專利名稱：噻吩衍生物的制作方法
噻吩衍生物MM本申請涉及有機化學與藥物化學領域。背景TNFa是一種主要由單核噬菌細胞應答免疫刺激物時釋放的細胞因子。TNFa能 夠促進細胞的分化、募集、增殖和蛋白質降解等大多數過程。在低水平下，TNF α具有防止傳 染物、腫瘤和組織損傷的保護作用。但TNFa釋放過多也會引起疾病，如給予哺乳動物或人 TNFa時，會引起或加重炎癥、發燒、心血管作用、出血、凝血以及與急性感染和休克狀態相 類似的急性反應。動物體或人體內產生過量的或不受控制的TNFa常提示患有如下疾病 內毒素血癥和/或中毒休克綜合癥、惡病質、成人呼吸緊張綜合癥、癌癥(如實體瘤和血液 性腫瘤)、心臟病(如充血性心力衰竭)、病毒感染、遺傳疾病、炎性疾病、變應性疾病或自身 免疫疾病。癌癥是具有特別破壞性的疾病，血液中TNFa水平的提高預示存在患有癌癥或癌 癥擴散的危險。通常，癌細胞不能在健康主體的循環系統中存活，其中一個原因在于血管內 壁是瘤細胞外滲的屏障。研究表明，內皮細胞上的ELAM-I能介導促進結腸癌細胞黏附在用 細胞因子處理的內皮上。環腺苷酸(cAMP)也在許多疾病和病癥中起作用，例如但不限于哮喘、炎癥及其它 病癥。發炎時白細胞中cAMP濃度的升高抑制了白細胞的激活，隨后釋放出包括TNFa和 NF- κ B等炎癥調控因子。cAMP水平提高也會導致呼吸道平滑肌的松弛。cAMP失活的主要細胞機制是由于被稱為環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工 酶破壞了 cAMP。已知有11個PDE家族成員。迄今，已證實抑制PDE4酶對抑制炎癥介質的 釋放及對松弛呼吸道平滑肌特別有效，因此PDE4酶已成為熱門的藥物靶點之一。抑制PDE4 酶，導致cAMP水平的升高，從而調節TNF α水平，達到治療如膿毒性休克、敗血癥、內毒素性 休克、血液性休克、膿毒病綜合癥、局部缺血再灌注后損傷、瘧疾分枝桿菌感染、腦膜炎、牛 皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質、移植排斥、腫瘤、自免疫失調類疾病、AIDS機會 感染、風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、其他炎癥性疾病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、 多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、麻風性結節性紅斑、輻射損傷、高氧肺損傷等炎癥、感染性疾 病、免疫性疾病或其它惡性疾病。目前的PDE4酶抑制劑在臨床表現出對數種炎癥性疾病有效，包括哮喘、慢性阻塞 性肺病(COPD)、過敏性鼻炎和過敏性皮炎等。在動物模型上對其他多種疾病包括關節炎和 敗血癥等也有效，但是都由于不能特異性的抑制PDE4酶而具有惡心、嘔吐等不良反應，使 得它們的臨床應用受到限制。因此，特異性的PDE4酶抑制劑有可能降低藥物的不良反應并 保持藥物的抗炎活性。MM一方面，本申請涉及通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽
8
通式(I)其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8 烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-Cltl環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C(O)R8或SO2R8,或者R6和R7 一起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8 烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。另一方面，本申請涉及通式(I)化合物的制備方法，所述方法包括將通式(A-IV) 化合物與通式(A-VII)化合物進行反應得到通式(I)化合物 其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8 烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-Cltl環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；
R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或SO2R8,或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8 烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。再一方面，本申請涉及藥物組合物，其包括藥物可接受的載體以及治療有效量的 通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽， 其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8 烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-Cltl環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或SO2R8,或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8 烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。又一方面，本申請涉及通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽在制備 降低PDE4酶活性的藥物中的用途，
通式(I)
通式(I)其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8 烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-Cltl環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或SO2R8,或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8 烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。再一方面，本申請涉及通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽在制備 治療PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的藥物中的用途，其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8
通式(I)
11烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-C10環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或SO2R8,或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8 烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。另一方面，本申請涉及藥物組合物在制備治療PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的 藥物中的用途，其中所述藥物組合物包括藥物可接受的載體以及治療有效量的通式(I)化 合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽， 其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8 烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-Cltl環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或SO2R8,或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8 烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。艦在以下的說明中，包括某些具體的細節以對各個公開的實施方案提供全面的理 解。然而，相關領域的技術人員會認識到，不采用一個或多個這些具體的細節，而采用其它 方法、部件、材料等的情況下可實現實施方案。除非本申請中另外要求，在整個說明書和其后的權利要求書中，詞語“包括”和“包 含”應解釋為開放式的、含括式的意義，即“包括但不限于”。在整個本說明書中提到的“一實施方案”或“實施方案”或“在另一實施方案中”或 “在某些實施方案中”意指在至少一實施方案中包括與該實施方案所述的相關的具體參考
12要素、結構或特征。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語“在一實施方案中”或“在實 施方案中”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此 外，具體要素、結構或特征可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
由表明在所示化學基團中找到的碳原子總數的簡化符號在前面標示本文中命名 的某些化學基團。例如，C7-C12烷基描述具有總數為7至12個碳原子的如下定義的烷基，并 且C4-C12環烴基烷基描述具有總數為4至12個碳原子的如下定義的環烴基烷基。簡化符 號中碳原子總數并不包含可能存在于所述基團的取代基中的碳。因此，非另有相反的說明，否則說明書及所附權利要求中所用的下列術語具有以 下的意思“羥基”是指-OH基團。“氰基”指-CN基團。“硝基”指-NO2基團。本申請所用的術語“烴基”是指脂肪族烴基團。烴基部分可以是“飽和的烷基”基 團，意為其不包含任何烯或炔部分。烴基部分還可以是“不飽和的烷基”部分，意為其包含 至少一個烯或炔部分。“烯”部分是指由兩至八個碳原子和至少一個碳_碳雙鍵組成的基 團，并且由單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈烴鏈基團，例如乙烯基、丙-1-烯基、 丁 -1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4- 二烯基等，并且“炔”部分是指由兩至八個碳原子和至少 一個碳_碳三鍵組成的基團，并且由單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈烴鏈基團。 烴基部分，無論飽和的或不飽和的，可以是支鏈的、直鏈的。烴基基團可具有1至8個碳原子(在本申請中每次出現時，諸如“1至8”的數值 范圍是指給定范圍中的每一整數；如“1至8”意為所述烴基基團可由1個碳原子、2個碳原 子、3個碳原子等直至并包括8個碳原子，盡管本定義還涵蓋未指定數值范圍的術語“烴基” 的出現)。本申請所用的“烴氧基”是指通式-0R，其中R是上文所定義的烴基，如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊 氧基、叔戊氧基等等。本申請所用的“烴硫基”是指通式-SR，其中R是上文所定義的烴基，如甲硫基、乙 硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基(異丙硫基)、正丁硫基、異丁硫巰基、仲丁硫基、叔丁硫基等寸。本申請所用的“亞烴基”指僅由碳和氫組成的，并且具有一至八個碳原子，連接分 子的其余部分與殘基基團的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基、 亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯基。亞烷基鏈可以通過鏈中的一個碳或通過鏈中的任意二個 碳與分子的其余部分和殘基基團相連。本申請所用的“芳基”是指具有完全離域的π電子體系的碳環(全碳)或兩個或 多個稠合環(共享兩個相鄰碳原子的環)。芳基基團包括但不限于芴基、苯基及萘基。。芳 基基團例如可以具有五至十二個碳原子。本申請所用的術語“商素”指溴、氯、氟或碘。“環烴基”指僅由碳和氫原子組成的，具有三至十個碳原子的，尤其具有三至六個碳原子的，并且其為飽和或不飽和的，并且通過單鍵與分子的其余部分相連的穩定的非芳 香族單環或雙環烴基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環癸基等。本申請所用的“雜環烴基”指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的 穩定的三至十二員的非芳香族環基團。這樣的雜環基基團的實例包括但不限于二氧環戊 基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八 氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、 4_哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉 基、噻嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1，1- 二氧代-硫代嗎啉基。“藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于已經被美國食品與藥品管理 局認可的而可用于人類或動物的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、 染料/著色劑、香味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲壓劑、溶劑 或乳化劑等對組成藥物組合物無副作用的各種形式的載體。“藥物可接受的鹽”包括“藥物可以接受的酸加合鹽”和“藥物可以接受的堿加合 ±卜，，
