專利名稱：：一種治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物及其制備方法
技術領域：
：本發明公開了一種治療冠心病、心絞痛的中藥，還涉及到該藥物的制備方法，及在降血脂、降血糖等方面的應用。
背景技術：
：心血管疾病如冠心病、心絞痛是人類疾病和死亡的主要原因，占總死亡率的三分之一，是中國疾病死亡率的第一死因。隨著人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益擴大，患者需長期或終身服務，給社會和家庭帶來巨大壓力。郁金(curcumaaromaticasalisb)為多年生宿根草本，根莖肉質肥大，黃色；根末端膨大成長卵形塊根，分布于我國南部和西南部。郁金的根莖含揮發油，其中的主要成分為姜黃烯(1-curcumene)、倍半萜烯醇、樟腦、莰烯，尚含姜黃素、脫甲氧基姜黃素、姜黃酮等成分，近代藥理研究證明，姜黃素具有降血脂作用，但未見報道有治療冠心病、心絞痛的作用，郁金的揮發油具有開竅等作用。
發明內容本發明的目的是提供一種具有治療冠心病、心絞痛并有降血脂、降血糖作用的藥物。本發明的另一目的是提供上述治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法。本發明提供的一種治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物是以中藥材郁金(curcumaaromaticasalisb.)的根莖為主要原料制成的中藥制劑，所述制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊或注射劑等，優選制劑為軟膠囊、滴丸劑、注射劑。本發明提供的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法包括如下幾種方法一將干燥郁金根莖粉碎、過篩后，然后裝膠囊制成膠囊劑，或制成散劑或丸劑。方法二將干燥郁金根莖粉碎、過篩后，添加合適輔料，用50-80%乙醇制粒，然后制成片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑。方法三將干燥郁金根莖用6-12倍水煎煮，煎液濃縮，所得稠膏濃縮干燥，然后制成片劑、膠囊劑或顆粒劑。方法四將干燥郁金根莖用6-12倍水煎煮，煎液用60-90%乙醇沉淀，回收乙醇，所得稠膏干燥，粉碎后制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或軟膠囊。方法五將干燥郁金根莖用6-12倍的50-75%乙醇提取或滲漉，取提取液或滲漉液，回收乙醇，所得稠膏干燥粉碎后制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或軟膠囊。方法六將干燥郁金根莖用6-12倍的50-75%乙醇提取或滲漉，取提取液或滲漉液，回收乙醇，所得稠膏加水沉淀，濾去沉淀并濃縮、干燥、粉碎后制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或軟膠囊。方法七將干燥郁金根莖用6-12倍的50-75%乙醇提取或滲漉，取提取液或滲漉液，回收乙醇，得稠膏，.藥渣加6-12倍水煎煮，水煎液濃縮后與上述稠膏混勻，共同干燥粉碎后制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或軟膠囊。方法八將干燥郁金根莖先提取揮發油，揮發油用e-環糊精溶液包合，藥渣加水煎煮，煎液濃縮，所得稠膏干燥、粉碎，與揮發油包合物混勻，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊或注射劑。方法九將干燥郁金根莖先提取揮發油，揮發油用P-環糊精溶液包合，藥渣加水煎煮，煎液濃縮，所得稠膏加乙醇沉淀，回收乙醇，稠膏干燥、粉碎，與揮發油包合物混勻，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊或注射劑。本發明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性加入適合藥物可接受的載體，這些可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸，蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐溫-80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、e-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發明的藥物是以中藥材郁金的根莖部分為原料制成的，經藥效學試驗證明，對冠心病、心絞痛的治療效果顯著，同時還具有明顯的降血脂和降血糖作用。可制成治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物。具體實施方式實施例1稱取郁金根莖200g,粉碎、過IOO目篩，然后裝膠囊或壓制成片，制成膠囊劑或片劑。所得制劑口服，2g/次，3次/天。實施例2稱取郁金根莖100g，粉碎、過100目篩，加淀粉糊精適量，70%乙醇制粒，然后裝膠囊或壓制成片，分別制成膠囊劑或片劑。所得制劑口服，2g/次，3次/天。實施例3稱取干燥郁金根莖200g，加8倍水煎煮。取上清液濃縮，濃縮所得稠膏干燥、粉碎，加淀粉適量。用糊精制粒，然后壓制成片劑；或裝膠囊，或直接裝袋成顆粒劑。所得制劑口服，相當于生藥2g/次，3次/天。實施例4稱取郁金根莖200g，加8倍重量水煎煮。煎液濃縮，用75%乙醇沉淀，回收乙醇，所得稠膏干燥粉碎。加淀粉適量，用糊精制粒，裝膠囊或壓制成片，分別制成膠囊劑或片劑。所得制劑口服，相當于生藥2g/次，3次/天。