專利名稱：口服頭孢酯膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物技術領域，具體涉及可口服的頭孢酯類抗生素的膠囊劑。
背景技術：
頭孢類抗生素已成為臨床應用最廣泛的抗生素，按給藥途徑一般分為口服和注 射，口服劑型包括片劑(包括分散片等)、膠囊、顆粒劑、干混懸劑等。然而頭孢類抗生素均 有不良嗅味，而頭孢酯類比如頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯等還具有強烈的苦味，患者順應性較 差。為此人們對片劑采用包衣掩味，或者采用膠囊劑型、或者在顆粒劑、干混懸劑中加入矯 味劑，上述途徑中以膠囊劑掩味效果最好，將藥物與人體口腔隔離。對于頭孢酯類藥物，采用膠囊劑，成功掩蓋了不良嗅味，但是膠囊劑在溶出試驗 時，藥物遇溶出介質(水或胃液等)凝膠化，介質不能繼續深入內部，藥物溶出度很低，導致 生物利用度低。因此，在美國和日本，并無頭孢呋辛酯和頭孢泊肟酯的膠囊劑上市。

發明內容
因此，本發明所要解決的技術問題是提供一種頭孢酯膠囊，具有良好的體外溶出 和生物利用度。本發明中所述頭孢酯的重量分數以用于制備組合物的藥物原料的投料量(根據 該原料純度、結構形式和規定劑量計算出的重量)來計算，但本發明所述可口服的內 酰胺抗生素包括其水合物、藥學上可接受的鹽以及各種晶型或無定形物。例如頭孢他美酯 (C14H15N5O5S2分子量433. 89)常以鹽酸鹽形式(C14H15N5O5S2 'HCl分子量433. 89)供應，在中國 其制劑單位劑量也以鹽酸他美酯(C14H15N5O5S2 · HCl分子量433. 89)計算，如125mg、250mg。 而頭孢呋辛酯(C2tlH22N4OiciS分子量510. 48)的劑量則以頭孢呋辛(C16H16N4O8S分子量424. 39) 計算。如本發明所用到的原料，其水分1.5%，其含量(以頭孢呋辛計)為80%，按125mg 劑量，這算投料為 125mg/[(l-l. 5% )*80% ] = 159mg。為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案本發明的頭孢酯膠囊能夠在頭孢酯片劑標準中的溶出條件下符合標準要求。比如 說頭孢呋辛酯片應在頭孢呋辛酯片標準的溶出條件(900ml的0. 07mol/L鹽酸為介質，漿法 (中國藥典第二法)，55轉/分鐘；詳見中國藥典2005年版二部)下符合要求，即在15分 鐘和45分鐘的累積溶出分別不小于60%和75%。發明人在研究過程中發現，頭孢酯藥物填充膠囊，即使添加50%重量(以膠囊內 容物計)的超級崩解劑交聯聚維酮，其溶出度還是較低，不符合要求。這是因為藥物與賦形 劑填充在膠囊中，不是以最緊密狀態存在，而是在膠囊封口后成疏松狀態，膠囊殼破后，表 層頭孢酯接觸介質，開始水化成凝膠，水分難以滲入內部，崩解劑不能充分吸水，藥物不能 溶出。即使崩解劑能吸水膨脹，而內部是蓬松狀態，膨脹只能使得內部變得密實，但不足以 將膠囊內容物團塊崩散、溶出。片劑則不同，相同處方組成的片劑，其溶出合格。片劑成實 密狀態，內部壓力巨大，崩解劑吸水后迅速將片劑崩散，藥物得以溶出。發明人發現通過單純增加崩解的量不能解決溶出問題，而且不經濟，如交聯聚維酮的價格約230元/公斤，常 用比例不超過10%，在頭孢酯膠囊中用量達到50%，溶出仍不符合要求。本發明提供的頭孢酯膠囊，以該膠囊內容物總重量計，包含30-90重量％的頭孢 酯和5-50重量％的弱酸鹽，所述弱酸鹽能夠在胃環境中釋放氣體。膠囊囊殼為常用的明膠膠囊，不宜采用纖維素膠囊。頭孢酯是對某一類口服頭 孢的統稱，其化學結構上由頭孢母分子的羧基相應的羥基供體酯化成酯，其通用名后綴也 以“酯”結尾。