ΙΤΓΤ. O“藥物可接受的酸加合鹽”指保持游離堿的生物學有效性和性質的那些鹽，所述酸 加合鹽是在生物學或其它方面合適的并且是使用無機酸或有機酸來形成的，所述無機酸例 如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙 酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟腦酸、樟 腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、 乙烷-1，2- 二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡 糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳 酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5- 二磺酸、 萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨 酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、 三氟乙酸、十一碳烯酸等。“藥物可接受的堿加合鹽”指保持游離酸的生物學有效性和性質的那些鹽，所述堿 加成鹽是在生物學或其它方面合適的。向游離酸中加入無機堿或有機堿來制備這些鹽。由 無機堿衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽 為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。由有機堿衍生的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽、包括天然存在 的取代的胺在內的取代的胺、環胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙 胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、 二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、芐胺、苯乙二 胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙 基哌啶、聚胺樹脂等。特別優選的有機堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽堿 和咖啡因。“藥物組合物”指本申請化合物與通常被本領域所接受的將生物活化化合物輸送 至諸如人類等哺乳動物的介質所形成的制劑。這樣的介質包括所有藥物可接受的載體、稀 釋劑或賦形劑。“治療有效量”指當對哺乳動物例如人類給藥時，本申請化合物足以有效治療(如下定義)哺乳動物的例如人類的PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的量。根據化合物、疾病狀 態及其嚴重性、以及待治療哺乳動物的年齡，構成“治療有效量”的本申請化合物的量將會 不同，但是本領域的技術人員根據其自身的知識以及本公開可以依慣例確定本申請化合物的量。本文所用的“進行治療”或“治療”涵蓋患有相關疾病或病癥的哺乳動物例如人類 中治療相關的疾病或疾病狀態，并且包括(i)預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中發生，尤其是當該哺乳動物易感于所述疾 病狀態，但尚未被診斷出患有這種疾病狀態時；(ii)抑制疾病或疾病狀態，即阻止其發生；或者(iii)緩解疾病或疾病狀態，即使疾病或疾病狀態消退。正如本文所用的那樣，術語“疾病”和“疾病狀態”可以相互交換使用，或者可以 是不同的，因為特殊的疾病或疾病狀態可能并沒有已知的致病因子(因此不能用病因學解 釋)，因此其不被公認為是疾病，而是被認為是不期望的疾病狀態或病癥，其中臨床醫生已 經鑒定出或多或少的特定系列的癥狀。本申請化合物或其藥物可接受性鹽可以含一個或多個不對稱中心，并且因此可以 產生對映異構體、非對映異構體、以及其它立體異構形式，可以根據絕對立體化學將其定義 為(R)-或(S)-，或氨基酸的(D)-或(L)-。本申請旨在包括所有這些可能的異構體，以及 其外消旋形式和光學純的形式。可使用手性合成子(chiral synthon)或手性試劑制備旋 光的(+)和(_)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構體，或使用常規技術進行拆分，如使用 手性柱的HPLC。當本文所述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明， 否則意味著化合物包括E和Z幾何異構體。同樣，還意味著包括所有的互變異構形式。“立體異構體”指由相同的鍵鍵合的相同的原子組成的，但具有不可互換的不同三 維結構的化合物。本申請涵蓋各種立體異構體及其混合物。
具體實施方案一方面，本申請涉及通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽
通式⑴其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7
R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8 烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-Cltl環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或SO2R8,或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8 烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。在某些實施方案中，C1-C8烴基選自C1-C4烴基或C1-C6烴基。在某些實施方案中，C1-C8烴氧基選自C1-C4烴氧基或C1-C6烴氧基。在某些實施方案中，C1-C8烴硫基選自C1-C4烴硫基或C1-C6烴硫基。在某些實施方案中，C3-Cltl環烴基選自C3-C6環烴基。在某些實施方案中，R1和R2分別選自R1和R2分別選自氫、甲基、乙基、硝基、NH2、 NHCH3> CH3C (0) NH、CH3CH2C (0) NH、CH3SO2NH 或 ClCH2C (0) NH。在某些實施方案中，R3選自C1-C8烴基。在某些實施方案中，R3選自甲基、乙基或丙基。在某些實施方案中，R4和R5分別選自C1-C8烴氧基、鹵素取代的C1-C8烴氧基、C5-C12 芳基氧基。在某些實施方案中，R4和R5分別選自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙 氧基或芐氧基。在某些實施方案中，R8選自氫、甲基、乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、哌啶基 甲基或嗎啡啉基甲基。在某些實施方案中，通式(I)化合物選自N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)硝基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，N-(5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧 _5，6_ 二氫 _4H_ 噻 吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]批咯_4，6_ 二酮，(S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮，(R)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮，(S)-5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮，(S)-5-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡咯_4， 6_ 二酮，5-(1-(3_苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)硝基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)氨基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，N-(5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3，4_ 二甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)硝基_5H_噻吩[3,4-c]吡 咯-4，6-二酮，5-(1-(3，4_ 二甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)氨基_5H_噻吩[3,4-c]吡 咯-4，6-二酮，5-(1-(3_甲氧基-4-乙氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)硝基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，5-(1-(3_甲氧基-4-乙氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)氨基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)甲胺基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，2-氯-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二酮_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二酮_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)甲磺酰胺，(S)-I-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩 [3,4-c]吡咯-4，6-二酮，(R)-I-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩 [3,4-c]吡咯-4，6-二酮，N-(5-(l-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(l-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，
(S) -N.-(5--(1-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)_-2-(甲砜基)乙基)_-4,6-氧"5,θ-二氫--4Η-噻吩[3，4-c]吡咯-ι-基)乙酰胺， ΟΙ 37](R) -N.-(5--(1-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)_-2-(甲砜基)乙基)_-4,6-氧"5,θ-二氫--4Η-噻吩[3，4-c]吡咯-ι-基)乙酰胺， ΟΙ 38](S) -N.-(5--(1-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)_-2-(甲砜基)乙基)_-4,6-氧"5,θ-二氫--4Η-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺， ΟΙ 39](R) -N.-(5--(1-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)_-2-(甲砜基)乙基)_-4,6-氧"5,θ-二氫--4Η-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺， ΟΙ 40]N-(5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6- 二氧-5,6
氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)丙酰胺，2_( 二甲胺基)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4， 6- 二酮-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，2_( 二乙胺基)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4， 6- 二酮-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，2-(哌啶基)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二 SM-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，或2_(嗎啡啉基)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4， 6- 二酮-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺。另一方面，本申請涉及通式(I)化合物的制備方法，所述方法包括將通式(A-IV) 化合物與通式(A-VII)化合物進行反應得到通式(I)化合物 其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳 基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8 烴硫基、氰基、C3-Cltl環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧 基、C3-Cltl環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C(O)R8或SO2R8,或者R6和R7 一起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。在某些實施方案中，在將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化合物進行反應得到 通式(I)化合物的方法中加入三級胺作為催化劑能夠用于本申請的合適的催化劑的實例包括但不限于吡啶、4-二甲胺基吡啶、 4-吡咯烷基吡啶及其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，在將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化合物進行反應得到 通式(I)化合物的方法中還可以加入脫水劑。能夠用于本申請的合適的脫水劑的實例包括但不限于DCC、EDC .HCLCDI、DIC、偶
氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二芐酯及其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，在將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化合物進行反應得到 通式(I)化合物的方法中還可以加入活化劑。能夠用于本申請的合適的活化劑的實例包括但不限于N-羥基琥珀酰亞胺、HOBt, HOAt、BOP、Cl-HOBt, DEPBT, HATU, HBTU, HCTU, HOOBt, PyBOP, TATU, TBTU 及其一種或一種以 上的混合物。在某些實施方案中，將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化合物進行反應得到通 式(I)化合物的方法是在有機溶劑中進行的。能夠用于本申請的合適的有機溶劑的實例包括但不限于氯仿、二氯甲烷、二氯乙 烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、正己烷、環 己烷、DMF、DMS0、甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、 甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中及其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，在-10° -200°C下將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化合 物進行反應得到通式(I)化合物。在某些實施方案中，在-10° _150°C下將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化合 物進行反應得到通式(I)化合物。在某些實施方案中，將通式(A-III)化合物脫水得到通式(A-IV)化合物，
通式(A-III)通式(A-IV)。能夠用于本申請的合適的脫水劑的實例包括但不限于乙酸酐、三氟乙酸酐及其混 合物。在某些實施方案中，將通式(A-III)化合物脫水得到通式(A-IV)化合物的反應是 在有機溶劑中進行的。能夠用于本申請的合適的有機溶劑的實例包括但不限于氯仿、二氯甲烷、二氯乙 烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、環己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、DMF、DMS0、丙酮、丁酮、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、甲基丙基醚、甲酸甲酯、甲酸乙酯、 甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、三氟乙酸中及其一種或一種以 上的混合物。 在某些實施方案中，將通式(A-II)化合物在酸或堿的作用下得到通式(A-III)化 合物，能夠用于本申請的合適的堿的實例包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰 及其一種或一種以上的混合物。能夠用于本申請的合適的酸的實例包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺 酸或其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，將通式(A-II)化合物在酸或堿的作用下得到通式(A-III)化 合物的反應是在溶劑中進行。能夠用于本申請的合適的溶劑的實例包括但不限于氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四 氫呋喃、乙醚、異丙醚、環己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、 DMF、DMS0、丙酮、丁酮、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、甲基丙基醚、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸 丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、三氟乙酸、水及其一種或一種以上的 混合物。在某些實施方案中，在0° _200°C下將通式(A-II)化合物在酸或堿的作用下得到 通式(A-III)化合物。在某些實施方案中，在50° -200°C下將通式(A-II)化合物在酸或堿的作用下得 到通式(A-III)化合物。在某些實施方案中，在80° -180°C下將通式(A-II)化合物在酸或堿的作用下得 到通式(A-III)化合物。在某些實施方案中，將通式(A-I)化合物與氰化物反應得到通式(A-II)化合物，
通式(A-II)
通式(A-III)
通式(A-I)
通式(A-II)。
能夠用于本申請的合適的氰化物的實例包括但不限于氰化亞銅、氰化鈉、氰化鉀
和氰化汞。在某些實施方案中，將通式(A-I)化合物與氰化物反應得到通式(A-II)化合物的 反應是在有機溶劑中進行。能夠用于本申請的合適的有機溶劑的實例包括但不限于DMF、DMS0、乙酰胺、N-甲 基吡咯烷酮、二縮乙二醇二甲醚、二縮乙二醇二乙醚及其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，在50° -250°C下將通式(A-I)化合物與氰化物反應得到通式 (A-II)化合物。在某些實施方案中，在100° -250°C下將通式(A-I)化合物與氰化物反應得到通 式(A-II)化合物。在某些實施方案中，通式(A-VI)化合物在脫保護劑作用下得到通式(A-VII)化合
物，
通式(A-VI)通式(A-VII) 。能夠用于本申請的合適的脫保護劑的實例包括但不限于四丁基氟化銨、四乙基氟 化銨、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及 其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，通式(A-VI)化合物在脫保護劑作用下得到通式(A-VII)化合 物的反應是在溶劑中進行的。能夠用于本申請的合適的溶劑的實例包括但不限于氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四 氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單 甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、正己烷、環己烷、DMF、DMS0、乙酸、三氟乙酸、 甲基乙基醚、甲基丙基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸 丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、水及其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，在-20° -200°C下通式(A-VI)化合物在脫保護劑作用下得到 通式(A-VII)化合物。在某些實施方案中，在0° -200°C下通式(A-VI)化合物在脫保護劑作用下得到通 式(A-VII)化合物。在某些實施方案中，通式(A-V)化合物在強堿的作用下與CH3S(O)2R3和 (R14R15R16Si)2W反應得到通式(A-VII)化合物， 其中，CH3S (O)2R3中的R3所表示的基團與通式⑴化合物中的R3所表示基團相同， 其中在(R14R15R16Si)2W中的R14、R15或R16分別選自烴基或苯基，M選自鈉、鉀或鋰。能夠用于本申請的合適的強堿的實例包括但不限于烷基鋰、烷基鈉、烷基鉀、醇 鈉、醇鉀、醇鋰、烷基胺基鈉、烷基胺基鋰和烷基胺基鉀。能夠用于本申請的合適的強堿的實例包括但不限于正丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰、 乙基鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、二甲基胺基鋰、二乙基胺基鋰、二丙基胺基鋰、二異丙基胺 基鋰及其一種或一種以上的混合物能夠用于本申請的合適的(R14R15R16Si)2W的實例包括但不限于雙三甲基硅基胺 基鋰、雙三乙基硅基胺基鋰、雙三丙基硅基胺基鋰、雙三異丙基硅基胺基鋰、雙(二甲基乙 基硅基)胺基鋰、雙(二甲基丙基硅基)胺基鋰、雙(二甲基異丙基硅基)胺基鋰、雙(二 甲基苯基硅基)胺基鋰、雙(二甲基芐基硅基)胺基鋰、雙(二乙基甲基硅基)胺基鋰、雙 (二乙基丙基硅基)胺基鋰、雙(二乙基異丙基硅基)胺基鋰、雙(二乙基苯基硅基)胺基 鋰、雙(二乙基芐基硅基)胺基鋰、雙(二異丙基甲基硅基)胺基鋰、雙(二異丙基乙基硅 基)胺基鋰、雙(二異丙基苯基硅基)胺基鋰、雙(二異丙基芐基硅基)胺基鋰、雙三甲基 硅基胺基鈉、雙三乙基硅基胺基鈉、雙三丙基硅基胺基鈉、雙三異丙基硅基胺基鈉、雙(二 甲基乙基硅基)胺基鈉、雙(二甲基丙基硅基)胺基鈉、雙(二甲基異丙基硅基)胺基鈉、 雙(二甲基苯基硅基)胺基鈉、雙(二甲基芐基硅基)胺基鈉、雙(二乙基甲基硅基)胺基 鈉、雙(二乙基丙基硅基)胺基鈉、雙(二乙基異丙基硅基)胺基鈉、雙(二乙基苯基硅基) 胺基鈉、雙(二乙基芐基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基甲基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基乙 基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基苯基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基芐基硅基)胺基鈉、雙三 甲基硅基胺基鉀、雙三乙基硅基胺基鉀、雙三丙基硅基胺基鉀、雙三異丙基硅基胺基鉀、雙 (二甲基乙基硅基)胺基鉀、雙(二甲基丙基硅基)胺基鉀、雙(二甲基異丙基硅基)胺基 鉀、雙(二甲基苯基硅基)胺基鉀、雙(二甲基芐基硅基)胺基鉀、雙(二乙基甲基硅基) 胺基鉀、雙(二乙基丙基硅基)胺基鉀、雙(二乙基異丙基硅基)胺基鉀、雙(二乙基苯基 硅基)胺基鉀、雙(二乙基芐基硅基)胺基鉀、雙(二異丙基甲基硅基)胺基鉀、雙(二異 丙基乙基硅基)胺基鉀、雙(二異丙基苯基硅基)胺基鉀或雙(二異丙基芐基硅基)胺基 鉀。在某些實施方案中，通式(A-V)化合物在強堿的作用下與CH3S(O)2R3和
22(R14R15R16Si)2NM反應得到通式(A-VII)化合物的反應是在催化劑的作用下進行的。能夠用于本申請的合適的催化劑的實例包括但不限于氟化劑。能夠用于本申請的合適的氟化劑的實例包括但不限于三氟化硼。在某些實施方案中，在-100° _100°C通式(A-V)化合物在強堿的作用下與 CH3S(0)2R3 和(R14R15R16Si)2W 反應得到通式(A-VII)化合物。在某些實施方案中，在-100° -50°C通式(A-V)化合物在強堿的作用下與 CH3S(0)2R3 和(R14R15R16Si)2W 反應得到通式(A-VII)化合物。又一方面，本申請涉及通式(B-III)化合物的制備方法，所述方法包括將通式 (B-II)化合物與通式R"_Y、0 12)#或￥-1 13-2化合物進行反應得到通式(B-III)化合物，
通式(B-11)通式(B-III)其中，R1選自氫、鹵素、CrC8烴基、CrC8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、CrC8烴基、CrC8烴氧基、CrC8烴基抝-(8亞烴基)氧基、C5_C12芳 基、c5-c12芳基(Ci-Q亞烴基)氧基或nr6r7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、CrC8烴基、鹵素取代的CfQ烴基、CfQ烴氧基、CfQ 烴硫基、氰基、c3-c1(1環烴基、(crc8亞烴基)c3-c10環烴基、c3-c10環烴基(Q-Q亞烴基)氧 基、c3-c1Q環烴基氧基、c5-c12芳基、c5-c12芳基氧基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、CrC8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或S02R8，或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C「C8烴基、沁弋烴基取代的氨基)取代的C「C8 烴基或c3-c12雜環烴基取代的Ci-q烴基。在R"-Y 中，R11 選自 CfQ 烴基、C5_C12 芳基、C(0)R8 或 S(0)2R8，Y 選自鹵素、OMs 或 OTs ；在(R12)2Y中，R12 選自 C(0)R8，Y*0;在y-R13_Z 中，R13 選自 1，4_ 亞丁基、1，5_ 亞戊基、1，6_ 亞己基或 CH2CH2XCH2CH2，Y 和Z分別選自鹵素、OMs或OTs，X表示0、S或NR8。在某些實施方案中，在將通式(B-II)化合物與通式R"_Y、(R12)2Y或Y-R13_Z化合 物進行反應得到通式(B-III)化合物的反應中加入堿性試劑。能夠用于本申請的合適的堿性試劑的實例包括但不限于三乙胺、三甲胺、三丙胺、 二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吡 咯烷、N-乙基吡咯烷、4-二甲胺基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲 基吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、2，4，6_三甲基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鋁鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、乙醇鈉、 乙醇鉀、乙醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鋰、(R14R15R16Si)2W、氨基鈉、氨基鋰、氨基鉀及 其一種或一種以上的混合物，其中在(R14R15R16Si)2匪中的R14、R15或R16分別選自Ci_8烴基 或苯基，M選自鈉、鉀或鋰。