰性菌，由能活動的螺旋形菌體和數根帶鞘鞭毛組成。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)是一種很常見的細菌，感染全世界幾近半數人口，能夠引起的消化系統疾病，如胃炎和消化性潰瘍等，在發展中國家感染率較高。2005年，在第13屆世界胃腸病大會上發表的《發展中國家幽門螺桿菌感染臨床指南》(網i止為http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/cy/pdf/guidelines/g-datal5_ch.pdf)中指出,幽門螺桿菌根除可以使用三聯療法(l種質子泵抑制劑+2種抗生素)或者，在有鉍劑存在的情況下，采用四聯療法(l種質子泵抑制劑+2種抗生素+鉍劑)。聯合療法一般需要一日2-4次聯合服用3-4種藥物，持續14天。該指南還指出，上述治療過程極其復雜，服藥的同時還會發生不適，惡心和腹瀉等副作用。要求患者有決心和毅力。并建議醫生花時間指導病人，解釋療法，以獲得最好的依從性和治療效果。治療的結果很可能與醫患交流及解釋的時間成正比。因此，可以確定地說由于復雜劑量的存在使得治療過程可能在患者中產生誤解或遺忘，使治療本身的結果不利。對于患者依從性更為不利的是，指南中還指出，為了避免抗生素對胃黏膜和潰瘍的刺激，抗生素需要飯后服用；質子泵抑制劑空腹吸收更好，要求飯前服用。鉍劑作為胃黏膜保護劑，為飯前服用也為公知常識。因而，根據上述指南中的根除幽門螺桿菌的方案，無論是三聯還是四聯的療法中，都不可能將所有藥物一同服用。因而，上述療法的患者依從性很差，嚴重影響了該療法的療效。為了提高患者的依從性，三聯或四聯藥物的組合包裝形式提供了使患者服用方便的給藥形式。該組合包裝，是指按照每日每次規定的服藥量，將三聯或四聯藥物中的每一種藥物制成相應的最小制劑單位并包裝后，將包裝組合到一起。這樣，會使患者服用藥物相對方便。但是仍然不能將各個藥物一同服下。比如，麗珠集團的麗珠胃三聯，包括了獨立包裝的枸櫞酸鉍鉀片2片、替硝唑片1片、克拉霉素片1片。但是該產品說明書中規定的每次的給藥方式為餐前半小時空腹服用2片110mg的枸櫞酸鉍鉀片，餐后服用1片500mg的替硝唑片和l片250mg的克拉霉素片，每日早晚各一次，所有藥物不是一同服下的。又如，美國的公司(TAPPharmaceuticalsInc.)的商品名為PREVPAC的三聯方法的組合包裝，其每次的給藥方式為1粒30mg的蘭索拉唑膠嚢，2粒500mg的阿莫西林膠嚢和1粒500mg克拉霉素片劑，每日早晚各使用一次；另外，中國專利CN1147292C公開了一種可以將用于根除幽門螺旋桿菌的不同藥物成分一同服用的方法，該申請人阿克斯肯制藥公司采用的技術方案是將膠嚢內再裝入一個小的膠嚢。上述公司的上市產品的商品名為PYLERA。其中四環素顆粒裝在內膠嚢、次枸櫞酸鉍鉀和曱硝唑顆粒裝在內外膠嚢中間。—t雖然上述技術方案實現了將三聯或四聯療法中的各個藥物一起服用，但是將次枸櫞酸鉍鉀和曱硝唑顆粒裝在內外膠嚢中間，兩種活性成分可能會發生藥學上的配伍反應，對于穩定性不利。還有就是，在藥品檢驗時，也不能將各個活性成分分別測定，增加了檢驗的復雜程度。因為活性成分如果互相接觸，存在以下的缺點1、由于多成分混合均勻度程度影響，各成分難于準確定量；2、產品檢測時，由于相互干擾不易測定各成分含量，影響定性定量分析結果；3、長期保存時，由于各成分間可能發生化學配伍變化，容易產生副產物，降低效果或增加副作用，產品穩定性不夠理想。總之，盡管存在上述現有技術，仍然期望提供一些制備工藝更簡單、更為美觀的將三聯或四聯療法中的各個藥物一起服用的給藥劑型。同時，該劑型最好是活性成分之間不互相接觸的、在藥品檢驗時可以將不同的活性成分單獨測定的。
