專利名稱：地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途。

背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MA)是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗菌素，因分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)而得名，按其大環(huán)結(jié)構(gòu)中含碳母核的不同，可分為14、15、16元環(huán)等，紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素最典型的代表，常用的還有羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素(14環(huán))，阿奇霉素(15環(huán))，交沙霉素、麥迪霉素、螺旋霉素(16環(huán))。
長(zhǎng)期以來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要用于敏感菌所引起的感染性疾病的治療，其作用機(jī)制是與敏感微生物核糖體50s及30s亞基結(jié)合抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成從而達(dá)到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有良好的抗菌活性外，其對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等具有顯著的抑制作用，用于治療呼吸道感染性疾病已有幾十年。
地紅霉素是較羅紅霉素、克拉霉素后上市的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素，比紅霉素、羅紅霉素和克拉霉素具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性特征，如組織細(xì)胞滲透性更高，組織細(xì)胞/血漿濃度比更高，組織消除半衰期更長(zhǎng)，有利于發(fā)揮高效、長(zhǎng)效作用，不經(jīng)肝臟CPY450酶系代謝，藥物相互作用很少，腎功能不全和老年患者無(wú)需調(diào)整劑量，未見(jiàn)紅霉素的尖端扭轉(zhuǎn)性室性行動(dòng)過(guò)速(Tdp)副作用。
慢性鼻竇炎是耳鼻咽喉科最常見(jiàn)疾病之一，是指鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎癥，鼻部癥狀持續(xù)超過(guò)12周，癥狀未完全緩解甚至加重，伴或不伴有鼻息肉。治療主要采用藥物如糖皮質(zhì)激素和大環(huán)內(nèi)酯類抗炎和鼻內(nèi)鏡手術(shù)。許多慢性鼻竇炎患者不含有鼻息肉，不是所有的患者都適合手術(shù)治療，有的患者害怕手術(shù)的創(chuàng)傷和痛苦，手術(shù)和糖皮質(zhì)激素治療失敗的情況并不少見(jiàn)，已有報(bào)道的紅霉素、地紅霉素、克拉霉素長(zhǎng)期使用時(shí)安全性存在問(wèn)題，因此急需開(kāi)發(fā)新的藥物用于慢性鼻竇炎的治療。
支氣管哮喘，簡(jiǎn)稱哮喘，是常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一，是由多種細(xì)胞包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。治療哮喘的藥物分為控制藥物和緩解藥物。控制藥物是指需要長(zhǎng)期每天使用的藥物。這些藥物主要通過(guò)抗炎作用使哮喘維持臨床控制，如吸入糖皮質(zhì)激素；緩解藥物是指按需使用的藥物，這些藥物通過(guò)迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，如吸入β2受體激動(dòng)劑。β2受體激動(dòng)劑只能臨時(shí)緩解支氣管痙孿癥狀，無(wú)抗炎作用，糖皮質(zhì)激素雖有抗炎作用，但長(zhǎng)期使用副作用很大，因此急需開(kāi)發(fā)新的替代藥物。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病。COPD患病人數(shù)眾多，占40歲以上人群的8.2％，死亡率高，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前普遍認(rèn)為，COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難、喘息和胸悶以及全身癥狀等。合并支原體、衣原體感染的COPD并不少見(jiàn)，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素抗炎所產(chǎn)生的副作用需要開(kāi)發(fā)新的替代藥物。
研究發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物除具有抗菌作用外，還具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用，但國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)地紅霉素用于治療彌漫性泛支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病、慢性鼻竇炎、鼻息肉等慢性非感染性呼吸道疾病的報(bào)道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途。
優(yōu)選地，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張和閉塞性細(xì)支氣管炎。