能夠用于本申請的合適的(R14R15R16Si)2W的實例包括但不限于雙三甲基硅基胺 基鋰、雙三乙基硅基胺基鋰、雙三丙基硅基胺基鋰、雙三異丙基硅基胺基鋰、雙(二甲基乙 基硅基)胺基鋰、雙(二甲基丙基硅基)胺基鋰、雙(二甲基異丙基硅基)胺基鋰、雙(二 甲基苯基硅基)胺基鋰、雙(二甲基芐基硅基)胺基鋰、雙(二乙基甲基硅基)胺基鋰、雙 (二乙基丙基硅基)胺基鋰、雙(二乙基異丙基硅基)胺基鋰、雙(二乙基苯基硅基)胺基 鋰、雙(二乙基芐基硅基)胺基鋰、雙(二異丙基甲基硅基)胺基鋰、雙(二異丙基乙基硅 基)胺基鋰、雙(二異丙基苯基硅基)胺基鋰、雙(二異丙基芐基硅基)胺基鋰、雙三甲基 硅基胺基鈉、雙三乙基硅基胺基鈉、雙三丙基硅基胺基鈉、雙三異丙基硅基胺基鈉、雙(二 甲基乙基硅基)胺基鈉、雙(二甲基丙基硅基)胺基鈉、雙(二甲基異丙基硅基)胺基鈉、 雙(二甲基苯基硅基)胺基鈉、雙(二甲基芐基硅基)胺基鈉、雙(二乙基甲基硅基)胺基 鈉、雙(二乙基丙基硅基)胺基鈉、雙(二乙基異丙基硅基)胺基鈉、雙(二乙基苯基硅基) 胺基鈉、雙(二乙基芐基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基甲基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基乙 基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基苯基硅基)胺基鈉、雙(二異丙基芐基硅基)胺基鈉、雙三 甲基硅基胺基鉀、雙三乙基硅基胺基鉀、雙三丙基硅基胺基鉀、雙三異丙基硅基胺基鉀、雙 (二甲基乙基硅基)胺基鉀、雙(二甲基丙基硅基)胺基鉀、雙(二甲基異丙基硅基)胺基 鉀、雙(二甲基苯基硅基)胺基鉀、雙(二甲基芐基硅基)胺基鉀、雙(二乙基甲基硅基) 胺基鉀、雙(二乙基丙基硅基)胺基鉀、雙(二乙基異丙基硅基)胺基鉀、雙(二乙基苯基 硅基)胺基鉀、雙(二乙基芐基硅基)胺基鉀、雙(二異丙基甲基硅基)胺基鉀、雙(二異 丙基乙基硅基)胺基鉀、雙(二異丙基苯基硅基)胺基鉀和雙(二異丙基芐基硅基)胺基 鉀。在某些實施方案中，將通式(B-II)化合物與通式R"_Y、(R12)2Y或Y-R13_Z化合物 進行反應得到通式(B-III)化合物的反應是在溶劑中進行的。能夠用于本申請的合適的溶劑的實例包括但不限于氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四 氫呋喃、丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸 丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸異丙酯、甲醚、 乙醚、甲基乙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基異丙醚、乙基異丙醚、異丙醚、乙酸乙 酯、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二 乙醚、苯、甲苯、正己烷、環己烷、DMF、DMS0、石油醚、水及其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，在-20° -200°C下將通式(B-II)化合物與通式R"_Y、(R12)2Y 或Y-R13_z化合物進行反應得到通式(B-III)化合物。在某些實施方案中，在-10° -100°C下將通式(B-II)化合物與通式R"_Y、(R12)2Y 或Y-R13-Z化合物進行反應得到通式(B-III)化合物。在某些實施方案中，由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化合物， 其中，R1選自氫、鹵素、CrC8烴基、CrC8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、CrC8烴基、CrC8烴氧基、CrC8烴基(CfC8亞烴基)氧基、C5_C12芳 基、c5-c12芳基(Ci-Q亞烴基)氧基或nr6r7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、CrC8烴基、鹵素取代的CfQ烴基、CfQ烴氧基、CfQ 烴硫基、氰基、c3-c1(1環烴基、(crc8亞烴基)c3-c10環烴基、c3-c10環烴基(Q-Q亞烴基)氧 基、c3-c1Q環烴基氧基、c5-c12芳基、c5-c12芳基氧基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、CrC8烴基、C5_C12芳基、C (0) R8或S02R8，或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C「C8烴基、沁弋烴基取代的氨基)取代的C「C8 烴基或c3-c12雜環烴基取代的Ci-q烴基。在某些實施方案中，由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化合物的反應是在還原 劑作用下進行的。能夠用于本申請的合適的還原劑的實例包括但不限于鐵粉、保險粉、鋅粉和氫氣。在某些實施方案中，由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化合物的反應是在催化 劑作用下進行的。能夠用于本申請的合適的催化劑的實例包括但不限于鈀、鉬、銠、鎳、釕或銥等重 金屬及其的氧化物或鹽、鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸以及對 甲苯磺酸。在某些實施方案中，由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化合物的反應是在下列 催化劑作用下進行的鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯 磺酸、鈀碳、鉬碳、二氧化鉬、氯化鈀、氯化鉬、雷尼鎳或其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化合物的反應是在溶劑 中進行的。能夠用于本申請的合適的溶劑的實例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙 醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲基乙 基醚、甲基丙基醚、甲基丁基醚、乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲 酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸異丙酯、 丙酮、丁酮、吡啶、DMF、DMS0、乙腈、丙腈、苯、甲苯、水及其一種或一種以上的混合物。在某些實施方案中，在-20° -250°C下由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化合 物。
在某些實施方案中，在0° -150°C下由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化合 物。在某些實施方案中，在1-100個大氣壓下由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化 合物。在某些實施方案中，在1-20個大氣壓下由通式(B-I)化合物制備通式(B-II)化 合物。再一方面，本申請涉及藥物組合物，其包括藥物可接受的載體以及治療有效量的 通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽， 其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、Q-Q烴基、Q-Q烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、CrC8烴基、CrC8烴氧基、CrC8烴基抝-(8亞烴基)氧基、C5_C12芳 基、c5-c12芳基(Ci-Q亞烴基)氧基或nr6r7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、CrC8烴基、鹵素取代的CfQ烴基、CfQ烴氧基、CfQ 烴硫基、氰基、C3-C1(1環烴基、(CrC8亞烴基)c3-c10環烴基、C3-C10環烴基(Q-Q亞烴基)氧 基、C3_C1Q環烴基氧基、C5-C12芳基、C5_C12芳基氧基、C5-C12芳基(CfQ亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、CrC8烴基、C5_C12芳基、C (0) R8或S02R8，或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C「C8烴基、沁弋烴基取代的氨基)取代的C「C8 烴基或c3-c12雜環烴基取代的Ci-q烴基。能夠用于本申請藥物組合物中的藥物可接受的載體的實例包括但不限于已經被 美國食品與藥品管理局認可的而可用于人類或動物的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜 味齊IJ、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩 定劑、等滲壓劑、溶劑或乳化劑等對組成藥物組合物無副作用的各種形式的載體。在某些實施方案中，本申請的藥物組合物還包含至少一種其他活性成分。能夠用于本申請的合適的活性成分的實例包括但不限于氮芥、氮丙啶、甲基蜜胺、 磺酸烷基酯、亞硝基脲、三氮烯、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物、長春花生物堿、表鬼 臼毒素、抗生素、拓撲異構酶抑制劑、抗癌疫苗、阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達唑、阿克羅 寧、阿多來新、阿地白介素、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉
通式 素、門冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替哌、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替哌、比卡魯胺、 鹽酸比生群、甲磺酸雙萘法德、比折來新、硫酸博來霉素、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡 醋胺、卡貝替姆、卡鉬、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、苯丁酸氮芥、西羅霉素、克拉屈濱、甲磺酸 克立那托、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他賓、多西他塞、 多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、鹽酸表柔比星、鹽酸依索比星、雌莫司汀、依他消唑、依 托泊苷、氟尿苷、氟尿嘧啶、氟西他濱、吉西他賓、鹽酸依達比星、異環磷酰胺、白介素II、干 擾素a _2a、干擾素a _2b、鹽酸依立替康、來曲唑、巰嘌呤、甲氨蝶呤、氯苯氨啶、絲列霉素、 米托蒽酮、紫杉醇、丙卡巴胼、賽替哌、長春堿、長春新堿、血管生成抑制劑、喜樹堿、地塞米 松、阿司匹林、乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、皮質類固醇和腎上腺皮質 類固醇。在某些實施方案中，本申請的藥物組合物被制備為胃腸外、經皮、粘膜、鼻、口頰、 舌下或經口使用的片劑、溶液劑、顆粒劑、貼劑、膏劑、膠囊劑、氣霧劑或栓劑。又一方面，本申請涉及通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽在制備 降低PDE4酶活性的藥物中的用途，
通式(I)其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、Q-Q烴基、Q-Q烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、crc8烴基、CrC8烴氧基、CrC8烴基(CrC8亞烴基)氧基、c5-c12芳 基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基或nr6r7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、CrC8烴基、鹵素取代的CfC；烴基、烴氧基、 烴硫基、氰基、c3-c1(1環烴基、(crc8亞烴基)c3-c10環烴基、c3-c10環烴基(Q-Q亞烴基)氧 基、c3-c10環烴基氧基、c5-c12芳基、c5-c12芳基氧基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、CrC8烴基、C5_C12芳基、C(0)R8或S02R8，或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C「C8烴基、沁弋烴基取代的氨基)取代的C「C8 烴基或c3-c12雜環烴基取代的CfQ烴基。另一方面，本申請還涉及通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽在制 備治療PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的藥物中的用途，通式(I)其中 R1和R2分別選自氫、鹵素、Q-Q烴基、Q-Q烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、crc8烴基、CrC8烴氧基、CrC8烴基(CrC8亞烴基)氧基、c5-c12芳 基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基或nr6r7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、CrC8烴基、鹵素取代的CfQ烴基、CfQ烴氧基、 烴硫基、氰基、c3-c1(1環烴基、(crc8亞烴基)c3-c10環烴基、c3-c10環烴基(Q-Q亞烴基)氧 基、c3-c10環烴基氧基、c5-c12芳基、c5-c12芳基氧基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、CrC8烴基、C5_C12芳基、C (0) R8或S02R8，或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C「C8烴基、沁弋烴基取代的氨基)取代的C「C8 烴基或c3-c12雜環烴基取代的CfQ烴基。在某些實施方案中，所述疾病或疾病狀態選自炎癥性疾病或疾病狀態、感染性疾 病或疾病狀態、免疫類疾病或疾病狀態以及癌癥類疾病或疾病狀態。在某些實施方案中，所述疾病或疾病狀態的實例包括但不限于頭部癌、甲狀腺癌、 頸癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、肺癌、結腸癌、乙狀 結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、腸癌、心臟癌、 腎上腺癌、皮下組織癌、淋巴結癌、色素瘤、惡性神經膠質瘤、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜合 癥、骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、皮炎、炎性皮膚病、特異性皮炎、囊性纖維變性、 敗血癥性休克、膿毒癥、內毒素性休克、血液動力性休克、膿毒病綜合癥、局部缺血后再灌注 損傷、腦膜炎、銀屑病、纖維變性疾病、惡病質、移植物抗宿主疾病的移植排斥、自身免疫病、 類風濕性脊椎炎、關節炎病癥(如類風濕性關節炎或骨關節炎)、骨質疏松癥、節段性回腸 炎、潰瘍性結腸炎、腸炎、多發性硬化病、系統性紅斑狼瘡、麻風病中的麻風性結節性紅斑 (ENL)、輻射損傷、哮喘、富氧性肺損傷、微生物感染和微生物感染綜合癥。在某些實施方案中，本申請所述的治療PDE4酶介導的微生物感染和微生物感染 綜合癥的實例包括但不限于細菌感染、真菌感染、瘧疾、分枝桿菌感染和HIV引起的機會感