常見的且已經上市供人用的頭孢酯包括頭孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)、 頭孢特侖新戊酯(Cefteram Pivoxil)、頭孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)、頭孢替安 酯(Cefetamet Pivoxil)、頭孢他美酯(Cefetamet Pivoxil)、頭孢妥倉匹酯(Cefditoren Pivoxil)、頭孢卡品酯(Cefcapene Pivoxil)，也包括他們的鹽、水合物。如頭孢他美酯和頭 孢卡品酯常以鹽酸鹽形式供應。本發明的頭孢酯為頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯或鹽酸頭孢他美酯。頭孢酯在膠囊內容物中的比重不做特別限定，此處規定不小于30 %是基于如下考 慮。一般來說頭孢酯比較疏松，堆密度較小，常用劑量在0. 125-0. 25g，如果比重小于30%， 所需要的膠囊太大，病人難以吞咽，或者單劑量變小，一次需服用多粒膠囊。不僅增加生產 成本，也降低了患者順應性。比較理想的比重應該在50%-90%;優選70%-90%。最適合 的比例基于如下原則，即0. 125g規格制劑可以用2#或1#膠囊填充，0. 25g規格可以用1# 或0#膠囊。關于膠囊大小、型號，本領域普通技術人員可以明確此概念。頭孢酯膠囊包含的弱酸鹽，在胃液(一定濃度的鹽酸溶液)條件下可以產生足夠 的氣體，使膠囊崩散，起到崩解的作用。常用弱酸鹽以能產生二氧化碳氣體的弱酸鹽為主， 包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、倍半碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣中的一種或幾種。 弱酸鹽在膠囊內容中的重量比例，沒有特別限制，一般來說，比例越大，崩解溶出效果越好。 而弱酸鹽單位重量產氣量越大，用量也越少。如碳酸氫鈉每1摩爾即84g產生二氧化碳1 摩爾即22. 4升，而碳酸鈣每1摩爾即IOOg產生二氧化碳1摩爾即22. 4升，說明碳酸氫鈉 的單位重量產氣高于碳酸鈣，要產生同樣的效果，碳酸氫鈉在處方中比例可以小于碳酸鈣 的比例。最優選的弱酸鹽是碳酸氫鈉或碳酸鈣。以內容物總重計，優選弱酸鹽比重是5% -50%，更優選10% -30%。頭孢酯膠囊內容物還包括包括的5% -60%填充劑，其比重根據填充劑的性質和 所選膠囊型號確定，可以在5% -60%的范圍內選擇，比較優選的是5% -30%。填充劑的種 類選自微粉硅膠(本領普通技術人員知道，微粉硅膠是微粉化二氧化硅)、微晶纖維素、淀 粉、乳糖、磷酸氫鈣中的一種或幾種。優選微粉硅膠，優選的重量根據微粉硅膠的粒徑有關， 常用的中國產微粉硅膠(湖州展望化學藥業有限公司)的優選比重是10% -30%，而德固 賽生產的氣相二氧化硅(AEROSIL )優選比重是5% -10%。如未特別指明，本發明實 施例中的微粉硅膠來自湖州展望化學藥業有限公司。填充劑，尤其是粒徑小、不溶于水的填充劑，均勻分布在頭孢酯藥物顆粒外周，阻 止顆粒間相互粘連，利于溶出。考慮到某些患者胃酸分泌較少，預測僅僅依靠弱酸鹽不足以產生足夠的崩解效 果，可以在頭孢酯膠囊中加入-30% (以膠囊內容物總重計)重量的有機酸，比如檸檬 酸、酒石酸、馬來酸、己二酸，也可以是他們的組合。有機酸在水存在下與弱酸鹽反應，也能產生二氧化碳氣體，起到崩解作用。