發明內容為了達到上述目的，本發明解決了上述技術問題，采用的技術方案是本發明涉及一種片劑膠嚢，包括膠嚢和膠嚢內片劑，所述膠嚢包括上嚢體和下嚢體，膠嚢內裝有兩個基于不同治療原理的抗生素的片劑，和裝有下面a和/或b的片劑a.活性成分為鉍的可溶性鹽的片；b.活性成分為胃酸分泌抑制劑的片。為了更好的實現本發明，所述的膠嚢中，至少一種抗生素片是包腸溶衣的。上述膠嚢中，特別優選的是兩種抗生素片均是包腸溶衣的。將刺激性較大的抗生素包腸溶衣會減少其對胃黏膜和潰瘍面的刺激。上述的含有包括腸溶衣片的膠嚢，所述的腸溶包衣成分選自曱基丙烯酸共聚物、曱丙烯酸酯共聚物、苯乙烯馬來酸共聚物、鄰苯二曱酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素(HPMCP)和鄰苯二曱酸聚乙烯醇酯(PVAP)。優選的腸溶包衣材料為德國羅姆(Rohm)公司丙烯酸樹脂(商品名尤特奇)系列產品，比如型號為EIOO、EP0、L100-55、LIOO、S100的丙烯酸樹脂。特別優選的腸溶包衣材料為型號為LIOO、S100的丙烯酸樹脂。為了實現本發明，技術方案中的抗生素選自大環內酯類、青霉素類、P內酰胺類及其酶抑制劑類、四環素類、硝基呋喃類和硝基咪唑類。特別優選所述的兩種抗生素片的組合可以為大環內酯類片和硝基咪唑類片的組合；大環內酯類片和硝基呋喃類片的組合；硝基咪唑類片和四環素類片的組合；P內酰胺類片和其酶抑制劑類片的組合；硝基咪唑類片和硝基呋喃類片的組合。上述抗生素片組合與鉍的可溶性鹽片和/或質子泵抑制劑片一起可以形成如下具體的技術方案克拉霉素+阿莫西林+奧美拉唑；四環素+曱硝唑+枸櫞酸鉍鉀；。克拉霉素+替硝唑+枸櫞酸鉍、鉀；上述組合只為舉例說明，應當不局限于本領域普通技術人員根據《發展中國家幽門螺桿菌感染臨床指南》(網址http:〃www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/cy/pdf/guidelines/g—datal5—ch.pdf)所能聯想到的其它形式組合。為了實現本發明，技術方案中的鉍的可溶性鹽選自由枸櫞酸鉍鉀、堿式檸檬酸鉍、鋁酸鉍、碳酸鉍、檸檬酸鉍、膠態堿式硝酸鉍、鍺酸鉍、氧化鉍鍺、硝酸鉍、氧化鉍、氯氧化鉍、磷酸鉍、水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、三溴酚鉍、、三氧化二鉍、釩酸鉍和四氧化鉍釩。優選的鉍的可溶性鹽選自枸櫞酸鉍鉀。為了實現本發明，技術方案中的胃酸分泌抑制劑選自質子泵抑制劑和H2受體抑制劑。