專利名稱：阿昔洛韋腸溶制劑組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一組阿昔洛韋腸溶制劑組合物及其制備方法。
背景技術：
阿昔洛韋為嘌呤核苷衍生物，目前屬非處方藥管理范疇。據報導，阿昔洛韋體內和體外 對單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、 H型(HSV-2)及水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)均有抑制作用。細 胞培養結果表明，本品對HSV-l病毒的抑制作用最強，其次為HSV-2和VZV病毒。由于本品 對由HSV和VZV編碼的胸苷激酶(TK)具有親和力，使得其具有高選擇性的抑制作用。此類病 毒酶將氯雷他定轉化成阿昔洛韋單磷酸鹽，即核苷類似物。單磷酸鹽進一步被細胞中的鳥苷 酸激酶轉化成二磷酸鹽，再通過細胞中的多種酶轉變為三磷酸鹽。在體外，阿昔洛韋三磷酸 鹽中止皰疹病毒DNA復制是以下三種方式完成1)競爭性抑制病毒DNA聚合酶；2)進入并終 止延長的病毒DNA鏈；3)滅活病毒DNA聚合酶。與VZV相比，本品對HSV的抗病毒活性更強， 這是因為病毒的胸苷激酶(TK)的磷酸化作用更強。
阿昔洛韋口服吸收僅15 30%,血藥濃度低，只能抑制單純皰疹病毒(HSV)。 本品適用于治療急性帶狀皰疹、初發和復發的生殖器皰疹、水痘，是治療HSV腦膜炎的首選 藥物，并對器官移植患者預防CMF感染有效。
阿昔洛韋，其化學名稱為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤。作為一個長期應用廣泛的非處方 藥，阿昔洛韋在治療市場上已取得了良好的臨床治療效果，但因藥物自身特性引發消化系統 反應包括惡心、嘔吐、腹瀉等。這些問題令醫患雙方對該藥品使用安全性不甚滿意。
目前，市場上己經開發出的阿昔洛韋口服制劑有片劑、膠囊劑等，這些劑型由于劑型本 身之故，存在著易使阿昔洛韋在胃中釋放、開環降解而增加對胃部的酸剌激并導致胃部胃蛋 白酶的分泌減少的缺陷。長期用藥可出現上述胃腸道系統癥狀等不良反應，特別對有胃不適 疾病的病人有一定的使用局限性。因此，尋找到一種較現有普通阿昔洛韋口服制劑更能滿足 醫患雙方更合理安全的臨床使用要求的制劑，是必需解決的問題。
對此，我們反復探索和研究，開發研制了一種阿昔洛韋腸溶制劑組合物的制劑，該制劑 的優點在于藥物在胃中并不釋放和溶解，因此不存在酸中破壞化合物產生不良反應引發因子 的口j能，從而不會對胃造成刺激而引發一系列的副作用，對胃不適疾病的病人特別適用。
經相關專利和現有技術文獻檢索結果顯示，均未見阿昔洛韋腸溶制劑組合物的相關報道。

發明內容
為了克服阿昔洛韋對胃的刺激而引起的不良反應，并使阿昔洛韋在胃酸中不易被破壞而影響療效，本發明提供了阿昔洛韋腸溶制劑組合物。
本發明的目的在于提供阿昔洛韋腸溶制劑組合物及其制備方法。
本發明的技術方案為 一組阿昔洛韋腸溶制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組 合物由阿昔洛韋原料藥和一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體和/或輔料，按重量份計 為l: 0.05 50組成；規格為50 100(tog;該阿昔洛韋腸溶制劑組合物制備方法是在成型的 素片或素顆粒上包上腸溶材料制成腸溶片劑和腸溶顆粒劑，將成型顆粒裝入腸溶膠囊制成腸 溶膠囊劑或將制得腸溶微丸裝入普通硬膠囊制成腸溶微丸膠囊。
所述的阿昔洛韋腸溶制劑組合物，還可進一步含有制藥工業上常用的載體和/或輔料， 例如腸溶材料、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、增溶劑、乳化劑、增塑劑、助 流劑等。
所述的腸溶材料選自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、 羥丙基醋酞纖維素、醋酞纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、 聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯等一種或多種。
所述的粘合劑選自以下物質中的一種或多種淀粉、明膠、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、 乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基 纖維素、水、蠟、醇等。
所述的填充劑可以選自以下物質中的一種或多種磷酸二鈣、硫酸鈣、纖維素、微晶纖 維素、羥丙基甲基纖維素、、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉等。
所述的崩解劑可以選自以下物質中的一種或多種低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、 微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉其衍生物等。
所述的潤滑劑可以選自以下物質中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂 酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
所述的增溶劑可以選用酒石酸、梓檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；所述的乳化劑可以
選用span80 、 span85等的一種或多種；所述的增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、 甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
片劑可按干法或濕法制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒、壓片，再包上腸溶材料制成腸
溶片劑。
顆粒劑按濕法制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒；或在離心制粒機中制粒；再在成型的 素顆粒上包上腸溶材料制成腸溶顆粒劑。
腸溶膠囊可將按干法或濕法制粒工藝制備的成型素顆粒裝入腸溶膠囊制成腸溶膠囊劑； 也可在離心制粒機中制素微丸，再將素微丸包上腸溶材料得腸溶微丸裝入普通硬膠囊制成腸溶微丸膠囊。
相關制劑的制粒可按干法、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現有制粒工藝制備，然后經過 相應制劑的成型工藝，即可得對應的口服腸溶制劑。
本發明提供的阿昔洛韋腸溶制劑使得阿昔洛韋在胃中不崩解，不對胃粘膜造成刺激，可 以避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應。.