更優選的，在頭孢酯膠囊中，添加-60% (以膠囊內容物總重計)重量的超級 崩解劑，比如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基 纖維素中或者他們的組合。優選交聯羧甲基纖維素鈉。優選的比重(以膠囊內容物總重 計)是 10% -30%。更優選的，在頭孢酯膠囊中加入0. 1-10%重量的藥用表面活性劑，比如十二烷基 硫酸鈉、吐溫80等。表面活性劑能提高某些頭孢酯藥物的溶出。但是表面活性劑對某些膠 囊酯藥物的溶出影響較小，不加入表面活性劑，藥物的溶出特性已經充分滿足標準要求。本發明的頭孢酯膠囊，可以按常規方式制備。比如將各原輔料分別干燥后過篩，按 比例稱取，然后混合，然后填充膠囊；優選將頭孢酯原料與填充劑微粉硅膠(在含有這種組 分時)混合后再與其它輔料混合。也可以將頭孢酯和輔料通過制粒后再填充膠囊，如果選 用干法制粒沒有什么特別要求，如果采用濕法制粒，而選擇的組分既包含弱酸鹽，又包含有 機酸時，建議這兩種成分分別制粒，以避免過早發生酸堿反應。本發明的有益效果為，藥物在體外溶出度良好，符合其相應的片劑標準，又能掩 味，制備工藝簡單。碳酸氫鈉約2-3元每公斤，成本低廉。
具體實施例方式實施例1 將表1中所有組分混合均勻，填充膠囊。根據中國藥典2005年版第二部附錄XIC中規定的溶出實驗法(第二法)，測量頭 孢呋辛酯膠囊的溶出率(RC-6型溶出試驗儀，天津大學精密儀器廠)，其條件是在37°C下將 片劑加入至900ml的0. 07mol/l鹽酸中，轉速55轉/分。在第15分鐘和45分鐘時分別取 溶液5ml，濾過，并及時在操作容器中補充新鮮介質。紫外分光光度法測定，限度15分鐘時 為60%，45分鐘時為75%，應符合規定。該溶出條件與限度是中國藥典片劑標準。結果在15分鐘和45分鐘分別溶出61. 4%和78. 8%，符合規定。實施例2Ia^ 重量(g)比例％ (w/w)
頭孢呋辛醋 15979. 5%
微粉硅膠 105.0%
碳酸 丐 3115. 5%
合計 200100.0% 將微粉硅膠與頭孢呋辛酯混合均勻后，與碳酸鈣混合均勻，填充膠囊。如實施例1所述方法測定各時間累積溶出率(％ )，結果在15分鐘和45分鐘分別
溶出67. 和88. 2%，符合規定。實施例3
重量(g)比例％ (w/w)
頭孢呋辛醋 15972. 3%
微粉硅膠 104^5%
微晶纖維素 3013.6%
碳酸 丐 219.5%
合計 220100.0%將微粉硅膠與頭孢呋辛酯混合均勻后，與碳酸鈣混合均勻，填充膠囊。如實施例1所述方法測定各時間累積溶出率(％ )，結果在15分鐘和45分鐘分別
溶出65. 3%和81. 1%，符合規定。實施例4
H^ 重量(g)比例％ (w/w)
頭孢呋辛酯 15972.3%
微粉硅膠 101~5%
十二烷基硫酸鈉]L4%
檸檬酸 3013.6% 將微粉硅膠與頭孢呋辛酯混合均勻后，與十二烷基硫酸鈉、檸檬酸混合，再與碳酸 氫鈉混合混合均勻，填充膠囊。如實施例1所述方法測定各時間累積溶出率(％ )，結果在15分鐘和45分鐘分別 溶出75. 2%和96. 5%，符合規定。實施例5 將交聯羧甲基纖維素鈉與頭孢呋辛酯混合均勻后，與微晶纖維素混合，再與碳酸 氫鈉均勻，填充膠囊。如實施例1所述方法測定各時間累積溶出率(％ )，結果在15分鐘和45分鐘分別 溶出70. 6%和91. 7%，符合規定。實施例6 不含弱酸鹽的處方R1-R15，膠囊溶化，內容物保持原狀，不能崩散，溶出極少。上述 結果證明弱酸鹽在頭孢酯類藥物膠囊中極其重要的作用。實施例7 將微粉硅膠與鹽酸頭孢他美酯混合均勻后，后與其他輔料混合均勻，填充膠囊。溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第一法)，以 0. lmol/L鹽酸溶液為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液過濾，精 密量取續濾液5ml，置IOOml量瓶中，用上述溶劑溶解并稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取 對照品適量，同法制成每Iml含10μ g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典 2005年版二部附錄IVA)，在263nm處，分別測定吸收度，計算每片的溶出量，限度為標示量 的80%，應符合規定。