所述慢性鼻竇炎為含鼻息肉的慢性鼻竇炎或不含鼻息肉的慢性鼻竇炎。
本發(fā)明通過(guò)大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 低劑量地紅霉素治療不含鼻息肉的慢性鼻竇炎患者3～6個(gè)月，患者鼻阻塞、流粘膿涕、頭脹痛、嗅覺(jué)差等主觀癥狀及CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復(fù)合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，改善程度與治療時(shí)間呈正相關(guān)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，改善效果越明顯。較克拉霉素治療者不良反應(yīng)少，對(duì)患者胃腸和肝臟功能影響很小，患者順應(yīng)性更好。
低劑量地紅霉素治療含鼻息肉的慢性鼻竇炎患者3～6個(gè)月，患者鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺(jué)差等主觀癥狀、CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復(fù)合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，改善程度與治療時(shí)間呈正相關(guān)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，改善效果越明顯，可減少鼻息肉數(shù)量，顯著縮小鼻息肉體積。較羅紅霉素治療者胃腸不良反應(yīng)小，患者順應(yīng)性更好。
地紅霉素聯(lián)合吸氧、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等治療哮喘，較哮喘常規(guī)治療能更快消除癥狀和體征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。對(duì)經(jīng)糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑治療效果不理想的哮喘患者，加用地紅霉素治療有更重要的臨床意義。
地紅霉素聯(lián)合COPD常規(guī)治療對(duì)穩(wěn)定期II-III級(jí)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者較無(wú)地紅霉素的常規(guī)治療，能有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量，明顯改善肺功能，減少急性發(fā)作頻率。
大量研究證實(shí)地紅霉素對(duì)免疫系統(tǒng)和炎癥有多種效應(yīng)，包括 1、抑制前炎性細(xì)胞因子如IL-8、TNF-α及GMC-SF的生成和釋放； 2、抑制iNOS介導(dǎo)的NO的生成； 3、減少黏液的合成和分泌； 4、促進(jìn)炎性細(xì)胞的凋亡； 5、減少核轉(zhuǎn)錄因子的生成； 6、抑制氯化物和水經(jīng)氣道黏膜分泌； 7、破壞細(xì)菌生物膜的形成。
地紅霉素的這些抗炎免疫調(diào)節(jié)作用在慢性呼吸道炎癥性疾病，如慢性鼻竇炎、鼻息肉、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病的治療方面獲得很好的效果。
因?yàn)榧t霉素具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，組織細(xì)胞滲透性高，組織細(xì)胞/血漿濃度比高，組織消除半衰期長(zhǎng)，有利于發(fā)揮高效、長(zhǎng)效作用，不經(jīng)肝臟CPY450酶系代謝，藥物相互作用很少，腎功能不全和老年患者無(wú)需調(diào)整劑量，因此，在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途中具有良好的臨床應(yīng)用前景。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明公開(kāi)了地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明 實(shí)施例1地紅霉素治療慢性鼻竇炎(不含鼻息肉)的臨床研究 慢性鼻竇炎是耳鼻咽喉科最常見(jiàn)疾病之一，治療主要采用藥物如糖皮質(zhì)激素和大環(huán)內(nèi)酯類抗炎治療和鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療。本發(fā)明挑選不愿手術(shù)治療的CRS患者，接受地紅霉素進(jìn)行保守治療，具體研究方法及觀察結(jié)果如下 病例選擇 按《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》(2008，南昌)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)從醫(yī)院耳鼻喉科門診患者中選擇不愿手術(shù)的不含鼻息肉慢性鼻竇炎患者，有鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺(jué)減退等癥狀，鼻內(nèi)鏡檢查有鼻黏膜充血腫脹，中鼻道可見(jiàn)粘膿性分泌物，但未見(jiàn)息肉，CT檢查有竇口鼻道復(fù)合體和(或)鼻竇黏膜增厚，竇腔內(nèi)有低密度影像改變。排除12歲以下、有心腦、肝腎、胃腸等重要臟器疾病史、血常規(guī)及肝、腎功能檢查異常、對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏、就診前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的患者。