本發明提供的組阿昔洛韋腸溶制劑組合物制備工藝質量可控性和穩定性好。
具體實施例方式
實施例1 腸溶片 處方
阿昔洛韋 200.0g
蔗糖粉 15.0g
羧甲基淀粉鈉 12.0g
淀粉 50.0g
硬脂酸鎂 2.5g
5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量 制 成 1000片
制備工藝
將阿昔洛韋、蔗糖粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、硬脂酸鎂分別過80目篩后備用，按處方 量稱取阿昔洛韋、蔗糖粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉置混合機中混勻后，加入5%聚乙烯吡咯垸酮 水溶液適量，制粒、整粒，50 °C干燥30min，干顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻，用搖擺 式顆粒機過16目篩網整粒，對顆粒進行含量測定，并確定片重范圍，壓片，用65 %乙醇 丙酮溶液調配含腸溶材料聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯的包衣粉備腸溶包衣液，再在所得素片上 包上腸溶衣，檢查合格后包裝。
按上述方法制備的阿昔洛韋腸溶片，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中規 定的相關檢測項目的要求。
實施例2阿昔洛韋 100.0g
聚乙烯吡咯烷酮 20.0g
微晶纖維素 20.0g
乳糖 10.0g
硬脂酸鎂 1.5g
80%乙醇 適量
^ 1 1000粒
制備工藝
將阿昔洛韋、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂分別過80目篩，按處方 量稱阿昔洛韋、聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機中混合均勻，加 80%乙醇溶液適量制軟材，于顆粒機中制粒。將上述制得的顆粒于45。C干燥30min。再通 過搖擺式顆粒機，用20目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，并確定腸溶膠囊殼容量范圍 填充。檢查合格后，包裝。
按上述方法制備的阿昔洛韋腸溶膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
實施例3
腸溶膠囊
處方
阿昔洛韋 100. Og
乳糖 25g
糊精 15g
5%淀粉漿 適量 ^ 1 1000粒
制備工藝
將阿昔洛韋、乳糖、糊精分別過80目篩，按處方量稱取阿昔洛韋、乳糖、糊精，置混 合機中混合均勻，加5%淀粉漿適量制軟材，于顆粒機中制粒，將顆粒于50。C干燥45min， 再通過搖擺式顆粒機，用20目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，并確定腸溶膠囊殼容量
6范圍填充。檢查合格后，包裝。
按上述方法制備的阿昔洛韋腸溶膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則，中 規定的相關檢測項目的要求。
實施例4 腸溶微丸膠囊
處方素微丸
阿昔洛韋 乳糖
微晶纖維素
50%乙醇溶液
200.Og 37. Og 50. Og 3. Og
制 成
處方腸溶包衣液 滑石粉 鈦白粉
聚丙烯酸樹脂II
聚丙烯酸樹脂m
吐溫80 丙二醇
50 %乙醇溶液
1000粒
4份 6份 20份 10份 1.5份 3份
制備工藝
將阿昔洛韋、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過120目篩，按素微丸處方量稱取阿昔洛 韋、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂置混合機中混勻后，置于離心制粒機中，噴入適量的50% 乙醇溶液制素微丸，按腸溶包衣液處方配備包衣液對素微丸進行包衣，對包衣微丸進行含量 測定，確定普通硬膠囊殼容量范圍填充。檢査合格后，包裝。
按上述方法制備的阿昔洛韋腸溶微丸膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則' 中規定的相關檢測項目的要求。
實施例5腸溶顆粒劑 處方
阿昔洛韋 500. 0g
乳糖 150. 0g
微晶纖維素 350. 0g
15% PVP水溶液 適量
制 成 1000袋
制備工藝
將阿昔洛韋、乳糖、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取阿昔洛韋、乳糖、微晶 纖維素于混合器內混勻，加入適量的15 % PVP水溶液制成軟材，于顆粒機中制粒。再將制 得的顆粒于5(TC干燥30min，通過搖擺式顆粒機過16目篩網整粒，對混合顆粒進行含量測 定，然后用80%乙醇丙酮溶液調配含腸溶材料羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯包衣粉備腸溶 包衣液、包衣，干燥。檢査合格后，包裝。
