專利名稱：一種治療缺血性中風的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物及其制備方法，具體涉及一種具有活血、利氣、通絡止 痛功效的治療缺血性中風的中藥組合物及其制備方法，可用于中經絡氣虛血瘀，痹阻脈 絡癥所致的缺血性中風的治療。另外，本發明還涉及該中藥組合物的其制備方法及其在 制備治療缺血性中風藥物中的應用。
背景技術：
中風，又稱腦卒中、腦血管意外，通常是指包括腦出血、腦梗死、蛛網膜下腔出血 在內的一組急性疾病，具體定義是指急性起病迅速出現局限性或彌漫性腦功能缺失象征 的腦血管性臨床事件，是中老年人的常見病、多發病，是現今人類死亡率最高的三大疾 病之一，也是三大疾病中發展最快、恢復最慢、死亡最多、致殘最重的病種，給人類造 成極大痛苦，給家庭與社會帶來嚴重危害。
中醫理論認為中風病位在腦髓血脈，腦脈痹阻或血溢腦脈之外是中風病的基本病機。 其發病是在積損正衰的基礎上，加之情志不遂、煩勞惱怒、恣食肥甘或嗜酒過度等誘因， 導致臟腑陰陽失調，內生痰濁、瘀血，借助肝風上竄之勢，直沖犯腦，痹阻腦脈，影響 神機的出入通達而成本證，從而出現半身不遂、偏身麻木、言語蹇澀、口舌歪斜等癥， 故治以平肝熄風、逐瘀通絡、祛痰開竅為法，俾肝風平復，瘀祛痰消，氣血循行正常， 則麻木不遂自除。
臨床廣泛用于各種腦血管疾病及頭痛、頭昏等癥的治療。但現有治療中風藥物有一 些少見副作用。如①、中樞神經系統抑郁癥、譫妄；②、外周神經系統下肢劇痛、 痙攣性斜頸；③、消化系統頑固性呃逆、腹瀉； 、變態反應全身性皮疹、固定型 藥疹、對稱性皮疹。

發明內容
本發明的目的在于提供一種具有活血、利氣、通絡止痛功效的中藥組合物，該藥物 可用于治療中經絡氣虛血瘀，痹阻脈絡癥所致的缺血性中風的治療，其治療效果好，安
全性高。
本發明的另一目的在于提供該中藥組合物的制備方法。
本發明的目的還在于該中藥組合物在制備治療缺血性中風的藥物中的應用。本發明的目的是這樣實現的， 一種治療缺血性中風的中藥組合物，其特征是中藥 組合物是由下述重量份的原料制成的
當歸200 2000份，延胡索100 1000份，莪術100 1000份。
制備本發明中藥組合物的優選重量份是
當歸500 1500份，延胡索400 800份，莪術200 600份。 制備本發明中藥組合物的最佳重量份是
當歸914份，延胡索640份，莪術420份。 本發明還提供了上述中藥組合物的制備方法，包括如下步驟
1) 、按下述重量份稱取原料
當歸200 2000份，延胡索100 1000份，莪術100 1000份；
2) 、以上3味原料中，將莪術一半粉碎成粗粉，當歸與延胡索破碎，另一半莪術粉碎 成細粉，備用；
3) 、加入當歸重量的6-10倍量的65-85%乙醇，加熱(溫度65。C)回流提取2-4次， 每次提取1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并于50-70'C濃縮至相對密度1. 10-1. 30 的稠膏；
4) 、將歩驟3)得到的稠膏加乙醇(乙醇濃度95%)洗脫，邊加邊攪拌，沉淀，加乙 醇洗脫3-5次，乙醇總耗量為稠膏量的6-10倍，放置片刻，合并上清液，備用；
5) 、加入莪術粗粉重量的6-10倍量的65-85%乙醇，加熱(溫度65°C)回流提取2-4 次，每次提取1-2小時，過濾，濾液與步驟4)得到的上清液合并，回收乙醇，并于50-70 "C濃縮至相對密度1. 30-1. 32的稠膏；
6) 、加入延胡索重量的8-12倍量的65-85%乙醇，加熱(溫度65°C)回流提取l-3 次，每次提取1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并于50-70。C濃縮至相對密度 1.30-1.32的稠膏；