優選的質子泵H7r-ATP酶抑制劑或H2受體抑制劑選自由Pumaprazole、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利嗓、N-[l-4-酰胺丁基]-1H-吡唑-3-基]]-N'-(2，2，2-三氟代乙基)胍、蘭索拉唑、曱硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奧美拉唑、奧美替丁、泮托拉唑、雷貝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、鹽酸醋酸羅沙替丁、魯匹替丁、1-氨基-2-[3-(哌啶子基曱基苯氧基)丙氨基]-1-環丁烯-3,4-二酮、舒福替丁、硫替丁、(+/-)-2-[(4-曱氧基-6，7，8，9-四氬-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)亞硫酰基]-lH-苯并咪唑鈉鹽、N-(2-(((5-二曱氨基)曱基)-2-呋喃基)曱基)硫代乙基)噻吩并(3,4-d)異噻唑-3-胺-1，1-二氧化物和唑替丁。特別優選的質子泵H7r-ATP酶抑制劑或H2受體抑制劑為蘭索拉唑和奧美拉哇。特別優選的H2受體抑制劑為法莫替丁。在本發明的一個實施方案中，所用的膠嚢的上嚢體和下嚢體均為無色的。從而增加了膠嚢的美觀。在本發明的另一個實施方案中，為了適合機械化生產的和便于被識別，膠嚢內的各種片劑是形狀相同但顏色不同的。在上述實施方案中，所述的各種片劑的形狀可是圓柱形的。在本發明的一個實施方案中，所用的膠嚢為O號膠嚢。上述提到的0號膠嚢、各種片劑的形狀可是圓柱形的技術方案，特別是為了適應已經上市應用的膠嚢填充機。比如韓國INN0TECHSYSTEMSLTD.公司的自動膠嚢填充機(KF-S50)。當然，根據本發明的片劑的大小，也可以用其它型號的膠嚢。本發明提供了一種裝有片劑的用于治療幽門螺旋桿菌感染的膠嚢的用途，該膠嚢由包括膠嚢和膠嚢內的片劑，膠嚢包括上嚢體和下嚢體，膠嚢內裝有兩個基于不同治療原理的抗生素的片劑，和裝有下面a和/或b的片劑a.活性成分為鉍的可溶性鹽的片；b.活性成分為胃酸分泌抑制劑的片。如上述用途，優選的是，膠嚢中所述的兩個基于不同治療原理的抗生素的片劑是包腸溶衣的。本發明提供了一種三聯片劑膠嚢，由膠嚢以及膠嚢內的不同顏色和形狀均為圓柱的片劑組成，膠嚢包括透明的上嚢體和下嚢體，膠嚢內含有二個抗生素腸溶衣片和一個4Jt的可溶性鹽片。本發明還提供了另外一種三聯片劑膠嚢，由膠嚢和膠嚢內的不同顏色形狀為圓柱的片劑組成，膠嚢包括透明的上嚢體和下嚢體，膠嚢內含有二個抗生素腸溶衣片和一個質子泵抑制劑的片。本發明還提供了另外一種四聯片劑膠嚢，由膠嚢和膠嚢內的不同顏色形狀為圓柱的片劑組成，膠嚢包括透明的上嚢體和下嚢體，膠嚢內含有二個抗生素腸溶衣片、一個質子泵抑制劑的片和一個^r的可溶性鹽片。上述技術方案的運用，本發明與現有技術相比具有如下優點1.實現了在治療幽門螺旋桿菌感染中，三聯或四聯療法的各個活性成分同時服藥。增加了患者的依從性。2.由于膠嚢內的各種片中的活性成分是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發生化學伍變和產生副產物，使產品的穩定性提高。3.由于膠嚢內的片子是彼此分開的，相對于通常的復方制劑，可以實現分別測定。4.由于采用了圓柱型片子和不同顏色的設計，以及透明嚢殼的應用，使得本發明的產品非常適合工業化生產，增強了患者的依從性。附圖1為本發明的下述實施例1的實施方案，含有兩種抗生素和一種鉍的可溶性鹽的片劑的膠嚢。其中1、下膠嚢體；2、上膠嚢體；3、替硝唑腸溶衣片；4、克拉霉素腸溶衣片；5、枸櫞酸鉍、鉀片。具體實施例方式下面結合附圖及實施例對實用新型作進一步描述實施例1制備含有替硝唑片、枸櫞酸鉍鉀片和克拉霉素片的膠嚢。