一種包載多西紫杉醇的聚合物膠束及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種包載多西紫杉醇的聚合物膠束及其制備方法。本發(fā)明采用薄膜分散法制備多西紫杉醇Pluronic?F127/P105混合膠束，以Pluronic為載體，將多西紫杉醇包載在Pluronic的疏水內(nèi)核PPO中。本發(fā)明制備的混合膠束能有效地增加多西紫杉醇的溶解度，并且F127的PEO長鏈可起到長循環(huán)的作用，避免體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬，從而延長血液中的半衰期，其中的P105能最大程度的抑制P-gp外排，可起到高效逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥以提高對腫瘤的治療作用。本發(fā)明的混合膠束不含吐溫80和乙醇，與市售的多西紫杉醇注射液比較，能明顯降低藥物的毒副作用，增加臨床應(yīng)用的安全性。
【專利說明】一種包載多西紫杉醇的聚合物膠束及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種包載多西紫杉醇的聚合物膠束及其制備方法。
技術(shù)背景
[0002]多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)是指腫瘤細(xì)胞能對多種化學(xué)結(jié)構(gòu)、功能和作用機(jī)制均不同的抗癌藥物產(chǎn)生交叉抗藥性。腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生多藥耐藥性是腫瘤化療失敗的主要原因，也是化學(xué)療法介入腫瘤治療以來一直懸而未決的重要問題。研究表明，引起MDR的機(jī)制比較復(fù)雜，但其中MDRl的過度表達(dá)產(chǎn)生的P-gp等外排泵可將細(xì)胞內(nèi)藥物“泵”出，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低是MDR的主要產(chǎn)生機(jī)制。
[0003]多西紫杉醇(Docetaxel，DTX)是由漿果紫杉的針葉中提取的前體物，再經(jīng)半合成所得的一種紫杉烷類抗腫瘤藥物。其作用機(jī)制是通過與構(gòu)成細(xì)胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31個氨基酸殘基及中段的217-231氨基酸殘基結(jié)合，增加微管微絲間的相互作用，顯著穩(wěn)定微管蛋白構(gòu)象，致使細(xì)胞不能通過有絲分裂檢查點，停止在有絲分裂G2/M期結(jié)合點，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和增殖它通過促進(jìn)紡錘體微管蛋白的聚合而促進(jìn)微管的裝配，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。目前多西紫杉醇被廣泛應(yīng)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、軟組織肉瘤、頭頸癌、和胃癌等多種腫瘤的治療。
[0004]多西紫杉醇結(jié)構(gòu)式為C43H53N014，分子量:807.88，結(jié)構(gòu)式如下:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種包載多西紫杉醇的聚合物膠束，其特征在于，以PluroniC為載體，將多西紫杉醇包載在Pluronic的疏水內(nèi)核PPO中，制成包載多西紫杉醇Pluronic F127/P105混合膠束； 所述的Pluronic F127為泊洛沙姆407 ；Pluronic P105為泊洛沙姆335 ； 所述 Pluronic F127 與 Pluronic P105 的質(zhì)量比為 100: Tl: 100 ； 所述Pluronic與多西紫杉醇的質(zhì)量比為10:?"?000:1。
2.一種包載多西紫杉醇的聚合物膠束的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: ⑴將Pluronic F127、P105、多西紫杉醇溶于有機(jī)溶劑中，使Pluronic和多西紫杉醇形成均勻的溶液I; ⑵將溶液I旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出去有機(jī)溶劑，制得以Pluronic為載體的多西紫杉醇薄膜； ⑶將薄膜置于一定溫度下溶脹后水化，制得以Pluronic為載體的多西紫杉醇膠束溶液II ； ⑷向多西紫杉醇多西紫杉醇膠束溶液II中加入凍干保護(hù)劑，過濾除菌； (5)冷凍干燥除去水分，制得干燥的多西紫杉醇Pluronic混合膠束凍干劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,所述PluronicF127與Pluronic P105的質(zhì)量比為100:1-1:100。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的Pluronic與多西紫杉醇的質(zhì)量比為 10:1-1000:lo
5.據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚、丙酮或甲醇的中的一種。
6.據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度為25-60℃。
7.據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中溶脹的溫度為25-80°C，水化體積為2-20ml。
8.據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟⑷中凍干保護(hù)劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、氨基酸或聚乙二醇中的一種或者它們的混合物；所述過濾除菌是經(jīng)過0.22 μ m的微孔濾膜過濾除菌。
【文檔編號】A61K47/34GK103446040SQ201210181410
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月4日
【發(fā)明者】方曉玲, 陳亮岑, 沙先誼 申請人:復(fù)旦大學(xué)