實施例5稱取干燥郁金根莖200g，加6倍量的70%乙醇提取。取提取液，回收乙醇，所得稠膏干燥粉碎。加淀粉適量，用糊精制粒，然后壓制成片劑；或裝膠囊，或直接裝袋成顆粒劑。所得制劑口服，相當于生藥2g/次，3次/天。實施例6稱取郁金根莖200g，加6倍乙醇提取，取提取液，回收乙醇，所得稠膏加水沉淀，濾去沉淀并濃縮、干燥粉碎。加淀粉適量，用1%的纖維素制粒，然后壓制成片或裝膠囊，分別制成膠囊劑或片劑、滴丸劑。所得制劑口服，相當于生藥2g/次，3次/天。實施例7稱取郁金根莖200g，加6倍70%乙醇提取，取提取液，回收乙醇，所得稠膏干燥粉碎。藥渣加8倍水煎煮，煎液濃縮、干燥粉碎。與前述稠膏混勻后，加糊精淀粉，制粒然后壓制成片或裝膠囊、滴制成丸，分別制成片劑、膠囊劑或滴丸劑。所得制劑口服，相當于生藥2g/次，3次/天。實施例8稱取郁金根莖200g，提取揮發油，揮發油用e-環糊精包合。藥渣加8倍水煎煮，煎液濃縮、干燥粉碎。與揮發油混勻，加適量添加劑，制成顆粒劑，膠囊劑、片劑或滴丸劑。所得制劑口服，相當于生藥2g/次，3次/天。實施例9稱取郁金根莖200g,提取揮發油，揮發油用羥丙基甲基纖維素包合。藥渣加水煎煮，煎液濃縮。稠膏與揮發油包合物混勻，加注射用水，制成注射液。或加甘露醇，制成凍干粉。所得制劑注射用，相當于生藥6g/次，l次/天。藥效學試驗及研究為了驗證本發明中藥制劑的治療效果，申請人特對其進行了以下實驗研究一、對心肌缺血損傷的保護作用方法1、動物手術和冠狀動脈結扎法SD大鼠，2%戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔注射麻醉，仰臥位固定。以心電圖機記錄II導聯心電圖監測心臟情況。頸前正中切開，行氣管插管，接人工呼吸機，頻率為55次/分，潮氣量20ml/kg。分離一側股靜脈供給藥用。在胸左側第五肋間處切開胸壁并沿胸骨左緣2mm處切斷第四和第五肋骨，剪開心包膜，暴露心臟，于左冠狀動脈前降支下穿1根0/3號縫合線，結扎縫合線造成心肌缺血，缺血4h后處死大鼠。2、心肌梗塞范圍測定法在冠脈結扎線下，平行于冠狀溝，等厚地將心室肌橫切成5片，將5片心肌置于硝基四氮唑藍(N—BT)染液中，振搖染色15min后取出，正常心肌染為暗藍色，梗塞區心肌則不著色。在解剖鏡下分離梗塞區，分別稱重，以梗塞區心肌重量占心肌重量的百分比(％)作為衡量梗塞范圍的指標。表1實驗分紹<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試驗結果大鼠冠脈結扎后造成心肌缺血，缺血后4h心肌梗死，模型組梗塞區/全心和梗塞區/左心室的百分比分別為21.88±2.15%，29.14±3.04%。郁金粉末及其乙醇提取物可明顯減小缺血所致大鼠心肌損傷心肌梗塞區范圍，梗塞區/全心、梗塞區/左心室的百分比分別為16.56±1.95%、22.29±2.05%和和16.06±1.79%、20.93±2.22%，地奧心血康組梗塞區/全心、梗塞區/左心室的百分比為24.72±2.38%、18.84±2.20%。郁金乙醇提取物作用稍強于郁金粉末。結果詳見表2。表2對冠脈結扎大鼠心肌缺血損傷的影響(±SD,n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01。結論郁金及其乙醇提取物對大鼠心肌缺血損傷有保護作用。二、降血脂作用方法選60只健康雄性SD大鼠，按血清總膽固醇(TC)水平隨機選10只作為空白組，喂飼基礎飼料，其余50只為高脂造模型組，喂飼高脂飼料3周，模型建立后，按TC水平隨機分成5組(10只/組)模型組、本發明制劑低劑量組、本發明制劑屮劑量組、本發明制劑高劑量組、洛伐他汀組，繼續喂飼高脂飼料的同時，進行分組分劑量給藥(給藥劑量見表3)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>試驗結果:喂詞高脂詞料3周后，高脂造模型組血清TC、TG、LDL-C水平顯著升高(p<0.01)，HDL-C顯著下降(pO.05);給藥3周后，與模型組相比，各給藥組TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C、TG/HDL-C比值、AI和apoB水平降低，并且均有顯著性差異(pO.Ol或p<0.05)，本發明高劑量組、洛伐他汀組HDL-C水平升高，有顯著性差異(p<0.05)，各給藥組apoAI水平升高，但無顯著性差異(p>0.05);各給藥組SOD升高，有顯著性差異(p<0.05或p〈0.01)，各給藥組MDA降低，有顯著性差異(p〈0.05或pO.01)。(見表4、表5和表6)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注①與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01;②與洛伐他汀組比較，AP<0.05,AAP<0.01;表5本發明制劑給藥后各組大鼠apoAI、apoB的比較(x令s,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01。表6本發明制劑給藥后各組大鼠血清SOD、MDA的比較(x命s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注①與模型組比較，*P<0.05,**P<0.01;②與洛伐他汀組比較，AP<0.05，AAP<0.01;結論本發明中藥有明顯的降血脂和抗氧化作用。三、降血糖作用探討本發明中藥對糖尿病(DM)模型鼠血糖水平的影響，并初步探討其作用機制。方法:60只SD大鼠，隨機留取10只為空白組，其余大鼠以鏈脲佐菌素(STZ)誘導成糖尿病模型，隨機分為糖尿病組、胰島素注射液、本發明制劑低劑量組、本發明制劑中劑量組、本發明制劑高劑量組(給藥劑量見下表)，灌胃給藥8周后檢測各組大鼠體重、血糖和糖化血紅蛋白的變化。