^fe o在某些實施方案中，向需要治療PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的方法的個體給 予通式(I)化合物的單位劑量為0. lmg-1000mg。在某些實施方案中，向需要治療PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的方法的個體給
CN 101885731 A
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R1
28予通式(I)化合物的單位劑量為lmg-1000mg。另一方面，本申請涉及藥物組合物在制備治療PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的 藥物中的用途，其中所述藥物組合物包括藥物可接受的載體以及治療有效量的通式(I)化 合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽，
通式(I)其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、Q-Q烴基、Q-Q烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ；R3選自羥基、crc8烴基、CrC8烴氧基、CrC8烴基(CrC8亞烴基)氧基、c5-c12芳 基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基或nr6r7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、CrC8烴基、鹵素取代的CfQ烴基、CfC；烴氧基、 烴硫基、氰基、c3-c1(1環烴基、(crc8亞烴基)c3-c10環烴基、c3-c10環烴基(Q-Q亞烴基)氧 基、c3-c10環烴基氧基、c5-c12芳基、c5-c12芳基氧基、c5-c12芳基(CfQ亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、CrC8烴基、C5_C12芳基、C(0)R8或S02R8，或者R6和R7 —起表 示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫、C「C8烴基、鹵素取代的C「C8烴基、沁弋烴基取代的氨基)取代的C「C8 烴基或c3-c12雜環烴基取代的Ci-Q烴基。在某些實施方案中，所述藥物組合物還包含至少一種其他活性成分。能夠用于本申請的合適的活性成分的實例包括但不限于氮芥、氮丙啶、甲基蜜胺、 磺酸烷基酯、亞硝基脲、三氮烯、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物、長春花生物堿、表鬼 臼毒素、抗生素、拓撲異構酶抑制劑、抗癌疫苗、阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達唑、阿克羅 寧、阿多來新、阿地白介素、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉 素、門冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替哌、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替哌、比卡魯胺、 鹽酸比生群、甲磺酸雙萘法德、比折來新、硫酸博來霉素、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡 醋胺、卡貝替姆、卡鉬、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、苯丁酸氮芥、西羅霉素、克拉屈濱、甲磺酸 克立那托、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他賓、多西他塞、 多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、鹽酸表柔比星、鹽酸依索比星、雌莫司汀、依他消唑、依 托泊苷、氟尿苷、氟尿嘧啶、氟西他濱、吉西他賓、鹽酸依達比星、異環磷酰胺、白介素II、干 擾素a _2a、干擾素a _2b、鹽酸依立替康、來曲唑、巰嘌呤、甲氨蝶呤、氯苯氨啶、絲列霉素、 米托蒽酮、紫杉醇、丙卡巴胼、賽替哌、長春堿、長春新堿、血管生成抑制劑、喜樹堿、地塞米松、阿司匹林、乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、皮質類固醇和腎上腺皮質 類固醇。在某些實施方案中，本申請的藥物組合物被制備為胃腸外、經皮、粘膜、鼻、口頰、 舌下或經口使用的片劑、溶液劑、顆粒劑、貼劑、膏劑、膠囊劑、氣霧劑或栓劑。實施例雖然任何本領域技術人員能夠依據上述公開的一般技術來制備本申請化合物，但 為方便起見，本說明書中的其它地方提供更加詳細的本申請化合物的合成技術。另外，本領 域技術人員已知合成中所使用的所有試劑及反應條件并且可以由普通的商品來源獲得。縮寫語CDI :1，1，-羰基二咪唑；DCM:二氯甲烷；THF 四氫呋喃；TFA 三氟乙酸；DMAP 4-(N, N-二甲基胺基)吡啶；TEA 三乙胺；DMF :N，N-二甲基甲酰胺；DMS0 二甲基亞砜； HOBt 羥基苯并三氮唑；DCC :N, N- 二環己基碳二亞胺；TBFA 四丁基氟化銨；EDC HC1 1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Fmoc :9_芴甲氧羰基；MOM 甲氧甲基；MEM 甲氧基乙氧基甲基；MTM:甲硫基甲基；SEM:2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；TMSE :2_(三甲 基硅基)乙基；DIC :N，N，- 二異丙基碳化二亞胺；HOAt 1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑；B0P 卡特縮合劑(苯并三唑-1-基-氧-三_(二甲氨基)鱗六氟磷酸鹽)；Cl-HOBt :6_氯-1-羥 基苯并三氮唑；DEPBT :3-( 二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3_苯并三嗪-4-酮；HATU 雙(二甲基 氨基)甲叉-三唑[4，5-B]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽；冊1^:苯并三氮唑-隊隊^力，-四 甲基脲六氟磷酸酯；HCTU 6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3_四甲基脲六氟磷酸酯；HOOBt :3_羥 基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮；PyBOP 六氟磷酸苯并三唑基-氧基三吡咯烷基磷； TATU:0-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N, N，，N，-四甲基脲四氟硼酸酯；TBTU:0_(苯并三 唑-1-基)-N，N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸酯；0MS 甲磺酸酯基；0TS 對甲苯磺酸酯基。通過但不限于以下的實施例說明本申請化合物的合成。化合物la 4~甲氧基_3_乙氧基苯甲醛在裝有機械攪拌和惰性氣體導管的500ml三口瓶中加入30. 5克異香蘭素，55. 2克 碳酸鉀，49. 9克碘乙烷，140ml DMF，室溫攪拌過夜。傾倒入1400ml水中，用乙酸乙酯萃取2 次，每次600ml。合并乙酸乙酯層，用飽和Na2C03洗3次，每次200ml，200ml水洗，200ml飽 和NaCl洗，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，得淡黃色固體，用乙酸乙酯石油醚=1 4 的混合溶劑重結晶，得白色針狀晶體32. 9克。MS(m/z) :181[M+1] +。用同樣方法合成下列化合物lb-Id。化合物lb 4~乙氧基-3-甲氧基苯甲醛用香蘭素代替異香蘭素重復化合物la的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 181[M+1]+。化合物lc :3，4-二甲氧基苯甲醛用碘甲烷代替碘乙烷重復例la的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) :167[M+1] +。化合物Id 3-苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛用氯化芐代替碘乙烷重復例la的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) :243[M+1] +。化合物2a: 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_(甲砜基)_N_ (三甲基硅基)乙胺在裝有磁力攪拌和惰性氣體導管的500ml三口瓶中加入3. 7克二甲砜，160ml
30THF，冷卻至_78°C，滴加22ml正丁基鋰(2. 2M正己烷溶液)，滴完后保持_78°C攪拌30分 鐘，得A。在裝有磁力攪拌和惰性氣體導管的250ml三口瓶中加入7. 1克化合物la，冰鹽浴 冷卻，滴加43ml雙三甲基硅基氨基鋰(1. 06M THF溶液)，滴完后攪拌15分鐘，滴加10ml三 氟化硼乙醚溶液，滴完后攪拌5分鐘，得B。將B轉移入A中，轉移后緩慢升溫至室溫(約 1. 5小時)，加入200ml 1. 6N K2C03溶液淬滅反應，攪拌30分鐘后分液，水層再用乙酸乙酯 萃取3次，每次200ml，合并所有有機層，200ml飽和NaCl洗，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶 劑，得淡黃色泡沫狀固體10克。同樣方法合成下列化合物2b_2d。化合物2b (3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)-N_ (三甲基硅基)乙胺化合物2c :1-(3，4_ 二甲氧基苯基)-2_(甲砜基)-N_ (三甲基硅基)乙胺化合物2d: 1-(3-苯甲氧基-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-N_ (三甲基硅基)乙胺化合物3a 1-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)_2_(甲砜基)乙胺在裝有磁力攪拌的500ml單口瓶中加入10克化合物2a，100ml乙醚，100ml 4N HC1，室溫攪拌30分鐘，分液，有機層用4N HC1萃取3次，每次100ml，合并水層，冰 浴下用4N Na羥基調節pH = 12，用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并有機層，200ml 飽和NaCl洗，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得白色固體1. 5克。咕 NMR(CDC13) 6 6. 93-6. 84 (m, 3H), 4. 60 (d, 1H, J = 8Hz) ,4. 12(q，2H，J = 4Hz)，3. 87(s，3H)， 3. 37-3. 21 (m, 2H)，2. 92 (s, 3H)，1. 86 (s, 2H)，1. 48 (t, 3H, J = 4Hz) ；MS (m/z) 274 [M+l]+ ；手 性 HPLC(異丙醇 / 正己烷 / 二乙胺=35/65/0. 1，chiralcel 0J-H 柱，250 X 4. 6mm, 1. OmL/ min, i234nm) :15. 2min (R-isomer, 49. 8% ), 17. 3min (S-isomer, 50. 2% )。用同樣方法合成下列化合物3b_3d。化合物3b :1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙胺MS (m/z) :274[M+1]+。化合物3c :l-(3，4-二甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙胺 MS (m/z) :260[M+1] +化合物3d: 1-(3-苯甲氧基-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙胺MS (m/z) :336[M+1] +化合物4a:(S)-l_(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)_2_(甲砜基)乙胺 N_乙酰 基-L-纈氨酸鹽在裝有磁力攪拌、回流冷凝裝置和惰性氣體導管的100ml單口瓶中加入6. 920克 化合物3a，2. 418克N-乙酰基L-纈氨酸，50ml無水甲醇，油浴回流1小時，室溫攪拌3小 時，抽濾，得白色固體，將此固體再加入無水甲醇25ml回流1小時，室溫攪拌3小時，抽濾， 得白色固體6. 752克。化合物4b (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)-乙胺在裝有磁力攪拌的250ml單口瓶中加入6. 752克化合物4a，150ml 二氯甲烷和 150ml水，冰浴下滴加5% Na羥基水溶液，調節pH = 11，分液，水層再用150ml 二氯甲烷 萃取一次，合并二氯甲烷層，100ml飽和NaCl洗，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，得白色 固體 2. 855 克(99.0% ee)0 MS (m/z) :274[M+1]+；手性 HPLC(異丙醇 / 正己烷 / 二乙胺= 35/65/0. 1，chiralcel 0J-H 柱，250X4. 6mm，1. OmL/min，i234nm) 15. 2min(R-isomer, 0. 5% ), 17. 3min(S-isomer,99. 5% ) 化合物4c :(R)-1_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_(甲砜基)乙胺 N_乙酰
