本發明涉及苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物合成方法的改進。
背景技術：
苯并噻唑類化合物是雜環化合物中重要的組成部分，其藥物具有廣泛的抗細菌、抗真菌、抗腫瘤、消炎、抗驚厥和鎮痛等多種活性，因而在生物化工、醫藥、材料等諸多方面具有廣泛的應用。對苯并噻唑類衍生物的修飾主要是在苯環上引入不同的取代基或在2位上引入不同的活性基團，其中2-位取代基對其活性影響最大，2-取代衍生物的合成是該類化合物合成研究中最受關注的部分。
苯并噻唑-2-甲醛具有反應活性很高的甲酰基，能進行多種化學變換反應，因而成為合成眾多具有潛在生理或藥理活性或具有多種材料功能屬性的苯并噻唑類衍生物的重要中間體。雖然苯并噻唑-2-甲醛有著廣泛的用途，但是迄今為止，其高效、節能的合成方法仍然有限。
文獻(Zheng G,Liu H,Wang M.Copper-Catalyzed Aerobic Oxidation of Azinylmethanes for Access to Trifluoromethylazinylols.Chinese Journal of Chemistry,2016,34(5):519-523.)報道了通過2-甲基苯并噻唑在以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以氯化銅為催化劑且通入氧氣的130℃高溫密閉環境下反應36小時來制備苯并噻唑-2-甲醛。該方法需要高溫高壓的環境操作不便利，反應時間過長，產率較低。文獻(Nagasawa Y,Tachikawa Y,Yamaguchi E,et al.Catalytic Aerobic Photo-oxidation of a Methyl Group on a Heterocycle to Produce an Aldehyde via,Homolytic C I Bond Cleavage caused by Irradiation with Visible Light.Advanced Synthesis&Catalysis,2016,358(2):178-182.)報道了通過2-甲基苯并噻唑與碘和三氟乙酸在以乙酸乙酯為溶劑，70℃下攪拌8小時，再在熒光照射下通入氧氣反應20小時來制備苯并噻唑-2甲醛。該方法反應時間長，反應條件較復雜，產率不高，不適合大規模生產。專利CN102977050A(公開日為2013年03月20日)公開了一種苯并噻唑-2-甲醛的合成方法，以苯并噻唑和甲醇為原料，在氧化劑的作用下反應制得2-苯并噻唑二甲縮醛，然后在酸催化劑的作用下反應制得苯并噻唑-2-甲醛。該方法第一步制得2-苯并噻唑二甲縮醛反應的收率為30-64％，收率偏低，進而制約了最終產物苯并噻唑-2-甲醛的總收率。文獻(Wang R,Chen C,Zhang X,et al.Structure-Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of 1,5-Diheteroarylpenta-1,4-dien-3-ones:A Class of Promising Curcumin-Based Anticancer Agents.Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(11):4713-4726.)報道了通過2-羥甲基苯并噻唑與鄰苯二甲酸二甲酯先進行酯化反應，然后再用硫代硫酸鈉溶液將其還原成苯并噻唑-2-甲醛。此方法合成出產物不純，后處理較困難，產率不高。文獻(Campaigne E,Thompson R L,Werth J E V.Some Heterocyclic Aldehyde Thiosemicarbazones Possing Anti-viral Activity.Journal of Medicinal&Pharmaceutical Chemistry,1959,1(6):577-599.)報道了通過以二氧化硒為氧化劑氧化2-羥甲基苯并噻唑來制備苯并噻唑-2-甲醛，這種方法需要使用有毒的氧化劑并且容易引起副反應，因此實際操作的產率很難提高，同樣不適合大規模生產。
鑒于以上問題，本發明設計的苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的合成路線對于今后的工藝生產具有重要的突破和實際應用價值。
技術實現要素：
本發明針對現有技術的不足之處，提供了一種方法簡單，環境友好，原料廉價易得，產品品質提高明顯，收率大幅度提升，反應副產物明顯降低的新型苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的高效合成方法。
為解決上述技術問題，本發明通過以下技術方案實現：
將2-羥甲基苯并噻唑或取代2-羥甲基苯并噻唑溶于一定量的溶劑中，加入適量的二氧化錳，加熱反應一段時間。抽濾，濃縮，重結晶，得到苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物。
本發明的反應式如下所示：
其中，式中取代基R1、R2、R3、R4可以分別為氫，甲基，乙基，烯丙基，鹵素，羧基，硝基，芐基，磺酰基，苯磺酰基，對甲苯磺酰基，一氟代甲基，二氟代甲基，三氟代甲基，一氯代甲基，二氯代甲基，三氯代甲基，一溴代甲基，二溴代甲基，三溴代甲基，氰基，甲氧基，甲酰氧基，乙氧基，乙酰氧基，乙酰基，乙酰氨基，甲氧羰基，乙氧羰基。
本發明使用的原料二氧化錳為商品化試劑，原料2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑可根據文獻公開的方法制備，例如文獻[Elshihawy,Hosam；Hammad,et al.Molecular modeling studies and synthesis of fused heterocyclic compounds with potential inhibitory activities of menthionine synthase catalysed reaction.2013,9(2)41-57.或者Tao He,Lin Yu,Lei Zhang,Lei Wang,Min Wang.Direct C2-Alkylation of Azoles with Alcohols and Ethers through Dehydrogenative Cross-Coupling under Metal-Free Conditions.Organic Letter,2011,13(19), 5016–5019.]