結果溶出度達98.7%，符合規定。實施例8 將微粉硅膠與頭孢泊肟酯混合均勻后，與碳酸鈣、低取代羥丙甲纖維素混合均勻， 填充膠囊。取本品，照用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第二法)，以 0. lmol/L鹽酸溶液為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用鹽酸溶液(9 — 1000)稀釋成每Iml中約含頭孢泊肟12μ g的 溶液；另取本品10粒，精密稱定，傾出內容物，空膠囊殼用棉球拭凈后，精密稱定，求出平均 裝量，將內容物混勻，研細，精密稱取適量(相當于平均裝量)，用乙腈適量溶解，按標示量 用鹽酸溶液(9 — 1000)制成每Im 1約含頭孢泊肟12 μ g的溶液。取上述兩種溶液，用分 光光度法取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在263nm處， 分別測定吸收度，計算每粒的溶出量，限度為標示量 的80%，應符合規定。
結果溶出度達94. 5%，符合規定。
權利要求
口服頭孢酯膠囊，以膠囊內容物總重量計，其中包含30-90重量％的頭孢酯和5-50重量％的弱酸鹽，所述弱酸鹽能夠在胃環境中釋放氣體。
2.如權利要求1所述的組合物，其中，所述頭孢酯為頭孢呋辛酯、頭孢特侖新戊酯、頭 孢泊肟酯、頭孢替安酯、頭孢他美酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢卡品酯。
3.如權利要求2所述的頭孢酯膠囊，其中所述頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯或頭孢他美酯。
4.如權利要求1所述的頭孢酯膠囊，還包括5-60重量％的填充劑，填充劑選自微粉硅 膠、微晶纖維素、淀粉、乳糖、磷酸氫鈣中的一種或幾種。
5.如權利要求1所述的頭孢酯膠囊，所述弱酸鹽選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 氫鉀、倍半碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣中的一種或幾種。
6.如權利要求5所述的頭孢酯膠囊，所述弱酸鹽是碳酸氫鈉或碳酸鈣。
7.如權利要求1所述的頭孢酯膠囊，其還包括1-30%重量的選自于檸檬酸、酒石酸、馬 來酸、己二酸中的一種或幾種有機酸。
8.如權利要求1所述的頭孢酯膠囊，其還包括1-60%重量的選自于交聯羧甲基纖維素 鈉、交聯聚維酮、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種崩解劑。
9.如權利要求1所述的頭孢酯膠囊，其還包括0.1-10%重量的藥用表面活性劑。
全文摘要
本發明涉及頭孢酯膠囊，以膠囊內容物的總重量計，其中包含30-90重量％的頭孢酯、5-50重量％的弱酸鹽。頭孢酯膠囊還可以包含填充劑、有機酸、崩解劑和表面活性劑。頭孢酯膠囊符合相應頭孢酯片劑溶出限度，避免了以前頭孢酯膠囊溶出度低的弊端，也克服了其他制劑掩味不徹底的缺點，工藝簡單、成本低廉。
文檔編號A61K31/546GK101843599SQ200910097130
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月23日 優先權日2009年3月23日
發明者程開生, 童慧紅, 臧洪梅 申請人:杭州銳思醫藥科技有限公司