7) 、將歩驟4)得到的稠膏和步驟3)得到的稠膏合并，與步驟2)得到的細粉混勻，
干燥，粉碎成細粉，混勻，制成所述的中藥組合物。
所述的細粉均能通過IOO目篩，其中不少于95%能通過120目篩。 上述制備方法中，步驟3)、步驟5)和步驟6)的最佳濃縮溫度為6(TC。 本發明的制劑優選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散
劑、丹劑膏劑等，更優選的是膠囊劑。
本發明的制劑在使用時根據病人的情況確定用法用量。本藥劑規格每粒含有效成份0.35g， 口服一次4-5粒，l日3次，連服4周為1療程。
本發明的中藥組合物是由當歸、莪術、元胡藥材組成，系臨床治療經驗與試驗驗證 而組方，具有活血、利氣、通絡止痛之功效。方以當歸為君，以其辛溫，活血養血、止 痛之力，散瘀以通腦脈絡，養血以滋潤髓海，瘀血去，新血生，脈絡通，痛止、髓滿腦 明。《本草綱目》載當歸"治頭痛，心腹諸痛，潤腸胃筋骨皮膚"?！侗静菡酚?當歸， 其味甘而苦，故能補血，其氣輕而辛，又能行血，補中有動，行中有補，血中之圣藥也"，
《本草蒙筌》記有"當歸能逐瘀血，生新血，使血脈通暢。與氣并行，周流不息"。中風 之發生主要在于患者平素氣血虧虛與心、肝、腎三臟失調，加之憂思腦怒，或飲酒暴食， 或房室勞累，或外邪侵襲等因素，以致氣血運行受阻，肌膚筋脈失于濡養，卒中病機"痰 濁"、"瘀血"密切相關。瘀血泛指體內離經之血或血行不暢，停滯于體內某一局部的血 液。它既是臟腑疾病過程中產生的病理產物，又是某些疾病的致病因素。瘀血的形成， 可因氣滯、氣虛、血寒、血熱等使血行不暢而淤滯。瘀血既成，不僅失去正常血液的濡 養作用，反過來又影響全身或局部血液的運行，產生經脈淤塞不通，肢體失用等病癥。 瘀血內停，阻滯脈絡，甚至可致血液不循常道，導致"血不歸經"，溢于脈外，而再出現 出血，從而導致瘀血一出血一瘀血的惡性病理循環。血栓形成的關鍵是血小板的粘附、 聚集。由于血管內膜的損傷，血流狀態的改變，血液性質改變是血小板活化，并在血管 內膜局部黏附和聚集。當歸活血可使血脈通暢不淤滯，補血可使新血再生，促進人體血 液循環。與莪術配伍，行氣破血，消積散結，使瘀血去，脈絡通暢，氣血運行濡養肌膚 經脈?！夺t家心法》莪術屬足厥陰肝經氣分藥，大破氣中之血，氣血不足者服之，為禍不 淺。當歸活血養血，新血生可除莪術此弊。兩者可增強其抗血栓形成、降低血小板與中 性粒細胞粘附率的作用。莪術性剛氣峻，入肝、脾氣分，善破氣中之血，以破氣、益氣、 消瘀。《湯液本草》有"蓬莪茂色黑，破氣中之血，雖為泄劑，亦能益氣…"?！侗静萁浭琛?記載"茂(莪術)香烈，能調氣通竅，竅利則邪無所容而散矣"。元胡，性溫善走，入血 活血，入氣行氣，氣血同治，活血利氣，氣行則血行，氣血行，腦脈通，通則不痛。《本 草綱目》記述"元胡能行血中氣滯，氣中血瘀"，其味辛散苦泄，活血之中兼有破瘀之力，
《開寶本草》載"元胡主破血…"，與莪術伍用具有破血祛瘀之勢，通絡解痙之功，搜剔 久瘀之血，疏通久滯之絡。元胡、莪術二藥為臣，益氣以助當歸養血，行氣以助當歸活 血，二藥之活血、破血之功助當歸活血通絡之力，三藥伍用共奏活血養血、活血通絡、 散瘀止痛之功效。古有"治風先活血，血活風自滅"之論，血氣通和，郁消瘀化，脈絡 通暢則清竅復聰，中風諸癥則自愈也矣。本發明的中藥組合物具有活血、利氣、通絡止痛之功效，可用于制備治療缺血性中 風的藥物，該藥物用于治療中風病之中經絡氣虛血瘀，痹阻脈絡癥有很好的療效。