臨床分組 選擇符合條件的CRS患者54例，分入D組和C組。D組30例，其中男性17例，女性13例，平均年齡34.33歲(34.67±11.86)，最大54歲，最小15歲，平均病程2.12歲(2.12±1.19)，最長(zhǎng)5年，最短半年，上頜竇21例，上頜竇并篩竇9例，單側(cè)鼻竇炎11例，雙側(cè)19例，共30例49側(cè)。C組24例，其中男性15例，女性9例，平均年齡32.83歲(32.83±12.03)，最大50歲，最小15歲，平均病程2.10歲(2.10±1.14)，最長(zhǎng)5年，最短半年，上頜竇18例，上頜竇并篩竇6例，單側(cè)鼻竇炎9例，雙側(cè)15例，共24例39側(cè)。
治療方法 D組口服地紅霉素腸溶片(湖北絲寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名“平立達(dá)”，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20051109)250mg，qd一天一次；C組口服克拉霉素片(上海雅培制藥有限公司生產(chǎn)，商品名“克拉仙”，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20033044)250mg，qd。兩組患者均連續(xù)服藥3-6個(gè)月。鼻堵嚴(yán)重時(shí)可輔以局部鼻噴劑—減充血?jiǎng)╊愃幬?不含糖皮質(zhì)類固醇激素類)。
觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》中的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主觀癥狀鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺(jué)差等采用視覺(jué)模擬量表VAS評(píng)分法(0-10分)患者根據(jù)癥狀對(duì)自身影響程度在VAS標(biāo)尺上標(biāo)出，0表示無(wú)影響，10表示最大影響，輕度0-3，中度＞3-7，重度＞7-10。客觀體征采用CT檢查L(zhǎng)und-Mackay評(píng)分，分雙側(cè)上頜竇、前組篩窶、后組篩竇、蝶竇、額竇和竇口鼻道復(fù)合體評(píng)分，標(biāo)準(zhǔn)為 ①鼻竇0＝無(wú)異常，1＝部分渾濁，2＝全部渾濁； ②竇口鼻道復(fù)合體0＝無(wú)阻塞，2＝阻塞； ③每側(cè)0-12，總分0-24。
治療治療3個(gè)月和治療6個(gè)月后，到醫(yī)院復(fù)診和檢查，記錄主觀癥狀和客觀體征評(píng)分及藥物不量反應(yīng)情況和血常規(guī)、肝腎功能檢查。
①治愈治療后Lund得分≤2分，若是單個(gè)鼻竇分?jǐn)?shù)下降至0，且臨床癥狀基本消失； ②好轉(zhuǎn)治療后Lund得分下降但仍＞2分，若是單個(gè)鼻竇分?jǐn)?shù)下降至1，且臨床癥狀明顯緩解，仍有部分癥狀存在； ③無(wú)效治療后Lund得分無(wú)變化或升高，若是單個(gè)鼻竇分?jǐn)?shù)無(wú)變化或升高，且臨床癥狀無(wú)改善甚至加重。有效率＝(治愈+好轉(zhuǎn))/觀察病例數(shù)×100％。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，治療前后數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果 主觀癥狀評(píng)估結(jié)果 治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月主觀癥狀VAS平均得分見(jiàn)表1。治療前后平均分比較采用t檢驗(yàn)，兩組治療后與治療前比較，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間平均分比較采用卡方檢驗(yàn)，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月與治療6個(gè)月兩組組內(nèi)比較，P＜0.05。
表1兩組患者治療前后主觀癥狀VAS評(píng)分表
備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 客觀體征評(píng)估結(jié)果 兩組患者治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月客觀體征Lund-Mackay評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表2。治療前后平均分比較采用t檢驗(yàn)，治療3個(gè)月、治療6個(gè)月與治療前比較，兩組P＜0.05或0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間平均分比較采用卡方檢驗(yàn)，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月與治療6個(gè)月兩組組內(nèi)比較，P＜0.05。
表2兩組患者治療前后CT檢查L(zhǎng)und-Mackay評(píng)分表
備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 治療有效率 根據(jù)主觀癥狀和客觀體征改善情況，兩組治愈、好轉(zhuǎn)及無(wú)效患者例數(shù)和總有效率見(jiàn)表3。
表3用藥前后兩組有效率比較(例)
備注治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，*P＜0.05，**P＜0.01 不良反應(yīng) 治療的前3個(gè)月內(nèi)，C組有3例出現(xiàn)惡心、嘔吐及胃部不適，1例經(jīng)對(duì)癥處理后繼續(xù)治療未影響觀察，2例因肝功能檢查異常停止用藥，未納入統(tǒng)計(jì)分析；D組有1例出現(xiàn)胃部不適，經(jīng)對(duì)癥處理后繼續(xù)接受治療未影響觀察。治療的后3個(gè)月內(nèi)，C組又有2例出現(xiàn)惡心、嘔吐及胃部不適和肝功能檢查異常停止用藥，未納入統(tǒng)計(jì)分析；D組有1例出現(xiàn)胃部不適，經(jīng)對(duì)癥處理后繼續(xù)接受治療未影響觀察。