本發明所述2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑與二氧化錳的摩爾比為3：1到1：20。
本發明所述的溶劑為下列一種或者任意兩種一定比例的混合物：水，二氯甲烷，乙腈，乙醚，硝基甲烷，四氫呋喃，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，丙酮，甲苯，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷，1,4-二氧六環，二甲基亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，使用混合溶劑的體積比為1：1到1：50。
本發明所述的苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物合成方法，反應時間為5～20小時。
本發明所述的2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑與溶劑的質量比為1：1到1：200。
本發明所述的重結晶溶劑為下列一種或者任意兩種一定比例的混合物：水，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，丙酮，氯仿，甲醇，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，1,2-二氯乙烷，使用混合溶劑的體積比為1：1到1：100。
與現有的技術相比較，本發明具有以下突破：本發明使用傳統的氧化劑二氧化錳氧化2-羥甲基苯并噻唑或取代-2-羥甲基苯并噻唑，來源廉價易得，操作步驟簡單，環境友好，使得產物苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的收率達到90％以上，適用于工業上大規模的生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不限于此：
實施例1：
將2-羥甲基苯并噻唑(1.16g,7.0mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入二氧化錳(4.87g,56mmol)，45℃回流反應12h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質，濃縮，乙醇重結晶，得到固體苯并噻唑-2-甲醛1.09g。
實施例2：
將2-羥甲基-5-硝基苯并噻唑(1.47g,7.0mmol)溶于35mL丙酮中，加入二氧化錳(4.26g,49mmol)，60℃回流反應10h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質，濃縮，二氯甲烷重結晶，得到固體5-硝基苯并噻唑-2-甲醛1.40g。
實施例3：
將2-羥甲基-5-甲氧基苯并噻唑(1.37g,7.0mmol)溶于47mL四氫呋喃中，加入二氧化錳(3.65g,42mmol)，70℃回流反應11h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質，濃縮，乙醚重結晶，得到固體5-甲氧基苯并噻唑-2-甲醛1.30g。
實施例4：
將2-羥甲基-5-氯苯并噻唑(1.39g,7.0mmol)溶于50mL乙醚中，加入二氧化錳(3.05g,35mmol)，35℃回流反應13h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質，濃縮，乙酸乙酯重結晶，得到固體5-氯苯并噻唑-2-甲醛1.29g。
實施例5：
將2-羥甲基-5-甲基苯并噻唑(1.25g,7.0mmol)溶于38mL氯仿中，加入二氧化錳(2.44g,28mmol)，65℃回流反應14h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質，濃縮，丙酮重結晶，得到固體5-甲基苯并噻唑-2-甲醛1.14g。
實施例6：
將5-氟-2-羥甲基苯并噻唑(1.28g,7.0mmol)溶于20mL二氯甲烷和20mL丙酮的混合溶液中，加入二氧化錳(1.83g,21mmol)，60℃回流反應15h，靜置冷卻，抽濾除去不溶性雜質，濃縮，四氫呋喃重結晶，得到固體5-氟苯并噻唑-2-甲醛1.19g。
以上僅為本發明的具體實施例，但本發明的技術特征并不局限于此。任何以本發明為基礎，為解決基本相同技術問題，實現基本相同的技術效果，所做出地簡單變化、等同替換或者修飾等，皆涵蓋于本發明的保護范圍之中。