為了表明本發明藥物的治療效果，本發明進行了動物試驗。試驗中所用本發明藥物 是采用實施例l制得的膠囊劑，由第四軍醫大學西京醫院藥劑科提供，規格為每粒含有 效成份0.35g。陽性對照藥為氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司生產批號 20051216)、尼莫地平(山西亞寶藥業集團有限公司，批號20020212)和阿司匹林(西 北第二合成廠，批號20010612)。
主要的藥效學試驗如下所述。歸術活血膠囊能抑制大鼠血小板與中性粒細胞粘附聚 集，明顯降低大鼠血栓干、濕重量，降低血栓行成重量證明了歸術活血膠囊的活血作用。
血小板與中性粒細胞黏附率試驗表明歸術活血膠囊和阿司匹林對體外中性粒細胞黏附
率有顯著抑制作用。歸術活血膠囊組能顯著降低體內血栓形成，降低凝血酶激活的大鼠 血小板與白細胞間的粘附率，提示歸術活血膠囊的"活血"就在于抗血栓和抑制凝血酶 激活，降低血小板與中性粒細胞粘附率作用?？寡ㄗ饔门c其抑制兩細胞間的粘附作用
密切相關。歸術活血膠囊含藥兔血清能顯著抑制去甲腎上腺素(ND)促進外Ca"內流激 動兔頸動脈引起的收縮作用，并能明顯抑制5-HT與高K+開放"電位依賴"C通道引起 兔腦基底動脈環的收縮作用。歸術活血膠囊與尼莫地平可明顯延長氰化鉀與亞硝酸鈉所 致小鼠缺氧時間。歸術活血膠囊與氟桂利嗪能降低腦缺血損傷側TNF- a 、 IL-6和MDA水 平，并能降低皮層損傷側乳酸含量。歸術活血膠囊和尼莫地平可明顯降低皮層和海馬損 傷側MDA，也可明顯降低皮層損傷側Na+lC-ATP酶活性，使缺血再灌注(48h)損傷腦水 腫明顯降低，腦梗死面積縮小。腦缺血再灌注損傷后治療7d，歸術活血膠囊與尼莫地平 明顯地降低缺血再灌注損傷腦含水量，減輕血管源性水腫，有效地維護血腦屏障的完整 性，腦梗死面積減少。腦缺血再灌注損傷后治療10d,歸術活血膠囊和氟桂利嗪可降低 NF-kB、 C-fos、 HSP-70表達，神經細胞凋亡也相應減少，NF-kB、 C-fos、 HSP70的表達 也隨之降低，并可使腦神經細胞的損傷明顯減輕，歸術活血膠囊能顯著減少皮層神經細 胞凋亡，下調FasmRNA、 Fas-L m醒、BaxmRNA、 Caspase-3、 9mRNA的表達,證實歸術 活血膠囊確有阻止腦缺血再灌注損傷所致神經細胞凋亡的作用。歸術活血膠囊抑制神 經細胞的凋亡，明顯地減輕缺血再灌注后期大鼠海馬神經細胞的損傷，對大鼠辟灶性腦 缺血再灌注性損傷有治療作用。
為進一步說明本發明藥物的有益效果，采用本發明藥物治療內傷性頭痛病人的臨床 觀察試驗以說明本發明藥物的臨床療效。
6本發明所提出的中藥組合藥物的臨床試驗如下
50例患者均為本院門診病例，其中男28人、女22人，年齡最小者25歲、最大者 67歲、平均年齡51.2歲；病程2天一2周者5例，2周以上至一月者6例， 一月以上至 半年者12例，半年以上至三年者18例、三年以上者9例；中醫辨證屬肝郁癥者12 例，瘀血癥者32例，血虛癥者6例。西醫診斷為腦動脈硬化癥者15例，高血壓病者 8例，椎基底動脈供血不足者16例，高粘血癥者ll例(其中兼高脂血癥4例)排除眼 病，鼻竇炎，顱內腫瘤等疾病所致頭痛病例。 觀察方法
1. 觀察指標①頭痛發作程度，時間，部位，放散方向變化。②伴隨癥狀(頭昏、 眩暈、耳鳴、健忘、反應遲鈍，肢體麻木、活動無力)，舌、脈象變化。③頭痛影響因 素(勞累、風寒等)變化。
2. 療效判定①臨床治愈癥狀基本消失。②顯效頭痛明顯緩解，伴隨癥狀基 本消失或大部減輕，遇影響因素無加重。③好轉頭痛及伴隨癥狀減輕，但遇影響因素 則加重。④無效諸癥狀無緩解或有加重趨向。
