專利名稱：一種頭孢丙烯化合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗生素藥物的精制方法，特別涉及一種頭孢丙烯化合物的精制方 法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
頭孢丙烯，其化學名稱為(6R，7R)-7-L(R)_2-氨基_2-(對羥基苯基)乙酰氨基 1-8-氧代-3-丙烯-5-琉雜-1-氮雜雙環-(4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，分子式 C18H21N3O6S,分子量407. 45，結構式為 是美國百時美施貴寶公司研制的第二代頭孢菌素類廣譜抗菌藥，對G+、G—菌和厭 氧菌的抗菌活性均很強，對G+菌活性尤為突出。目前，頭孢丙烯的合成方法大都采用GCLE、GCLH路線，在美國專利US4694079、中 國專利CN101024649、中國醫藥工業雜志.2004,35(7)中均有報道，該合成路線總收率偏 低，GCLE、GCLH原料價格高，而且合成的頭孢丙烯純度低，無法達到制備合格制劑的要求。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術制備頭孢丙烯純度低的缺點，提供一種頭孢丙烯 化合物的精制方法，從根本上大大提高了頭孢丙烯的純度，保證了制劑的質量。本發明提供的頭孢丙烯化合物的精制方法，該方法是將現有技術制備的頭孢丙烯 粗品，經過以下步驟制備得到相對純的頭孢丙烯化合物向頭孢丙烯粗品中加入堿性溶液， 調節PH值，充分反應至澄清，或將頭孢丙烯溶于有機溶劑，再加入堿性溶液反應，得頭孢丙 烯鹽溶液；然后經大孔吸附樹脂吸附，吸附完全后，用洗脫劑洗脫頭孢丙烯鹽，收集洗脫液， 加活性炭吸附，過濾，濾液加入酸性溶液，調節PH值，析出結晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢丙 烯晶體。上述所述的精制方法，堿性溶液為能和酸發生反應的有機堿、固體堿式鹽或無機 堿的水溶液，可以為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸 鈉、乙酸鉀、乙基己酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺、二甲基芐基胺，優選 氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，調節PH值至7-10，優選為調節pH值8-9。上述所述的精制方法，有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、異丙醇、 丙酮、苯、甲苯。
上述所述的精制方法，大孔吸附樹脂為聚苯乙烯吸附樹脂及其衍生樹脂，優選為 Hz816吸附樹脂或AmberliteXAD-4吸附樹脂。 上述所述的精制方法，洗脫劑為低碳有機溶劑-水混合液，選自甲醇-水混合液、 乙腈-水混合液、丙酮-水混合液、乙醇-水混合液或異丙醇-水混合液，優選體積比為 1 1的異丙醇-水混合液。上述所述的精制方法，酸性溶液為能和堿發生反應的有機酸或無機酸的水溶液， 選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、氫溴酸、甲酸、乙酸溶液，優選鹽酸溶液，調節PH值至 2-5，優選為調節pH值至3-4。上述所述的精制方法，析出結晶過濾后用水洗滌，40-50°C減壓干燥。本發明提供的頭孢丙烯化合物的精制方法，解決了目前技術合成的頭孢丙烯純度 低、收率低、成本高的缺點，提高了臨床制劑的質量，保障了用藥的安全性；該方法工藝簡 單，操作方便，成本低，適合于規模化生產。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發明內容，但實施例不應被理解為對 本發明保護范圍的限制。實施例1取頭孢丙烯粗品100g，加入lmol/L的氫氧化鉀溶液，調節pH值至10，充分反應至 澄清，得頭孢丙烯鉀溶液，然后經Hz816吸附樹脂吸附，吸附完全后，用體積比為1 1的異 丙醇_水混合液洗脫頭孢丙烯鉀鹽，收集洗脫液，加6g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液 加入2mol/L鹽酸溶液，調節pH值至2，析出結晶，過濾，用水洗滌，50°C減壓干燥，得頭孢丙 烯晶體91. lg，收率91. 1%,HPLC檢測純度為99.7%。實施例2取頭孢丙烯粗品100g，加入4mol/L的氫氧化鈉溶液，調節pH值至7，充分反應至 澄清，得頭孢丙烯鈉溶液，然后經AmberliteXAD-4吸附樹脂吸附，吸附完全后，用體積比為 1 1的乙腈-水混合液洗脫頭孢丙烯鈉鹽，收集洗脫液，加4g活性炭吸附20分鐘，過濾脫 碳，濾液加入5mol/L乙酸溶液，調節pH值至5，析出結晶，過濾，用水洗滌，40°C減壓干燥，得 頭孢丙烯晶體92. 4g，收率87. 8%, HPLC檢測純度為99. 9%。實施例3取頭孢丙烯粗品100g，加入10%的碳酸氫鉀溶液，調節pH值至8. 5，充分反應至 澄清，得頭孢丙烯鉀溶液，然后經AmberliteXAD-4吸附樹脂吸附，吸附完全后，用體積比為 3 1的乙醇-水混合液洗脫頭孢丙烯鈉鹽，收集洗脫液，加5g活性炭吸附30分鐘，過濾 脫碳，濾液加入2mol/L硝酸溶液，調節pH值至3. 5，析出結晶，過濾，用水洗滌，45°C減壓干 燥，得頭孢丙烯晶體93. Ig,收率93. 1%, HPLC檢測純度為99. 5%.