結(jié)論 小劑量地紅霉素(250mg，qd)治療不含鼻息肉的慢性鼻竇炎患者3～6個(gè)月，患者鼻阻塞、流粘膿涕、頭脹痛、嗅覺(jué)差等主觀癥狀改善明顯，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，改善程度與治療時(shí)間呈正相關(guān)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，改善效果越明顯。總有效率分別為73.33％和86.67％，療效與克拉霉素相似。
小劑量地紅霉素(250mg，qd)治療慢性鼻竇炎(不含鼻息肉)患者3～6個(gè)月，CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復(fù)合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，改善程度與治療時(shí)間呈正相關(guān)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，改善效果越明顯。
小劑量地紅霉素(250mg，qd)治療慢性鼻竇炎(不含鼻息肉)患者3～6個(gè)月較克拉霉素治療者不良反應(yīng)少，對(duì)患者胃腸和肝臟功能影響很小，患者順應(yīng)性更好。
實(shí)施例2地紅霉素治療慢性鼻竇炎(含鼻息肉)的臨床研究 慢性鼻竇炎合并鼻息肉臨床常見(jiàn)，主要采用手術(shù)和/或藥物治療，手術(shù)前先用藥物治療有利于減輕炎癥、縮小息肉、減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后用藥有利于穩(wěn)定手術(shù)成果，減少?gòu)?fù)發(fā)。我們使用低劑量(抗菌日劑量的1/4)地紅霉素125mg，qd治療47例慢性鼻竇炎并鼻息肉的患者3～6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)地紅霉素可明顯改善慢性鼻竇炎并鼻息肉患者鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺(jué)減退等癥狀，縮小息肉，效果與羅紅霉素相似，但服用地紅霉素的患者不良反應(yīng)更少，順應(yīng)性更好。具體研究方法及觀察結(jié)果如下 病例篩選 按《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》(2008，南昌)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)從醫(yī)院耳鼻喉科門診患者中選擇存在手術(shù)禁忌證或不愿手術(shù)的慢性鼻竇炎患者，所有患者均有鼻息肉，排除12歲以下、有心腦、肝腎、胃腸等重要臟器疾病史、血常規(guī)及肝、腎功能檢查異常、對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物過(guò)敏、就診前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的患者。
病例分組 選擇符合條件的CRS患者47例，根據(jù)主觀癥狀和客觀體征輕重均衡分入D組和R組。D組26例，其中男性17例，女性9例，平均年齡32.45歲，最大67歲，最小15歲，平均病程2.32年，最長(zhǎng)7年，最短1年，上頜竇17例，上頜竇并篩竇9例，單側(cè)鼻竇炎11例，雙側(cè)15例，共26例44側(cè)。R組21例，其中男性13例，女性8例，平均年齡32.38歲，最大57歲，最小17歲，平均病程2.15年，最長(zhǎng)5年，最短1年，上頜竇15例，上頜竇并篩竇6例，單側(cè)鼻竇炎10例，雙側(cè)11例，共21例32側(cè)。
治療方法 D組患者口服地紅霉素腸溶片(湖北絲寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名“平立達(dá)”，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20051109)125mg，qd；R組患者口服羅紅霉素片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，商品名“羅邁新”，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H10970271)75mg，qd。兩組患者均連續(xù)服藥3～6個(gè)月。鼻堵嚴(yán)重時(shí)可輔以局部鼻噴劑—減充血?jiǎng)╊愃幬?不含糖皮質(zhì)類固醇激素類)。
觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 主觀癥狀采用視覺(jué)模擬量表VAS評(píng)分法(0～10分)0表示無(wú)影響，10表示最大影響，輕度0～3，中度＞3～7，重度＞7～10，患者根據(jù)癥狀對(duì)自身影響程度在VAS標(biāo)尺上標(biāo)出；客觀體征采用CT檢查L(zhǎng)und-Mackay評(píng)分，分雙側(cè)上頜竇、前組篩窶、后組篩竇、蝶竇、額竇和竇口鼻道復(fù)合體評(píng)分，標(biāo)準(zhǔn)為①鼻竇0＝無(wú)異常，1＝部分渾濁，2＝全部渾濁；②竇口鼻道復(fù)合體0＝無(wú)阻塞，2＝阻塞；③每側(cè)0～12，總分0～24；鏡下息肉大小用體積V表示，鏡下肉眼評(píng)估，單個(gè)息肉V＝上下徑×左右徑×前后徑(mm3)，多個(gè)息肉求和。治療前、治療3個(gè)月和治療6個(gè)月時(shí)，記錄主觀癥狀和客觀體征評(píng)分、鏡下息肉大小、藥物不量反應(yīng)情況和血常規(guī)、肝腎功能檢查。