過程如下1.用濕法制粒法制備替硝唑片(IOO片)組分重量(g)替硝唑12.5干淀粉2.515%淀粉漿(含淀粉)2低取代羥丙基纖維素2.5硬脂酸鎂0.5總計20a.將12.5g替硝唑與2.5g干淀粉和2.5g低取代羥丙基纖維素混合均勻;b.將2g淀粉制成15%淀粉漿加入a中，混合均勻；c.將混合物b過16目篩后，制粒后，加入0.5g硬脂酸鎂混合；d.將最終混合物壓片，每片理論片重為200mg;e.用高效包衣鍋給所得片劑包衣，包衣液為尤特奇SIOO(紅色)。2.用濕法制粒制備枸櫞酸鉍鉀片(IOO片)1組分重量(g)枸櫞酸鉍鉀5.5可壓淀粉6.5-敞晶纖維素8總計20a.將5.5g枸櫞酸鉍、鉀與6.5g可壓淀粉和8g微晶纖維素混合均勻;b.混合物a中加入適量水溶解，混合均勻；c.將混合物b過16目篩后，制粒；d.將最終混合物壓片，每片理論片重為200mg;e.包普通薄膜衣3.用壓片造粒法制備克拉霉素片(100片)組分重量(g)克拉霉素6.25淀粉6羥丙基纖雄素3微粉硅膠1.5硬脂酸鎂0.5-淀粉漿(10W適量總計約20ga.取6.25g克拉霉素與6g淀粉和3g雍丙基纖維素混合均勻；b.將混合物a過60目篩三次；c.加入10°/。的淀粉漿適量制軟材，用16目篩制粒，60攝氏度千燥，再用16目篩整粒；d.在混合物d中加入1.5g微粉硅膠和0.5g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，每片理論片重為200mge.用高效包衣鍋給所得片劑包衣，包衣液為尤特奇SIOO(黑色)。4.裝膠嚢將上面所得的三種片劑用韓國INN0TECHSYSTEMSLTD.公司的自動膠嚢填充機(KF-S50)裝入零號膠嚢中。實例2制備含有蘭索拉唑片、阿莫西林片和克拉霉素片的膠嚢1.蘭索拉唑片的制備(100片)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>a.將6.75g乳糖和7g微晶纖維素混合均勻，過80目篩；，b.將a與0.75g蘭索拉唑和2g低取代羥丙基纖維素混合均勻，將1.5g聚維酮K30用無水乙醇適量制成溶液，作為粘合劑，過30目篩制粒，5(TC烘干，過30目篩整粒；c.加入羧甲淀粉鈉以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片，每片理論片重為200mg。2.阿莫西林片的制備(投料量為IOO片所需的量)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>a.將12.5g阿莫西林與1.5g硬脂酸鎂和6g微晶纖維素混合均勻;b.將混合物a過16目篩，壓片，每片理論片重為200mg;c.用高效包衣鍋給所得片劑包衣，包衣液為尤特奇SIOO(紅色)。3.用壓片造粒法制備克拉霉素片(投料量為100片所需的量)組分重量(g)克拉霉素12.5淀粉3.0羥丙基纖維素1.3微粉硅膠0.25硬脂酸鎂0.15淀粉漿(10%)適量總計約20a.取12.5g克拉霉素與3g淀粉和1.3g羥丙基纖維素混合均勻；b.將混合物a過60目篩三次；c.加入10%的淀粉漿適量制軟材，用16目篩制粒，60攝氏度干燥，再用16目篩整粒；d.在混合物d中加入0.25g孩i粉硅膠和0.15g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，每片理論片重為200mge.