基-D-亮氨酸鹽
在裝有磁力攪拌、回流冷凝裝置和惰性氣體導管的100ml單口瓶中加入1. 365克 化合物3a，0. 519克N-乙酰基D-亮氨酸，10ml無水甲醇，油浴回流1小時，室溫攪拌3小 時，抽濾，得白色固體1. 290克，將此固體再加入無水甲醇10ml回流1小時，室溫攪拌3小 時，抽濾，得白色固體1.042克。化合物4d (R)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙胺在裝有磁力攪拌的250ml單口瓶中加入化合物4c，50ml 二氯甲烷和50水，冰浴 下滴加5 % Na羥基水溶液，調節PH = 11，分液，水層再用50ml 二氯甲烷萃取一次，合并 二氯甲烷層，50ml飽和NaCl洗，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，得白色固體0. 622克 (99. 0 % ee) 0 MS(m/z) :274[M+1]+；手性 HPLC(異丙醇 / 正己烷 / 二乙胺=35/65/0. 1， chiralcel 0J-H 柱，250X4. 6mm，1. OmL/min，i234nm) 15. 2min(R-isomer,99. 5 % )， 17. 3min(S-isomer,0. 5% )。化合物5 :3,4-二氰基噻吩在裝有機械攪拌、回流冷凝裝置和惰性氣體導管的2000ml三口瓶中加入96. 8克 3,4- 二溴噻吩、104克氰化亞銅和100ml干燥的DMF，加熱回流4小時后，冷卻至室溫，向反 應液中加入400克FeCl3 6H20溶在700ml 1. 7N鹽酸中的溶液，并維持在60_70°C反應30 分鐘，充分冷卻后加入500ml DCM。將所得反應混合物分成300ml —份，用DCM (300ml X 2)萃 取，合并所有DCM層。將萃取液分成600ml —份，依次用50ml X 26N的鹽酸、水、飽和Na2C03 水溶液及飽和食鹽水溶液洗，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑得黃色固體，用乙酸乙酯石 油醚=1 1的混合溶劑洗滌，過濾得白色固體21g。咕NMR(⑶Cl3) S8.07(s，2H)。化合物6 噻吩-3,4-二羧酸在裝有電磁攪拌和回流冷凝裝置的500ml圓底燒瓶中，加入15. 978克化合物5、 43.997克K羥基及174ml乙二醇，回流4小時。待冷卻后，向反應混合物中加350ml水， 用乙醚(100mlX2)萃取，棄去乙醚層，在冰浴冷卻下向水層加入過量的濃鹽酸直到出現 白色沉淀，過濾后將固體溶解于乙醚中(大約需要2000ml)，濾液用乙醚(300mlX3)萃 取，合并所有乙醚層，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，得白色固體15克，用水重結晶。咕 匪R(DMS0-d6) 8 10. 35(brs,2H) ,8. 17(s,2H) ；MS (m/z) :171[M_1] +。化合物7 噻吩「3，4_c1呋喃-1，3_ 二酮在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的250ml圓底燒瓶中，加入15克化合物 6和120ml乙酸酐，回流3小時，蒸干溶劑，得褐色固體13克。化合物8 2-硝基噻吩-3，4- 二羧酸在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入40ml發煙硝酸(含量95% )， 用冰浴將其冷卻至0-5°C，分批(每次1克)加入10克化合物7，加完后，在此溫度下反應30 分鐘(有黃色固體析出)。將反應混合物倒入80克冰水混合液中，用乙酸乙酯(100mlX3) 萃取，合并所有乙酸乙酯層，依次用50ml X 2水及飽和食鹽水溶液洗，無水MgS04干燥，過 濾，蒸干溶劑，得黃色固體10g。MS (m/z) :216[M-1]+。化合物9 4~硝基噻吩「3，4-cl呋喃_1，3_ 二酮在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入10克化合物8 和100ml乙酸酐，回流3小時，蒸干溶劑，得褐色固體9克。實施例1
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5-(1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)硝基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯 _4，6-二酮在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入1. 99克化合物9，2. 73克化合 物3a，100ml THF，室溫攪拌過夜。加入1. 944克⑶I，油浴回流2小時。晾至室溫，加入200ml 乙酸乙酯和150ml水，萃取，分液，有機層用100ml 0. 5N HC1洗，100ml飽和NaCl洗，無水 MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得淡黃色固體3. 541克。MS(m/z) :453[M_1]+。實施例25-(1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)-1_氨基-5H-噻吩[3，
4-c]吡咯_4，6-二酮在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入2. 27克
5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_硝基-5H-噻吩[3，4-c]吡 咯-4，6-二酮和100ml THF，加熱回流，加入1.4克還原鐵粉，回流2小時。抽濾，濾液蒸干， 加入200ml乙酸乙酯和150ml水，萃取，分液，有機層用100ml水洗，100ml飽和NaCl洗，無 水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得黃褐色固體1.68克。MS(m/z) :425[M+1] +。實施例3N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺方法一在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入0. 1克
5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_氨基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯_4，
6-二酮和0.005克DMAP，10ml乙酸酐，加熱至60度，攪拌6小時。蒸干溶劑，柱色譜純化后 得白色固體0. 02克。方法二 在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入0. 1 克5-(1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_氨基-5H-噻吩[3，4-c]吡 咯-4，6- 二酮和5ml吡啶，冰浴下滴加0. 2ml乙酰氯，室溫攪拌1小時。蒸干溶劑，加入50ml 乙酸乙酯和20ml水，萃取，分液，有機層用20ml 2N HC1洗，20ml飽和NaCl洗，無水MgS04 干燥，過濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得白色泡沫狀固體0.08克。MS(m/z) :465[M-1] +。 NMR(CDC13) 6 9. 12 (s，1H)，7. 33 (s, 1H) ,7. 08 (s, 1H)，7. 07 (s, 1H) ,6. 83 (d, 1H, J = 6Hz)， 5. 82 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 7Hz)，4. 56 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 11Hz)，4. 12(q，2H，J = 3Hz)， 3. 86(s，3H)，3. 76 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 11Hz)，2. 88(s，3H)，2. 29(s，3H)，1. 47(t，3H，J = 5Hz)。實施例45-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡咯_4， 6_ 二酮在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入0. 077克化合物7，0. 137克化 合物3a，10ml THF，室溫攪拌過夜。加入0. 122克⑶I，油浴回流2小時。晾至室溫，加入 100ml乙酸乙酯和50ml水，萃取，分液，有機層用20ml 0. 5N HC1洗，20ml飽和NaCl洗，無 水1%504干燥，過濾，蒸干溶劑，得白色固體0. 121克。MS(m/z) :410[M+1] +。實施例5(S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3,4-c]吡咯-4，6-二酮用化合物4b代替化合物3a重復實施例4的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 410[M+1]+。實施例6(R)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮用化合物4d代替化合物3a重復實施例4的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 410[M+1]+。實施例75-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡咯_4， 6_ 二酮用化合物3b代替化合物3a重復實施例4的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 410[M+1]+。實施例85-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡咯_4，6_ 二 酮用化合物3c代替化合物3a重復實施例4的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 396[M+1]+。實施例95-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮用化合物3d代替化合物3a重復實施例4的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 472[M+1]+。實施例105-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)硝基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯 _4，6-二酮用化合物3d代替化合物3a重復實施例1的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 515[M-1]+。實施例115-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)氨基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯 _4，6-二酮用實施例10目標化合物代替實施例1目標化合物重復實施2的實驗步驟得固體 產物。MS (m/z) :487[M+1] +。實施例12N- (5- (1- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用實施例11目標化合物代替實施例2目標化合物重復實施例3的實驗步驟得固 體產物。MS (m/z) :527[M-1] +。實施例13
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5-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)硝基_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮用化合物3c代替化合物3a重復實施例1的實驗步驟得固體產物。MS(m/z) 439[M-1]+。實施例145-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)氨基_5H_噻吩[3，4_c]吡 咯-4，6-二酮用實施例13目標化合物代替實施例1目標化合物重復實施例2的實驗步驟得固 體產物。MS (m/z) :411_] +。實施例155-(1-(3_甲氧基-4-乙氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)-1_硝基-5H-噻吩[3， 4-c]吡咯 _4，6-二酮用化合物3b代替化合物3a重復實施例1的實驗步驟得固體產物。MS (m/z) 453[M-1]+。實施例165-(1-(3_甲氧基-4-乙氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)氨基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯 _4，6-二酮用實施例15目標化合物代替實施例1目標化合物重復實施例2的實驗步驟得固 體產物。MS (m/z) :425[M+1] +。實施例175-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)甲胺基_5H_噻吩[3， 4-c]吡咯 _4，6-二酮0.085克實施例2目標化合物溶解在10ml丙酮中，加入0. 5ml碘甲烷，加熱到80°C 反應6小時，冷卻后加入100ml水，用乙酸乙酯(30ml X 3)萃取，合并有機相，依次用30ml 水及飽和食鹽水洗，無水MgS04干燥，過濾，蒸干溶劑，硅膠柱色譜分離后得固體0. 033克。 MS(m/z) :439[M+1]+。實施例182-氯-N- (5- (1- (3-乙氧基_4_甲氧基苯基)_2_ (甲砜基)乙基)_4，6_ 二酮_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用化合物氯乙酰氯代替化合物乙酰氯重復實施例3方法二的實驗步驟得固體產 物。MS (m/z) :499[M-1] +。實施例19N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二酮_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)甲磺酰胺用化合物甲磺酰氯代替化合物乙酰氯重復實施例3方法二的實驗步驟得固體產 物。MS (m/z) :501[M-l] + o實施例20(S)-l-硝基-5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_5H_噻吩 [3,4-c]吡咯-4，6-二酮