3. 服前方法所有患者均給以"歸術活血膠囊"(規格0.35g/粒，西京醫院制劑 室提供)。4粒/次，口服，3次/日。
一月為一療程，觀察二療程。
4. 采用卡方檢驗統計分析。
結果
1. 總療效評價全部患者經二月治療后，頭痛及伴隨癥狀均有不同程度緩解，臨床治愈
14例，占28%，顯效18例，占36%，好轉11例，占22%，總有效率86%;無效7例，占 14%,顯示出較好臨床療效。
2. 伴隨癥狀療效評價"歸術活血膠囊"能明顯緩解頭昏、肢麻癥狀，其他癥狀亦有明
顯改善。見下表。
表l 伴隨癥狀療效比較表(例)
伴隨癥狀治愈顯效好轉無效
頭昏(36)151380
眩暈(30)111072
耳鳴(25)10580
健忘(26)12932
肢體麻木(28)13861
反應遲鈍(18)6462活動無力(20) 8_6 5_1
3.療效與中醫證型評價"歸術活血膠囊"對血瘀型頭痛有明顯的治療作用。(見表2)
表2 療效對中醫證型關系比較表(例)
證型臨愈(14)顯效(18)好轉(11)無效(7)
肝郁型(12)2244
血瘀型(32)111461
血虛型(6)1212
"歸術活血膠囊"由當歸、莪術等地道中藥材組成，具有活血養血、理氣通絡、化瘀止 痛之功效。試驗研究證實該制劑能改善血液流度性，降低血小板聚集，擴張腦動脈。本
文應用"歸術活血膠囊"治療內傷性頭痛患者50例，總有效率為86°/。，其中以血瘀型頭 痛療效明顯，對肝郁型、血虛型亦有較好療效。中醫認為內傷性頭痛多因肝郁氣滯、脾 虛痰積、腎虧陽亢引起，致腦髓失充，腦脈瘀阻或瘀閉不通而發??；其疼痛隱隱，伴見 頭昏或眩暈，耳鳴，健忘，肢體麻木、活動無力，甚則言語不利、活動障礙等表現，其 中病性屬本虛標實，發作期或急性期多為標實、緩解期多為本虛標實，其基本病理為腦 脈瘀嗎；活血通絡為其基本治則。"歸術活血膠囊"依據內傷性頭痛基本病理、病機設方， 證藥吻合，取得較好的臨床療效。服藥期間全部患者未見肝腎功能異常及胃腸道不適等 表現，尚未觀察到副反應報告。
具體實施例方式
下面通過給出的具體實施例可以進一步說明本發明，但不作為對本發明的限定。 實施例1
當歸914g 延胡索640g 莪術420g
以上三味原料中，將莪術210 g粉碎成粗粉，上述重量的當歸與延胡索破碎，另一 半莪術210 g粉碎成細粉，備用；細粉均能通過100目篩，其中不少于95%能通過120 目篩；取當歸粗粉914 g加8倍量75%乙醇7. 3L，加熱(溫度65°C )回流提取3次，每 次1.5小時，過濾，合并濾液，減壓回收乙醇并于6(TC濃縮至相對密度1.20的稠膏； 加入稠膏重量8倍量的乙醇(乙醇濃度95%)洗脫4次，放置片刻，合并上清液，備用， 殘渣棄去。另取莪術粗粉210g，加8倍量75%乙醇1.68L，加熱(溫度65°0回流提取3 次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濾液與當歸醇沉后的上清液合并，減壓回收乙醇， 并于60。C濃縮成相對密度為1.30 1.32的稠膏，備用。再取延胡索藥材粗粉640 g，加 入延胡索10倍量75%乙醇6. 40L,加熱(溫度65°C)回流提取2次，每次1. 5小時，過 濾，合并濾液，減壓回收乙醇，并于60'C濃縮成相對密度為1.30 1.32的稠膏，備用。
8合并兩稠膏，加入莪術210 g細粉，混勻，攤膏，烘千，收集膏塊，粉碎，混勻，裝入 膠囊，制成膠囊劑。
本發明的制劑不僅限于上述膠囊劑，還可以制備成口服劑型，如膠囊劑、片劑、 口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑膏劑等。