用高效包衣鍋給所得片劑包衣，包衣液為尤特奇SIOO(黑色)。實例3制備含有曱硝唑片、四環素片、枸櫞酸鉍鉀片的膠嚢1.用濕法制粒法制備曱硝唑片(投料量為IOO片的用量)14組分重量(g)曱硝唑.12.5千淀粉3.515%淀粉漿2低取代羥丙基纖維素2.5硬脂酸鎂0.5總計21a.將12.5g曱硝唑與3.5g干淀粉和2.5g低取代羥丙基纖維素混合均勻;b.將15%淀粉漿加入a中，混合均勻；c.將混合物b過16目篩后，加入0.5g硬脂酸鎂混合；d.將最終混合物壓片，每片理論片重為210mg;e.包普通薄膜衣(黑色)2.用濕法制粒制備枸櫞酸鉍鉀片(投料量為IOO片所需的量)組分重量(g)枸櫞酸鉍鉀14可壓淀粉5微晶纖維素4總計23a.將5.5g枸櫞酸鉍鉀與6.5g可壓淀粉和8g微晶纖維素混合均勻；b.混合物a中加入適量水溶解，混合均勻；c.'將混合物b過16目篩后，制粒；d.將最終混合物壓片，每片理論片重為200mg;e.包普通薄膜衣3.用壓片造粒法制備鹽酸四環素片(投料量為IOO片所需的量組分重量(g)鹽酸四環素12.5淀粉0.1低取代羥丙基纖維素2.5.-微晶纖維素4.5羥丙基曱基纖維素0.75糠精1乳糖4.1膠體硅石0.2硬脂酸鎂0.15總計25.8a.將12.5g四環素，4.5g微晶纖維素，2.5g低取代羥丙基纖維素，0,75g羥丙基曱基纖維素，lg槺精，0.lg淀粉，4.lg乳糖和O.2g膠體硅石混合20分鐘；b.向a中加入0.15g硬脂酸鎂繼續混合2分鐘；得混合物b;c.將混合物b壓片，每片的理論片重為258mg;d.用高效包衣鍋給所得片劑包衣，包衣液為尤特奇SIOO(紅色)。4.裝膠嚢將上面所得的三種片劑用韓國INNOTECHSYSTEMSLTD.公司的自動膠嚢填充機(KF-S50)裝入零號膠嚢中1權利要求1.一種片劑膠囊，包括膠囊和膠囊內片劑，所述膠囊包括上囊體和下囊體，其特征在于，膠囊內裝有兩個基于不同治療原理的抗生素的片劑，和裝有下面a和/或b的片劑a.活性成分為鉍的可溶性鹽的片；b.活性成分為胃酸分泌抑制劑的片。2.如權利要求1所述的膠嚢，其特征在于，至少一種抗生素片是包腸溶衣的。3.如權利要求1所述的膠嚢，其特征在于，兩種抗生素片均是包腸溶衣的4.如權利要求2或3所述的膠嚢，其特征在于，所述的腸溶包衣成分選自曱基丙烯酸共聚物、曱丙烯酸酯共聚物、苯乙烯馬來酸共聚物、鄰苯二曱酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素(HPMCP)和鄰苯二曱酸聚乙烯醇酯(PVAP)。5.如權利要求4所述的膠嚢，其特征在于，所述的腸溶包衣成分為尤特奇LIOO或尤特奇SIOO。6.如權利要求1—-3所述的膠嚢，其特征在于，所述的抗生素選自大環內酯類、青霉素類、P內酰胺類及其酶抑制劑類、四環素類、硝基呋喃類和硝基咪唑類。7.如權利要求6所述的膠嚢，其特征在于，所述的兩種抗生素片的組合可以為大環內酯類片和硝基咪唑類片的組合；大環內酯類片和硝基呋喃類片的組合；硝基咪唑類片和四環素類片的組合；P內酰胺類片和其酶抑制劑類片的組合；硝基咪唑類片和硝基吹喃類片的組合。8.