35
用化合物4b與化合物9重復實施例1的制備方法合成。實施例21(S)-l-氨基-5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_5H_噻吩 [3,4-c]吡咯-4，6-二酮用實施例20目標化合物重復實施例2的方法制備。MS(m/z) :425[M+1] +。實施例22(R)-l-硝基-5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_5H_噻吩 [3,4-c]吡咯-4，6-二酮用化合物4d與化合物9重復實施例1的方法制備。實施例23(R)-l-氨基-5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_5H_噻吩 [3,4-c]吡咯-4，6-二酮用實施例22目標化合物重復實施例2的方法制備。MS(m/z) :425[M+1] +。實施例24(S)-N-(5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用實施例21所得目標化合物重復實施例3的方法合成，MS (m/z) 465 [M_l]+ ；手性 HPLC (無水乙醇 / 正己烷 / 二乙胺=40/60/0. 1，chiralcel 0J-H 柱，250 X 4. 6mm, 1. OmL/ min, i230nm) :9. 8min (R-isomer, 1. 2 % ), 13. 8min (S-isomer, 98. 8 % )。咕 NMR(CDC13) 8 9. 27 (s, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 07 (s, 1H)，7. 05 (s, 1H)，6. 81 (d, 1H, J = 6Hz)，5. 81 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 7Hz) ,4. 54 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 11Hz) ,4. 08(q，2H，J = 3Hz)，3. 84(s，3H)， 3. 73 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 11Hz)，2. 86(s，3H)，2. 27(s，3H)，1. 45(t，3H，J = 5Hz)。實施例25(R)-N-(5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5， 6- 二氫-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用實施例23所得目標化合物重復實施例3的方法合成，465[M_1]+ ；手性HPLC(無 水乙醇 / 正己燒 / 二乙胺=40/60/0. 1，chiralcel 0J-H 柱，250X4. 6mm, 1. OmL/min, i230nm) 9. 8min(R-isomer,99. 5% ), 13. 8min(S-isomer,0. 5% )。實施例26N-(5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用實施例16目標化合物重復實施例3目標化合物的制備方法合成，MS (m/z) 465[M-1]+。實施例27N- (5- (1- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)_2_ (甲砜基)乙基)_4，6_ 二氧_5，6_ 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)丙酰胺用實施例11目標化合物與丙酰氯重復實施例3的實驗步驟得固體產物。MS (m/z) 541[M-1]+。實施例28
2_( 二甲氨基)-N-(5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4， 6- 二酮-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺將50mg實施例18目標化合物溶于10ml四氫呋喃，加入2N 二甲胺的四氫呋喃溶 液0. 3ml，室溫攪拌過夜，反應結束后加入100ml水，用乙酸乙酯萃取(40ml X 3)，合并有機 相，依次用40ml水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾蒸干溶劑，硅膠柱色譜分離后得 固體 40mg。MS (m/z) :510[M+1]+。實施例292_( 二乙氨基)-N-(5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4， 6- 二酮-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用二乙胺代替二甲胺重復實施例28制備方法得到，MS (m/z) :538[M+1]+。實施例302-(哌啶基)4-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)_4，6_ 二 酮-5，6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用哌啶代替二甲胺重復實施例28制備方法得到，MS (m/z) :550[M+1]+。實施例312_(嗎啡啉基)-N-(5-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_(甲砜基)乙基)_4， 6- 二酮-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺用嗎啡啉代替二甲胺重復實施例28制備方法得到，MS (m/z) :552[M+1]+。實施例32藥理學研究1. LPS刺激單核細胞(PBMCs)對TNF a的影響在體外可以進行關于脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中的PBMCs釋放細胞因子 TNFa的研究。本申請涉及的藥物活性成分抑制LPS刺激下PBMCs釋放細胞因子TNF a的 研究方法如下PBMCs由至少三名志愿捐獻者的經肝素處理的血液中獲得。將由至少三名志愿捐 獻者的經肝素處理的血液，使用已知方法梯度分離得到PBMCs，采集所述的PBMCs并用1640 培養基(10 %小牛血清，2mML-谷氨酰氨，1 OOmM巰基乙醇，50 ii g/ml鏈霉素，50U/ml青霉 素)洗滌三次。將所述的PBMCs加入24孔板，用1640培養基調配成1 X 106細胞/ml的濃 度。將待試化合物溶于二甲亞砜，制備成所需濃度的試驗物溶液加入到上述細胞培養液中， 并將其在C02培育箱(5% C02，90%濕度)中培育1小時，然后加入LPS (Sigma)到0. 1 y g/ ml (對照物除外)。將所述培養基繼續培育20小時后，使用商品ELISA試劑盒(美國Genzyme Co)用 標準方法測定所述PBMCs培養基上清液中TNF a的含量。由未用活性成分處理的對照孔的 測定值和用所述試驗物測試孔的測定值計算TNFa抑制率的大小。通過非線性回歸分析， 計算產生50% TNFa釋放抑制的濃度(IC5(I值)。每個濃度同時測兩次并取平均值，部分測 試結果見表1。表1 抑制LPS刺激單核細胞釋放TNF a的活性 2.化合物對PDE酶的抑制活性和選擇性抑制活性(1) PDE4酶抑制活性檢測化合物對PDE4酶水解cAMP活性的抑制作用，步驟如下人源PDE4A1A，PDE4B1, PDE4D2 購自 BPS bioscience (目錄號分別為60040， 60041,60043) 酶反應在 10mM Tris-HCl (pH7. 4)，ImM MgCl2 中進行，cAMP 濃度為 5yM， 37°C反應15-30min，使底物的消耗量控制在20%以內，用等體積的乙腈終止反應，HPLC-MS 檢測底物AMP的生成量。由加化合物的實驗組和不加化合物的對照組AMP生成量的比較， 得到化合物對PDE4酶的抑制活性，數據見表2。 (2) PDE2抑制活性(PDE酶選擇性)人源PDE2A購自BPS bioscience (目錄號60020)。 酶反應在 10mMTris-HCl (pH7. 4)，ImM MgCl2 中進行，cAMP 濃度為 5 ii M，37°C反應 30min，使底物的消 耗量控制在20%以內，用等體積的乙腈終止反應，HPLC-MS檢測底物AMP的生成量。由加化 合物的實驗組和不加化合物的對照組AMP生成量的比較，得到化合物對PDE2的抑制活性， 數據見表2。表2. PDE4酶活性抑制及PDE酶選擇性活性抑制
權利要求
通式(I)化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽通式(I)其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7；R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴硫基、氰基、C3-C10環烴基、(C1-C8亞烴基)C3-C10環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C3-C10環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C(O)R8或SO2R8，或者R6和R7一起表示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自O、S或NR8；R8選自氫、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8烴基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。FSA00000112960000011.tif
2.如權利要求1所述的通式⑴化合物，其中R1和R2分別選自氫、甲基、乙基、硝基、 NH2, NHCH3> CH3C (0) NH 或、CH3CH2C (0) NH、CH3SO2NH 或 ClCH2C (0) NH。
3.如權利要求1或2所述的通式(I)化合物，其中R3選自C1-C8烴基，優選選自甲基、 乙基或丙基。
4.如權利要求1-3中任一權利要求所述的通式(I)化合物，其中R4和R5分別選SC1-C8 烴氧基、鹵素取代的C1-C8烴氧基、C5-C12芳基氧基，優選選自甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、乙氧基、丙氧基或芐氧基。
5.如權利要求1-4中任一權利要求所述的通式⑴化合物，其中R8選自氫、甲基、乙基、 二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、哌啶基甲基或嗎啡啉基甲基。
6.如權利要求1-5中任一權利要求所述的通式(I)化合物，其選自N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5，6-二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡 咯-4，6-二酮，(S)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_硝基-5H-噻吩[3,4-c]吡 咯-4，6-二酮，N-(5-(l-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5，6-二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N- (5- (1- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6- 二氧-5，6- 二氫-4H-噻吩 [3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯_4， 6_ 二酮，(S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯_4， 6_ 二酮，(R)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3，4_c]吡咯_4， 6_ 二酮，(S)-5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3，4_c]吡咯_4， 6_ 二酮，(S)-5-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯_4，6_ 二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯_4， 6_ 二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_硝基-5H-噻吩[3，4_c] 吡咯-4，6-二酮，5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_氨基-5H-噻吩[3，4_c] 吡咯-4，6-二酮，N-(5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5，6-二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，5-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_硝基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯_4， 6_ 二酮，5-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_氨基-5H-噻吩[3,4-c]吡咯_4， 6_ 二酮，5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_硝基-5H-噻吩[3,4-c]吡 