①顯效治療后Lund得分≤2分，若是單個(gè)鼻竇分?jǐn)?shù)下降至0，且臨床癥狀基本消失，息肉消失或體積顯著縮小達(dá)50％以上； ②有效治療后Lund得分下降但仍＞2分，若是單個(gè)鼻竇分?jǐn)?shù)下降至1，且臨床癥狀明顯緩解，仍有部分癥狀存在，息肉體積縮小達(dá)30％以上； ③無(wú)效治療后Lund得分無(wú)變化或升高，若是單個(gè)鼻竇分?jǐn)?shù)無(wú)變化或升高，且臨床癥狀無(wú)改善甚至加重，息肉體積縮小不足30％或無(wú)變化甚至增大。有效率＝(顯效+有效)/觀察病例數(shù)×100％。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，治療前后數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果 主觀癥狀評(píng)估結(jié)果 治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月主觀癥狀VAS平均得分見(jiàn)表4。治療前后平均分比較采用t檢驗(yàn)，兩組治療后與治療前比較，P＜0.05或0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間平均分比較采用x2檢驗(yàn)，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月與治療6個(gè)月兩組組內(nèi)比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表4兩組患者治療前后主觀癥狀VAS評(píng)分表

備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 客觀體征評(píng)估結(jié)果 兩組患者治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月客觀體征Lund-Mackay評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表5。治療前后平均分比較采用t檢驗(yàn)，治療3個(gè)月、治療6個(gè)月與治療前比較，兩組P＜0.05或0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間平均分比較采用x2檢驗(yàn)，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月與治療6個(gè)月兩組組內(nèi)比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表5兩組患者治療前后CT檢查L(zhǎng)und-Mackay評(píng)分表
1.33**#0.90±1.32**#1.75±2.62**# 備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 息肉大小評(píng)估結(jié)果 兩組患者治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月息肉數(shù)目及大小體積評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表6。治療前后平均分比較采用t檢驗(yàn)，治療3個(gè)月、治療6個(gè)月與治療前比較，兩組P＜0.05或0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間平均分比較采用x2檢驗(yàn)，治療后兩組間比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月與治療6個(gè)月兩組組內(nèi)比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表6兩組患者治療前后息肉數(shù)目及大小評(píng)分表
備注治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，#P＜0.05，##P＜0.01 治療有效率 根據(jù)主觀癥狀和客觀體征改善情況，兩組治愈、有效及無(wú)效患者例數(shù)和總有效率見(jiàn)表7。地紅霉素治療組治療3個(gè)月、治療6個(gè)月總有效率分別為69.23％和80.77％；羅紅霉素對(duì)照組治療3個(gè)月、治療6個(gè)月總有效率分別為70.00％和84.21％。兩組治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較有顯著性差異(P＜0.05)。治療3個(gè)月、治療6個(gè)月兩組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05). 表7用藥前后兩組有效率比較(例)

備注治療3個(gè)月與治療6個(gè)月比較，*P＜0.05，**P＜0.01； 不良反應(yīng) 治療的前3個(gè)月內(nèi)，R組有1例出現(xiàn)惡心、嘔吐及胃部不適，停藥后未納入統(tǒng)計(jì)分析；D組有1例出現(xiàn)胃部不適，經(jīng)對(duì)癥處理后繼續(xù)接受治療未影響觀察。治療的后3個(gè)月內(nèi)，R組又有1例出現(xiàn)惡心、嘔吐及胃部不適停止用藥，未納入統(tǒng)計(jì)分析。
