專利名稱：含有ave8062 和多西紫杉醇的抗腫瘤組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療實體瘤的抗腫瘤組合，其包含AVE8062與多西紫杉醇或 AVE8062的鹽與多西紫杉醇。
背景技術：
在Clinical Cancer Research 2004，10，415_427 中，比較了比較實體瘤中的各類血管靶向試劑(或VTAs)。其中，單獨給藥AVE8062A(AVE8062鹽酸鹽)，每周劑量為 4. 3-30mg/m2。Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003，22，834，摘要 834 記載了單獨給藥 AVE8062A，每周劑量為4. 5,6. 0,8. 0,11. 5、15. 5、22和30mg/m2。當以過高劑量給藥AVE8062A時，觀察到心臟毒性。J. Clin. One. 2006，ASCO meeting, 2006 :13074, Vol. 24，No. 18 在摘要部分記載了 AVE8062A和奧沙利鉬的組合。該組合也記載于Jpn. J Cancer Res. 1999，90，1016-1025中。WO 02/056692記載了考布他汀A-4(combretastatin A_4)與兩種抗腫瘤劑的組合。在所給實施例中，l-100mg/m2劑量的考布他汀A-4與40-250mg/m2劑量的紫杉醇組合。 WO 2006/078422還記載了 Ι-lOOmg/m2劑量的考布他汀與40_250mg/m2劑量的紫杉醇的組合。WO 02/074229記載了 AVE8062與選自紫杉烷類的抗腫瘤劑的組合，所述抗腫瘤劑特別選自紫杉醇或多西紫杉醇、長春花生物堿、烷基化劑和抗代謝物。該組合可以包括同時或順序(sequentially)給藥該兩個化合物。給藥順序沒有特別規定。這些化合物可以口服、靜脈、皮下或肌內給藥。在紫杉烷的情況下，通過腹膜內注射以1 10mg/kg的劑量給藥，或者通過靜脈內注射以1 ;3mg/kg的劑量給藥。給出的實例為在小鼠中的劑量為150mg/kg的AVE8062和劑量為109. 6mg/kg的多西紫杉醇的組合(AVE8062A/多西紫杉醇比例1. 37)。通過采用小鼠|=>人的轉化因子為 3 (參見 Freireich, EJ "Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents inmouse, rat, dog, monkey and man，，，Cancer Chemother Rep. 1966, 50(4)，219-244)，這引起了在人中的劑量為450mg/m2的AVE8062和330mg/m2的多西紫杉Cancer Res. 2007,67 (19)，9337-9345 記載了 AVE8062A 和多西紫杉醇的組合在小鼠中用于治療SK0V3ipl、HeyA8或HeyA8-MDR型(卵巢癌細胞)中的腫瘤細胞。在小鼠中給藥劑量為 10、30、50 和 100mg/kg(30-300mg/m2)的 AVE8062A 和劑量為 2 或 1. 4mg/kg (6 或 4. 2mg/m2)的多西紫杉醇。AVE8062的推薦劑量為30mg/kg。在網頁www. clinicaltrials. gov 上，給出了 AVE8062+ 順鉬(Dl)/ 多西紫杉醇 (D2)組合在治療具有晚期實體瘤的患者中的I期研究(code NCT00719524)。沒有指明劑量。在Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2005,Vol. 46,abstract#3425(In vivo synergybetween docetaxel and AVE8062A,a tumor vasculature targeting agent)中記載了向攜帶有MA13/C乳房腫瘤的小鼠給藥AVE8062A和多西紫杉醇的組合。對該組合發現的最高無毒劑量(HNTD)為37. 5mg/kg/注射劑的AVE8062A和54. 8mg/kg/注射劑的多西紫杉醇 (即，多西紫杉醇/AVE8062A比例為1. 461)。本發明記載了用于向人患者給藥的組合。發明簡述本發明涉及AVE8062與多西紫杉醇或AVE8062鹽與多西紫杉醇的按順序的抗腫瘤組合，其特征在于，以10 50mg/m2的劑量向患者給藥AVE8062或AVE8062鹽，然后在該周的另外的日子、優選在間隔M小時后以50 120mg/m2的劑量給藥多西紫杉醇。AVE8062或AVE8062鹽的劑量優選為20-40mg/m2，更優選30-40mg/m2。多西紫杉醇的劑量優選為50-100mg/m2，更優選60_80mg/m2。AVE8062或AVE8062鹽的劑量可以為35mg/ m2，且多西紫杉醇的劑量可以為75mg/m2。AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇可以通過輸注給藥。本發明還涉及用于在周期(cycle)期間向患者給藥的組合，該周期包括標志周期開始的給藥AVE8062或AVE8062鹽，然后給藥多西紫杉醇，其特征在于，首先給藥AVE8062 或AVE8062鹽，然后在該周的另外的日子、優選在間隔M小時后給藥多西紫杉醇，AVE8062 的劑量和多西紫杉醇的劑量如權利要求1至4項中任一項所定義。可以重復所述周期，兩次給藥AVE8062或AVE8062鹽之間的間隔為1 4周，優選3周。本發明還涉及AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇用于制備權利要求1 10中任一項的抗腫瘤組合的用途。本發明還涉及AVE8062或AVE8062鹽用于制備權利要求1 10中任一項的抗腫瘤組合的用途。這種組合使得治療實體瘤成為可能。還可以治療乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、 肌肉組織癌或軟組織癌、頭頸癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌或皮膚癌。發明詳述關于AVE8062，其化學式為
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H 二 N
:H并且化學名稱為(Z)-N_[2-甲氧基-5-[2-(3，4，5_三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-絲氨酰胺。AVE8062A表示AVE8062的鹽酸鹽。可以根據WO 03/084919中記載的方法制備AVE8062。在所使用方案的上下文中使用了 AVE8062A，該化合物以含有活性成分水溶液的小瓶形式進行包裝。從該小瓶中取出 25mg量的AVE8062A，然后稀釋在輸注袋中，接著向患者給藥。AVE8062A在袋中的濃度為 0. 012mg/ml 1. 62mg/ml。向各個患者給藥的輸注體積取決于患者。關于多西紫杉醇，其由Sanofi-Aventis以商品名Taxotere 銷售。其化學式為
權利要求
1.AVE8062與多西紫杉醇或AVE8062鹽與多西紫杉醇的按順序的抗腫瘤組合，其特征在于，以10 50mg/m2的劑量向患者給藥AVE8062，然后在該周的另外的日子，優選在間隔 24小時后，以50 120mg/m2的劑量給藥多西紫杉醇。
2.權利要求1的組合，其中AVE8062或AVE8062鹽的劑量為20_40mg/m2，優選30_40mg/m2
3.權利要求1或2的組合，其中多西紫杉醇的劑量為50-100mg/m2，優選60-80mg/m2。
4.權利要求1的組合，其中AVE8062或AVE8062鹽的劑量為35mg/m2，多西紫杉醇的劑量為 75mg/m2。
5.權利要求1至4中任一項的組合，其中AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇通過輸注給藥。
6.用于在周期期間向患者給藥的組合，該周期包括標志周期開始的給藥AVE8062或 AVE8062鹽，然后給藥多西紫杉醇，其特征在于，首先給藥AVE8062或AVE8062鹽，然后在該周的另外的日子，優選在間隔M小時后，給藥多西紫杉醇，AVE8062的劑量和多西紫杉醇的劑量如權利要求1至4項中任一項所定義。
7.權利要求6的組合，其特征在于，重復所述周期，兩次給藥AVE8062或AVE8062鹽之間的間隔為1 4周，優選3周。
8.權利要求1至7中任一項的組合，用于治療實體瘤。
9.權利要求8的組合，其中所述實體瘤不為實體乳腺腫瘤。
10.權利要求1至7中的組合，用于治療乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、肌肉組織癌或軟組織癌、頭頸癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌或皮膚癌。
11.AVE8062或AVE8062鹽和多西紫杉醇用于制備如權利要求1至10中任一項的抗腫瘤組合的用途。
12.AVE8062或AVE8062鹽用于制備如權利要求1至10中任一項的抗腫瘤組合的用途。
全文摘要
本發明涉及AVE8062與多西紫杉醇或AVE8062鹽與多西紫杉醇的按順序的抗腫瘤組合，其特征在于，以10～50mg/m2的劑量向患者給藥AVE8062，然后在該周的另外的日子，優選在間隔24小時后，以50～120mg/m2的劑量給藥多西紫杉醇。
文檔編號A61K31/337GK102245175SQ200980149772
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月10日 優先權日2008年12月12日
發明者M.貝森瓦爾 申請人:賽諾菲