按上述方法制備的阿昔洛韋腸溶顆粒，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
實施例6 腸溶顆粒劑 處方素顆粒
阿昔洛韋 400. Og
聚乙烯吡咯垸酮 35. Og
乳糖 90. Og
硬脂酸鎂 5. OOg
50%乙醇溶液 適量
1 誦袋
處方腸溶包衣液
滑石粉 4份
鈦白粉 6份
羥丙甲纖維素酞酸酯 35份
吐溫80 1份丙二醇 3份
50 %乙醇溶液 適量
制備工藝-
將阿昔洛韋、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、硬脂酸鎂分別過120目篩，按素顆粒處方量稱取阿 昔洛韋、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、硬脂酸鎂置混合機中混勻后，置于離心制粒機中，噴入適 量50%乙醇溶液制素顆粒，按腸溶包衣液處方配備包衣液對素顆粒進行包衣，對包衣顆粒進 行含量測定。檢査合格后，包裝。
按上述方法制備的阿昔洛韋腸溶顆粒，符合《中國藥典2005年版二部》'制劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
權利要求
1、一組阿昔洛韋腸溶制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組合物由阿昔洛韋原料藥和一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體和/或輔料，按重量份計為1∶0.05～50組成；規格為50～1000mg；該阿昔洛韋腸溶制劑組合物制備方法是在成型的素片或素顆粒上包上腸溶材料制成腸溶片劑和腸溶顆粒劑，將成型顆粒裝入腸溶膠囊制成腸溶膠囊劑或將制得腸溶微丸裝入普通硬膠囊制成腸溶微丸膠囊。
2、 按照權利要求1所述，其特征在于阿昔洛韋腸溶制劑組合物，還可進一步含有制藥工業上常用的載體和/或輔料，例如腸溶材料、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、 增溶劑、乳化劑、增塑劑、助流劑等。
3、 按照權利要求1和2所述，其特征在于腸溶材料選自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羥丙基醋酞纖維素、醋酞纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯等一種或多種。
4、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中的粘合劑選自以下物質中的一 種或多種淀粉、明膠、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
5、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中填充劑可以選自以下物質中的 一種或多種磷酸二鈣、硫酸鈣、纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉等。
6、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中崩解劑可以選自以下物質中的 一種或多種低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲 基淀粉鈉、淀粉其衍生物等。
7、 根據權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中潤滑劑可以選自以下物質中的 一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
8、 按照權利要求2所述所述的藥用載體，其特征在于其中增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；乳化劑可以選用span80 、 span85等的一種或多種；其中 增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、 蓖麻油等中的至少一種。
9、 按照權利要求1所述，其特征在于所述制備方法中，相關制劑的制粒可按干法、濕法、 噴霧干燥、離心造粒等現有制粒工藝制備，然后經過相應制劑的成型工藝，即可得對應的口 服腸溶制劑。
全文摘要
本發明公開了一組阿昔洛韋腸溶制劑組合物及其制備方法，主要由阿昔洛韋原料藥及適當輔料制成。本發明提供的阿昔洛韋腸溶制劑使得阿昔洛韋在胃中不崩解，不對胃粘膜造成刺激，可以避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應。該阿昔洛韋腸溶制劑組合物對有胃不適疾病的病人特別適用。本發明提供一種較現有阿昔洛韋相關制劑更安全且療效更好的新劑型，其制備工藝質量可控性和穩定性好。
文檔編號A61P31/12GK101502520SQ20081021551
公開日2009年8月12日 申請日期2008年9月4日 優先權日2008年9月4日
發明者英 安, 張慧英, 張玲玲, 賀同慶, 賈法強 申請人:山東淄博新達制藥有限公司