如權利要求l-—3所述的膠嚢，其特征在于，所述的鉍的可溶性鹽選自由枸櫞酸鉍鉀、堿式檸檬酸鉍、鋁酸鉍、碳酸鉍、檸檬酸鉍、膠態堿式硝酸鉍、鍺酸鉍、氧化鉍鍺、硝酸鉍、氧化鉍、氯氧化鉍、磷酸鉍、水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、三溴酚敘、三氧化二鉍、釩酸鉍和四氧化鉍釩。9.如權利要求8所述的膠嚢，其特征在于，所述的鉍的可溶性鹽選自枸櫞酸鉍鉀。10.如權利要求1一-3所述的膠嚢，其特征在于，所述的胃酸分泌抑制劑選自質子泵抑制劑和H2受體抑制劑。11.如權利要求10所述的月交嚢，其特征在于，其中質子泵H7IT-ATP酶抑制劑或H2受體抑制劑選自由Pumaprazole、西咪替丁、乙溴替丁、依汀替丁、法莫汀、氟桂利溱、N-[[l-4-酰胺丁基]-1H-吡唑-3-基]-N'-(2,2，2-三氟代乙基)胍、蘭索拉唑、曱硫咪胺、米吩替丁、尼培替丁、尼扎替丁、奧美拉唑、奧美替丁、泮托拉唑、雷貝拉唑、雷索替丁、呋喃硝胺、利坦色林、鹽酸醋酸羅沙替丁、魯匹替丁、l-氨基-2-[3-(哌啶子基曱基苯氧基)丙氨基]-l-環丁烯-3，4-二酮、舒福替丁、硫替丁、(+/-)-2-[(4-甲氧基-6,7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)亞硫酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽、N-(2-(((5-二曱氨基)曱基)-2-呋喃基)曱基)硫代乙基)噻吩并(3，4-d)異瘞唑-3-胺-1，1-二氧化物和唑替丁。12.如權利要求11所述的膠嚢，其特征在于，其中質子泵H71T-ATP酶抑制劑或H2受體抑制劑選自蘭索拉唑。13.如權利要求1一-3所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述膠嚢的上嚢體和下嚢體均為無色的。'14.如權利要求1-—3所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的各種片劑的形狀相同但是顏色不同。15.如權利要求14所述的片劑膠嚢，其特征在于，所述的各種片劑的形狀是圓柱形的。16.如權利要求1-—3所述的片劑膠嚢，其特征在于，膠嚢為0號膠嚢。17.—種裝有片劑的用于治療幽門螺旋桿菌感染的膠嚢的用途，該膠嚢由包括:膠嚢和膠嚢內的片劑，膠嚢包括上嚢體和下嚢體，膠嚢內裝有兩個基于不同治療原理的抗生素的片劑，和裝有下面a和/或b的片劑a.活性成分為鉍的可溶性鹽的片；b.活性成分為胃酸分泌抑制劑的片。18.如權利要求16的用,，其中所述的兩個基于不同治療原理的抗生素的片劑是包腸溶衣的。全文摘要本發明涉及一種口服硬膠囊，特別涉及一種膠囊內充填有不同藥物活性成分片的口服硬膠囊，以及所述膠囊用于治療幽門螺旋桿菌引起的感染的用途。本發明的技術方案是將含有抗生素的片劑包腸溶衣后，與鉍的可溶性鹽片和/或一種胃酸抑制藥片裝入膠囊中，實現了提供一種制備工藝更簡單、美觀地將三聯或四聯療法中的各個藥物一起服用的給藥劑型。該劑型的活性成分之間是不互相接觸的，這樣在藥品檢驗時可以將不同的活性成分單獨測定。文檔編號A61K45/00GK101584681SQ20081009768公開日2009年11月25日申請日期2008年5月23日優先權日2008年5月23日發明者吳光彥,吳玉山,王景昆,王玉松,章小炎申請人:黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司