采用免疫組化法分析各組藥物對實驗性糖尿病大鼠胰島P細胞、a細胞病理形態的影響。表7大鼠分組及給藥劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗結果與模型組比較，本發明低劑量組、本發明中劑量組、本發明高劑量組體重增加，血糖值和糖化血糖血紅蛋白含量均顯著降低，胰島e細胞增加顯著(p<0.05)，但對胰島a細胞影響不大。(見表8-表11)表8本發明制<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>190.3±4.47'與模型組相比較，*P<0.05，**P<0.01。表9本發明制劑對STZ所致糖尿病大鼠血糖水平的影響(；土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與模型組相比較，**P<0.01。表10給藥8周后對STZ所致糖尿病大鼠糖化血糖蛋白的影響(5±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與模型相比較，*P<0.05，**P<0.01。表11各組大鼠胰島P細胞陽性表達變化的比較(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與模型相比較，p<0.05。結論本發明藥物能穩定且有效地降低鏈脲霉素誘導的1型糖尿病大鼠的血糖，其降糖機制可能與增加胰島e細胞有關。權利要求1、一種治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物，其特征在于它是以中藥材郁金的根莖為主要原料制成的中藥制劑。2、根據權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物，其特征在于所述中藥制劑為片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊或注射劑。3、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖粉碎、過篩后，然后裝膠囊制成膠囊劑，或制成散劑或丸劑。4、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖粉碎、過篩后，添加合適輔料，用50-80%乙醇制粒，然后制成片劑、膠囊劑、丸劑或顆粒劑。5、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖用6-12倍水煎煮，煎液濃縮，所得稠膏濃縮干燥，然后制成片劑、膠囊劑或顆粒劑。6、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖用6-12倍水煎煮，煎液用60-90%乙醇沉淀，回收乙醇，所得稠膏干燥，粉碎后制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或軟膠囊。7、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖用6-12倍的50-75%乙醇提取或滲漉，取提取液或滲漉液，回收乙醇，所得稠膏干燥粉碎后制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或軟膠囊。8、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖用6-12倍的50-75%乙醇提取或滲漉，取提取液或滲漉液，回收乙醇，所得稠膏加水沉淀，濾去沉淀并濃縮、干燥、粉碎后制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑或軟膠囊。9、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖用6-12倍的50-75%乙醇提取或滲漉，取提取液或滲漉液，回收乙醇，得稠膏；藥渣加6-12倍水煎煮，水煎液濃縮后與上述稠膏混勻，共同干燥粉碎后制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑或軟膠囊。10、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖先提取揮發油，揮發油用e-環糊精溶液包合，藥渣加水煎煮，煎液濃縮，所得稠膏干燥、粉碎，與揮發油包合物混勻，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟膠囊或注射劑。11、權利要求1所述的治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物的制備方法，其特征在于將干燥郁金根莖先提取揮發油，揮發油用e-環糊精溶液包合，藥渣加水煎煮，煎液濃縮，所得稠膏加乙醇沉淀，回收乙醇，稠膏干燥、粉碎，與揮發油包合物混勻，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、軟s^^ait劑。全文摘要本發明公開了一種治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物，它是以中藥材郁金(curcumaaromaticasalisb.)的根莖為主要原料制成的，經藥效學試驗證明，對冠心病、心絞痛的治療效果顯著，同時還具有明顯的降血脂和降血糖作用。可制成治療冠心病、心絞痛及降血脂、降血糖的藥物。文檔編號A61P9/00GK101584842SQ200910040310公開日2009年11月25日申請日期2009年6月17日優先權日2009年6月17日發明者劉華鋼,張恩德,黃景華申請人:廣東八加一醫藥有限公司