結(jié)論 低劑量地紅霉素(125mg，qd)治療慢性鼻竇炎(含鼻息肉)患者3～6個(gè)月，患者鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺(jué)差等主觀癥狀改善明顯，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，改善程度與治療時(shí)間呈正相關(guān)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，改善效果越明顯，可減少鼻息肉數(shù)量，顯著縮小鼻息肉體積。總有效率分別為69.23％和80.77％，療效與羅紅霉素相似。較羅紅霉素治療者胃腸不良反應(yīng)小，患者順應(yīng)性更好。
低劑量地紅霉素(125mg，qd)治療慢性鼻竇炎(含鼻息肉)患者3～6個(gè)月，CT檢查患者客觀體征鼻竇渾濁和竇口鼻道復(fù)合體阻塞等客觀體征改善明顯，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，改善程度與治療時(shí)間呈正相關(guān)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，改善效果越明顯。
實(shí)施例3地紅霉素治療成人支氣管哮喘(BA)的臨床研究 我們使用地紅霉素腸溶片(平立達(dá))聯(lián)合哮喘常規(guī)治療收到了更好的治療效果。具體如下 病例篩選 按中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)從呼吸科門診患者中篩選非急性發(fā)作期的輕、中度哮喘患者，排除可造成氣喘或呼吸困難的其他疾病，所有患者1個(gè)月內(nèi)未用過(guò)糖皮質(zhì)激素，24h內(nèi)未服過(guò)茶堿類藥物，6h內(nèi)未服過(guò)β2受體激動(dòng)劑。
病例分組 將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的36例患者隨機(jī)分成兩組。治療組20例，男12例，女8例，年齡19～64歲，平均36.8歲；對(duì)照組16例，男10例，女6例，年齡18～65歲，平均35.4歲。兩組均無(wú)吸煙史，年齡、性別差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。
治療方法 兩組患者均給予常規(guī)吸氧、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用地紅霉素500mg，qd，療程2周。
療效觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 臨床療效兩組患者喘息、咳痰、咳嗽、哮鳴音4項(xiàng)主要癥狀和體征。
實(shí)驗(yàn)室檢查外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)數(shù)測(cè)定，用常規(guī)直接計(jì)數(shù)法測(cè)EOS數(shù)目，計(jì)算單位為109/L。
肺功能肺功能FEV1、FEV 1％改善情況，所用儀器為日本CHEST公司生產(chǎn)的肺功能儀。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)用x±s表示，采用t檢驗(yàn)。
結(jié)果 治療組能較快消除臨床癥狀。兩組病例治療后外周血EOS較治療前均有所降低，治療組外周血EOS降低較對(duì)照組明顯，差異有顯著性(P＜0.05)；兩組病例治療后肺功能(FEV 1、FEV 1％)較治療前均有所改善(P＜0.05)，治療組較對(duì)照組肺功能改善更明顯，兩組對(duì)比差異有顯著性(P＜0.05)。兩組治療前后外周血EOS及肺功能比較結(jié)果見(jiàn)表8。
表8兩組治療前后外周血EOS及肺功能比較(x±s)
備注*P＜0.05與治療前比較差異有顯著性；#P＜0.05與對(duì)照組比較差異有顯著性 結(jié)論 地紅霉素(500mg，qd)聯(lián)合吸氧、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等治療哮喘，較哮喘常規(guī)治療能更快消除癥狀和體征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。對(duì)經(jīng)糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑治療效果不理想的哮喘患者，加用地紅霉素治療有更重要的臨床意義。
實(shí)施例4地紅霉素治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的臨床療效觀察 慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患者在吸入支氣管舒張劑后，第一秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)×100％＜70％，表明存在氣流受限，并且不能完全逆轉(zhuǎn)。根據(jù)FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比≥80％、≥50％、≥30％和＜30％配合癥狀體征等改變可將其分為I(輕)、II(中)、III(重)、IV級(jí)(極重)四級(jí)。
COPD穩(wěn)定期治療目的1、減輕癥狀，阻止病情發(fā)展；2、緩解或阻止肺功能下降；3、改善活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量；4、降低病死率。治理方法有1、避免或防止粉塵、煙霧及有害氣體吸入；2、藥物治療；3、養(yǎng)療；4、康復(fù)治療；5、外科治療。
藥物治療用于預(yù)防和控制癥狀，減少急性加重的頻率和嚴(yán)重程度，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。主要藥物有支氣管擴(kuò)張劑(如β2受體激動(dòng)劑)和吸入性激素治療，其它藥物有祛痰藥、抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)劑、疫苗和中醫(yī)治療等。