本發明的制劑在使用時根據病人的情況確定用法用量。本藥劑規格每粒含有效成份 0.35g， 口服一次4-5粒，l日3次，連服4周為1療程。 實施例2
當歸200g，延胡索100 g，莪術100 g.
以上3味原料中，將莪術一半50 g粉碎成粗粉，當歸與延胡索破碎，另一半莪術50 g粉碎成細粉，備用，細粉均能通過100目篩，其中不少于95%能通過120目篩；加入當 歸重量的6倍量的65M乙醇1.2L,加熱(溫度65'C)回流提取2次，每次提取1小時， 過濾，合并濾液，回收乙醇，并于5(TC濃縮至相對密度1. 10-1.30的稠膏；將得到的稠 膏加乙醇(乙醇濃度95%)洗脫，邊加邊攪拌，沉淀，加乙醇洗脫3次，乙醇總耗量為 稠膏量的6倍，放置片刻，合并上清液，備用；加入莪術粗粉50 g重量的6倍量的65% 乙醇0.3L,加熱(溫度65。C)回流提取2次，每次提取l小時，過濾，濾液與得到的上 清液合并，回收乙醇，并于5(TC濃縮至相對密度1.30-1. 32的稠膏；加入延胡索100g 重量的8倍量的65。/。乙醇0.8L，加熱(溫度65。C)回流提取1次，每次提取1小時，過 濾，合并濾液，回收乙醇，并于5(TC濃縮至相對密度1.30-1. 32的稠膏；將兩次稠膏合 并，與另一半莪術50 g細粉混勻，干燥，粉碎成細粉，混勻，制成所述的中藥組合物。 實施例3
當歸2000g，延胡索1000 g，莪術1000 g. 以上3味原料中，將莪術一半500g粉碎成粗粉，當歸與延胡索破碎，另一半莪術 500 g粉碎成細粉，備用，細粉均能通過IOO目篩，其中不少于95%能通過120目篩；加 入當歸重量的10倍量的85%乙醇20.0L，加熱(溫度65°C)回流提取4次，每次提取2 小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并于7(TC濃縮至相對密度1.10-1. 30的稠膏；將得 到的稠膏加乙醇(乙醇濃度95%)洗脫，邊加邊攪拌，沉淀，加乙醇洗脫5次，乙醇總 耗量為稠膏量的]0倍，放置片刻，合并上清液，備用；加入莪術粗粉500g重量的10 倍量的85。/。乙醇5.0L，加熱(溫度65'C)回流提取3次，每次提取2小時，過濾，濾液 與得到的上清液合并，回收乙醇，并于50。C濃縮至相對密度1.30-1. 32的稠膏；加入延 胡索1000 g重量的10倍量的85%乙醇10. 0L，加熱(溫度65°C)回流提取2次，每次提取2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并于7(TC濃縮至相對密度1.30-1. 32的稠膏； 將兩次稠膏合并，與另一半莪術500 g細粉混勻，干燥，粉碎成細粉，混勻，制成所述 的中藥組合物。 實施例4
當歸500 g，延胡索400 g，莪術200 g。 制備方法同實施例1。 實施例5
當歸1500 g，延胡索800 g，莪術600 g。 制備方法同實施例1。 實施例6當歸610g 延胡索213g 莪術420g
制備方法同實施例1 實施例7
當歸 914g 延胡索426g 莪術420g
制備方法同實施例1 實施例8
當歸1500份，延胡索400份，莪術420份 制備方法同實施例1 實施例9
當歸500份，延胡索200份，莪術600份 制備方法同實施例1 實施例10
當歸860份，延胡索800份，莪術200份 制備方法同實施例權利要求
1、一種治療缺血性中風的中藥組合物，其特征在于它是由下述重量份的原料制成的當歸200～2000份，延胡索100～1000份，莪術100～1000份。
2、 根據權利要求l的一種治療缺血性中風的中藥組合物，其特征在于各原料的重量 份是-當歸500 1500份，延胡索400 800份，莪術200 600份。