實施例4取頭孢丙烯粗品100g，加入二氯甲烷600ml溶解，再加入10%的碳酸氫鈉溶液，調 節PH值至8，充分反應至澄清，得頭孢丙烯鈉溶液，然后經Hz816吸附樹脂吸附，吸附完全 后，用體積比為1 1的丙酮-水混合液洗脫頭孢丙烯鈉鹽，收集洗脫液，加8g活性炭吸附 20分鐘，過濾脫碳，濾液加入4mol/L硫酸溶液，調節pH值至3，析出結晶，過濾，用水洗滌，45°C減壓干燥，得頭孢丙烯晶體94. Og,收率94. 0%,HPLC檢測純度為99. 8%。實施例5取頭孢丙烯粗品100g，加入乙腈700ml溶解，再加入5%的碳酸鈉溶液，調節pH值 至9，充分反應至澄清，得頭孢丙烯鈉溶液，然后經AmberliteXAD-4吸附樹脂吸附，吸附完 全后，用體積比為1 1的甲醇-水混合液洗脫頭孢丙烯鈉鹽，收集洗脫液，加6g活性炭吸 附30分鐘，過濾脫碳，濾液加入2mol/L磷酸溶液，調節pH值至4，析出結晶，過濾，用水洗 滌，50°C減壓干燥，得頭孢丙烯晶體92. 8g，收率92. 8%, HPLC檢測純度為99. 7%。實施例6取頭孢丙烯粗品100g，加入異丙醇IOOOml溶解，再加入20%的氨水溶液，調節pH 值至8. 7，充分反應至澄清，得頭孢丙烯銨溶液，然后經AmberliteXAD-4吸附樹脂吸附，吸 附完全后，用體積比為2 1的乙醇-水混合液洗脫頭孢丙烯銨鹽，收集洗脫液，加IOg活 性炭吸附20分鐘，過濾脫碳，濾液加入5%檸檬酸溶液，調節pH值至3. 3，析出結晶，過濾， 用水洗滌，45°C減壓干燥，得頭孢丙烯晶體93. 5g，收率93. 5%, HPLC檢測純度為99. 6%。實施例7取頭孢丙烯粗品100g，加入N，N-二甲基甲酰胺800ml溶解，再加入10%的三乙 胺溶液，調節PH值至8. 5，充分反應至澄清，得頭孢丙烯銨溶液，然后經Hz816吸附樹脂吸 附，吸附完全后，用體積比為1 1的異丙醇-水混合液洗脫頭孢丙烯銨鹽，收集洗脫液， 加8g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液加入5mol/L甲酸溶液，調節pH值至3. 7，析出結 晶，過濾，用水洗滌，50°C減壓干燥，得頭孢丙烯晶體91. 6g，收率91.6%，HPLC檢測純度為 99. 8% ο
權利要求
一種式(I)所示結構的頭孢丙烯化合物及其制法，其特征在于包括如下步驟向頭孢丙烯粗品中加入堿性溶液，調節pH值至7-10，充分反應至澄清，或將頭孢丙烯溶于有機溶劑，再加入堿性溶液反應，得頭孢丙烯鹽溶液；然后經大孔吸附樹脂吸附，吸附完全后，用洗脫劑洗脫頭孢丙烯鹽，收集洗脫液，加活性炭吸附，過濾，濾液加入酸性溶液，調節pH值2-5，析出結晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢丙烯晶體。F2009100149814C0000011.tif
2.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于堿性溶液可以為氨水、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙基己酸鈉、三乙胺、二異丙基乙 基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基芐基胺。
3.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于堿性溶液優選氫氧化鈉或氫氧化鉀溶 液，優選為調節PH值8-9。
4.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、乙酸乙 酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰 胺、二甲亞砜、異丙醇、丙酮、苯或甲苯。
5.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于大孔吸附樹脂為聚苯乙烯吸附樹脂及其 衍生樹脂，優選為Hz816吸附樹脂或AmberliteXAD-4吸附樹脂。
6.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于洗脫劑為低碳有機溶劑-水混合液，選自 甲醇-水混合液、乙腈_水混合液、丙酮_水混合液、乙醇_水混合液或異丙醇_水混合液。
7.如權利要求6所述的精制方法，其特征在于洗脫劑為體積比為1 1的異丙醇-水 混合液。
8.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于酸性溶液選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸 檬酸、氫溴酸、甲酸或乙酸溶液。
9.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于酸性溶液優選鹽酸，優選為調節PH值至3-4。
10.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于析出結晶過濾后用水洗滌，40-50°C減壓干燥。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢丙烯化合物及其制法，該方法是將現有技術制備的頭孢丙烯粗品，經過以下步驟制備得到相對純的頭孢丙烯化合物向頭孢丙烯粗品中加入堿性溶液，調節pH值，充分反應至澄清，或將頭孢丙烯溶于有機溶劑，再加入堿性溶液反應，得頭孢丙烯鹽溶液；然后經大孔吸附樹脂吸附，吸附完全后，用洗脫劑洗脫頭孢丙烯鹽，收集洗脫液，加活性炭吸附，過濾，濾液加入酸性溶液，調節pH值，析出結晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢丙烯晶體。
文檔編號A61P31/00GK101880289SQ20091001498
公開日2010年11月10日 申請日期2009年5月7日 優先權日2009年5月7日
發明者鄭仙鋒 申請人:鄭仙鋒