我們用地紅霉素腸溶片(平立達(dá))500mg，qd聯(lián)合COPD常規(guī)給氧、解痙平喘、化痰止咳等治療較不包括地紅霉素的綜合治療對(duì)COPD患者的癥狀、體征和肺通氣功能的改善更為顯著。治療方法及結(jié)果如下 病例篩選、分組 按中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺病診治指南》(2007年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)從醫(yī)院住院患者中篩選II/III級(jí)穩(wěn)定期COPD患者。
將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的64例COPD患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。對(duì)照組32例，其中男18例，女14例，年齡45-76歲，平均62.5歲；治療組32例，其中男20例，女12例，年齡50～76歲，平均64.6歲。兩組臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。
治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)解痙、平喘、祛痰等治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予地紅霉素腸溶片500mg，qd。療程24周。
觀察指標(biāo) 在治療前及臨床觀察結(jié)束前，使用問(wèn)卷調(diào)查記錄臨床狀及體征，使用意大利COSMED肺功能儀作肺通氣功能(FEV1，F(xiàn)EV1％，F(xiàn)EV1/FVC％)檢測(cè)。
療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)st.George呼吸疾病問(wèn)卷(SGRQ)的方法對(duì)臨床癥狀問(wèn)卷調(diào)查及體征檢查評(píng)分0分無(wú)咳嗽、氣促及哮鳴音；1分輕度咳嗽、咳痰，次數(shù)＜10次/d，活動(dòng)后氣促，一般無(wú)哮鳴音；2分中度咳嗽、咳痰，次數(shù)10～20次/d，輕度活動(dòng)后氣促，深呼吸時(shí)可聞及哮鳴音；3分重度咳嗽、咳痰，次數(shù)＞20次/d，靜息時(shí)氣促，平靜呼吸時(shí)可聞及哮鳴音。測(cè)定患者肺功能第1秒用力呼氣容積FEV1，F(xiàn)EV1預(yù)計(jì)值％，F(xiàn)EV1/FVC(用力肺活量)×100％。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0軟件，對(duì)照組和治療組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
癥狀變化 在改善COPD患者癥狀方面，咳嗽咳痰等癥狀明顯減輕(P＜0.05或0.01)，治療組比對(duì)照組更顯著(P＜0.05)。臨床癥狀計(jì)分比較見(jiàn)表9。
表9兩組臨床癥狀計(jì)分比較(分)
注兩組治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；兩組治療后比較，#P＜0.05。急性加重發(fā)作次數(shù)的比較 治療組明顯降低了每位患者每年的急性加重發(fā)作次數(shù)(P＜0.01)；對(duì)照組在急性加重發(fā)作方面無(wú)明顯差異(P＞0.05)。
肺功能 治療前兩組的FEV1、FEV1預(yù)計(jì)值％、FEV1/FVC％的差異無(wú)顯著意義(P＞0.05)，治療后兩組肺功能指標(biāo)明顯提高(P＜0.05或0.01)，治療組的肺功能各指標(biāo)值均較對(duì)照組的值有顯著提高(P＜0.05)。見(jiàn)表10。
表10兩組治療前后肺功能比較

備注兩組治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；兩組治療后比較，#P＜0.05。
結(jié)論 地紅霉素腸溶片(500mg，qd)聯(lián)合COPD常規(guī)治療對(duì)穩(wěn)定期II-III級(jí)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者較無(wú)地紅霉素的常規(guī)治療，能有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量，明顯改善肺功能，減少急性發(fā)作頻率。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張和閉塞性細(xì)支氣管炎。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述慢性鼻竇炎為含鼻息肉的慢性鼻竇炎或不含鼻息肉的慢性鼻竇炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了地紅霉素在制備治療慢性非感染性呼吸道疾病藥物中的用途，所述慢性非感染性呼吸道疾病包括慢性鼻炎及鼻竇炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、彌漫性泛支氣管炎、支氣管囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張和閉塞性細(xì)支氣管炎。地紅霉素用于治療慢性非感染性呼吸道疾病可明顯改善主觀癥狀和客觀體征，不良反應(yīng)小，患者順應(yīng)性好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/706GK101810633SQ201010147659
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者周海波, 朱強(qiáng), 洪鳴, 龔明峰 申請(qǐng)人:湖北絲寶藥業(yè)有限公司