3、 根據權利要求l的一種治療缺血性中風的中藥組合物，其特征在于各原料的重量 份是當歸914份，延胡索 640份，莪術420份。
4、 一種制備治療缺血性中風的中藥組合物的方法，該方法包括如下步驟1) 、按下述重量份稱取原料當歸200 2000份，延胡索100 1000份，莪術100 1000份；2) 、以上3味原料中，將莪術一半粉碎成粗粉，當歸與延胡索破碎，另一半莪術粉 碎成細粉，備用；3) 、加入當歸重量的6-10倍量的65-85%乙醇，加熱溫度65X:，回流提取2-4次， 每次提取1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并于50-7(TC濃縮至相對密度1.10-1. 30 的稠膏；4) 、將步驟3)得到的稠膏加95%乙醇洗脫，邊加邊攪拌，沉淀，加乙醇洗脫3-5 次，乙醇總耗量為稠膏量的6-IO倍，放置片刻，合并上清液，備用；5) 、加入莪術粗粉重量的6-10倍量的65-85%乙醇，加熱溫度65i:，回流提取2-4 次，每次提取l-2小時，過濾，濾液與步驟4)得到的上清液合并，回收乙醇，并于50-70 。C濃縮至相對密度1. 30-1. 32的稠膏；6) 、加入延胡索重量的8-12倍量的65-85%乙醇，于溫度65X:加熱回流提取1_3 次，每次提取1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇，并于50-7(TC濃縮至相對密度 1.30-1.32的稠膏；7) 、將歩驟4)得到的稠膏和步驟3)得到的稠膏合并，與歩驟2)得到的細粉混 勻，干燥，粉碎成細粉，混勻，制成所述的中藥組合物。
5、根據權利要求5所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于所述細粉均能通過 100目篩，其中不少于95%能通過120目篩。
6、 根據權利要求1-3任一項所述的一種治療缺血性中風的中藥組合物，其特征在于 所述的最佳濃縮溫度為60°C。
7、 根據權利要求l-3任一項所述的一種治療缺血性中風的中藥組合物，其特征在于 所述的中藥組合物可以制成膠囊劑，還可以制備成口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服 液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑膏劑。
8、根據權利要求l-6任一項所述的中藥組合物在制備治療缺血性中風藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種中藥組合物及其制備方法，具體涉及一種具有活血、利氣、通絡止痛功效的治療缺血性中風的中藥組合物及其制備方法及其在制備治療缺血性中風藥物中的應用，其特征在于它是由下述重量份的原料制成的當歸200～2000份，延胡索100～1000份，莪術100～1000份。它具有活血、利氣、通絡止痛功效的中藥組合物，該藥物可用于治療中經絡氣虛血瘀，痹阻脈絡癥所致的缺血性中風的治療，其治療效果好，安全性高。
文檔編號A61K36/88GK101474380SQ20091002098
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月20日 優先權日2009年1月20日
發明者劉明義, 文愛東, 曹爭法, 李劍鋒, 王勝春, 田衛斌, 皇甫孟軍, 賀雪梅 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學