咯-4，6-二酮，5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_氨基-5H-噻吩[3,4-c]吡 咯-4，6-二酮，5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1_甲胺基-5H-噻吩[3，4_c] 吡咯-4，6-二酮，2-氯-N- (5- (1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6- 二酮-5，6- 二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二酮-5，6-二 氫-4H-噻吩 [3,4-c]吡咯-1-基)甲磺酰胺，(幻-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，(R)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩[3， 4-c]吡咯-4，6-二酮，N-(5-(l-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(l-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，(S)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2 -(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，(S)-N-(5-(l-(3-乙氧基 -4-三氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5， 6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，N-(5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6_ 二氧-5，6-二 氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)丙酰胺，2_( 二甲胺基)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二 SM-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，2-( 二乙胺基)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二 SM-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，2-(哌啶基)-N- (5- (1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6- 二酮-5， 6-二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，或2_(嗎啡啉基)-N-(5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二 SM-5,6- 二氫-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-1-基)乙酰胺。
7.通式(I)化合物的制備方法，所述方法包括將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化 合物進行反應得到通式(I)化合物H2N. ^^ /PVC P 、3 rWP穴+ ^ —興各R5通式(A-IV)通式(A-VII)通式①其中，R1和R2分別選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ； R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴硫 基、氰基、C3-C10環烴基、(C1-C8亞烴基)c3-c1(1環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧基、 C3-C10環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (O) R8或SO2R8,或者R6和R7 一起表示1， 4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫X1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8烴 基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基。
8.如權利要求7所述的方法，其中在將通式(A-IV)化合物與通式(A-VII)化合物進行 反應得到通式(I)化合物的方法中加入三級胺作為催化劑，所述三級胺優選吡啶、4-二甲 胺基吡啶、4-吡咯烷基吡啶及其一種或一種以上的混合物。
9.通式(B-III)化合物的制備方法，所述方法包括將通式(B-II)化合物與通式R"_Y、 0 12)4或Y-R13-Z化合物進行反應得到通式(B-III)化合物， 通式(B·11)通式(B-III)其中，R1選自氫、鹵素、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、羥基、氰基、硝基或NR6R7 ； R3選自羥基、C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴基(C1-C8亞烴基)氧基、C5-C12芳基、 C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基或NR6R7 ；R4和R5分別選自氫、羥基、C1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、C1-C8烴氧基、C1-C8烴硫 基、氰基、C3-C10環烴基、(C1-C8亞烴基)c3-c1(1環烴基、C3-C10環烴基(C1-C8亞烴基)氧基、 C3-C10環烴基氧基、C5-C12芳基、C5-C12芳基氧基、C5-C12芳基(C1-C8亞烴基)氧基；R6和R7分別選自氫、C1-C8烴基、C5-C12芳基、C (0) R8或SO2R8,或者R6和R7 一起表示1， 4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2，其中X選自0、S或NR8 ；R8選自氫X1-C8烴基、鹵素取代的C1-C8烴基、(C1-C8烴基取代的氨基)取代的C1-C8烴 基或C3-C12雜環烴基取代的C1-C8烴基；在 R11-Y 中，R11 選自 C「C8 烴基、C5-C12 芳基、C(O)R8 或 S(0)2R8，Y 選自鹵素、OMs 或 OTs ； 在(R12)2Y 中，R12 選自 C(O)R8，Y 為 0;在Y-R13-Z中，R13選自1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基或CH2CH2XCH2CH2, Y和Z 分別選自鹵素、OMs或OTs，X表示0、S或NR80
10.藥物組合物，其包括藥物可接受的載體以及治療有效量的權利要求1-6中任一權 利要求所述的化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽。
11.如權利要求10所述的藥物組合物，其還包含至少一種其他活性成分。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述活性成分選自氮芥、氮丙啶、甲基蜜胺、磺酸烷基酯、亞硝基脲、三氮烯、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物、長春花生物堿、 表鬼臼毒素、抗生素、拓撲異構酶抑制劑、抗癌疫苗、阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達唑、阿 克羅寧、阿多來新、阿地白介素、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安 曲霉素、門冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替哌、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替哌、比卡 魯胺、鹽酸比生群、甲磺酸雙萘法德、比折來新、硫酸博來霉素、白消安、放線菌素C、卡普睪 酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉬、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、苯丁酸氮芥、西羅霉素、克拉屈濱、甲 磺酸克立那托、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他賓、多西 他塞、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、鹽酸表柔比星、鹽酸依索比星、雌莫司汀、依他消 唑、依托泊苷、氟尿苷、氟尿嘧啶、氟西他濱、吉西他賓、鹽酸依達比星、異環磷酰胺、白介素 II、干擾素a_2a、干擾素α-2b、鹽酸依立替康、來曲唑、巰嘌呤、甲氨蝶呤、氯苯氨啶、絲列 霉素、米托蒽酮、紫杉醇、丙卡巴胼、賽替哌、長春堿、長春新堿、血管生成抑制劑、喜樹堿、地 塞米松、阿司匹林、乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、皮質類固醇或腎上腺 皮質類固醇。
13.如權利要求10-12中任一權利要求所述的藥物組合物，其被制備為胃腸外、經皮、 粘膜、鼻、口頰、舌下或經口使用的片劑、溶液劑、顆粒劑、貼劑、膏劑、膠囊劑、氣霧劑或栓 劑。
14.權利要求1-6中任一權利要求所述的化合物、其立體異構體、其藥物可接受的鹽或 權利要求10-13中任一權利要求所述的藥物組合物在制備降低PDE4酶活性的藥物或治療 PDE4酶介導的疾病或疾病狀態的藥物中的用途。
15.如權利要求14所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態選自炎癥性疾病或疾病狀 態、感染性疾病或疾病狀態、免疫類疾病或疾病狀態以及癌癥類疾病或疾病狀態。
16.如權利要求15所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態選自頭部癌、甲狀腺癌、頸 癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、肺癌、結腸癌、乙狀結 腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、腸癌、心臟癌、腎 上腺癌、皮下組織癌、淋巴結癌、色素瘤、惡性神經膠質瘤、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜合癥、 骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、皮炎、炎性皮膚病、特異性皮炎、囊性纖維變性、敗血 癥性休克、膿毒癥、內毒素性休克、血液動力性休克、膿毒病綜合癥、局部缺血后再灌注損 傷、腦膜炎、銀屑病、纖維變性疾病、惡病質、移植物抗宿主疾病的移植排斥、自身免疫病、 類風濕性脊椎炎、關節炎病癥(如類風濕性關節炎或骨關節炎)、骨質疏松癥、節段性回腸 炎、潰瘍性結腸炎、腸炎、多發性硬化病、系統性紅斑狼瘡、麻風病中的麻風性結節性紅斑 (ENL)、輻射損傷、哮喘、富氧性肺損傷、微生物感染或微生物感染綜合癥。
17.如權利要求14-16中任一權利要求所述的用途，其中向需要所述化合物的個體給 予通式(I)化合物的單位劑量為0. lmg-1000mg。
18.如權利要求14-17中任一權利要求所述的用途，其中所述藥物組合物還包含至少 一種其他活性成分。
19.如權利要求18所述的用途，其中所述活性成分選自氮芥、氮丙啶、甲基蜜胺、磺酸 烷基酯、亞硝基脲、三氮烯、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物、長春花生物堿、表鬼臼毒 素、抗生素、拓撲異構酶抑制劑、抗癌疫苗、阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達唑、阿克羅寧、 阿多來新、阿地白介素、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、門冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替哌、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替哌、比卡魯胺、鹽 酸比生群、甲磺酸雙萘法德、比折來新、硫酸博來霉素、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋 胺、卡貝替姆、卡鉬、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、苯丁酸氮芥、西羅霉素、克拉屈濱、甲磺酸克 立那托、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他賓、多西他塞、多 柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、鹽酸表柔比星、鹽酸依索比星、雌莫司汀、依他消唑、依托 泊苷、氟尿苷、氟尿嘧啶、氟西他濱、吉西他賓、鹽酸依達比星、異環磷酰胺、白介素II、干擾 素α _2a、干擾素α _2b、鹽酸依立替康、來曲唑、巰嘌呤、甲氨蝶呤、氯苯氨啶、絲列霉素、米 托蒽酮、紫杉醇、丙卡巴胼、賽替哌、長春堿、長春新堿、血管生成抑制劑、喜樹堿、地塞米松、 阿司匹林、乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、皮質類固醇或腎上腺皮質類 固醇。
20.如權利要求14-19中任一權利要求所述的用途，其中所述藥物組合物被制備為胃 腸外、經皮、粘膜、鼻、口頰、舌下或經口使用的片劑、溶液劑、顆粒劑、貼劑、膏劑、膠囊劑、氣 霧劑或栓劑。
全文摘要
本發明噻吩衍生物公開了通式(I)化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本申請中定義。
文檔編號A61P31/04GK101885731SQ20101018042
公開日2010年11月17日 申請日期2010年5月14日 優先權日2009年5月14日
發明者張和勝, 曾廣懷, 高鹥飛 申請人:天津和美生物技術有限公司