專利名稱：含益生菌、抗生素和不飽和非酯化脂肪酸的直腸、陰道或尿道給藥的栓劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及直腸、陰道或尿道給藥的栓劑和至少一種不飽和非酯化脂肪酸的用于制備栓劑的用途。
背景技術(shù)：
人體內(nèi)直腸包括最后12_19cm的大腸，直腸上皮由單層的柱狀或立方細(xì)胞和杯狀細(xì)胞形成。其表面積大約為200-400cm2且血管豐富。該重要的血液供給包括直接與體循環(huán)連接的下靜脈和中靜脈以及與與門脈系統(tǒng)連接的直腸上靜脈。直腸的血管形成確保了所施用藥物的吸收、分布和全身作用。以栓劑的形式施用到直腸下部的藥物被下靜脈和中靜 脈吸收并繞過肝的門靜脈‘首過’消除，門靜脈負(fù)責(zé)許多口服給藥的藥物的代謝和快速清除(Bergogne-Berezin and Bryskier,1999)。屬于抗微生物化合物組的抗生素廣泛用于治療各種微生物包括細(xì)菌、真菌和原生動物導(dǎo)致的感染。益生菌因其微生物特性而眾所周知并已經(jīng)用于治療胃腸的和陰道粘膜的感染。益生菌目前與抗生素一起用于幾種適應(yīng)證，或者試圖改善治療本身的抗菌效果，或者主要用于緩和常與抗生素的施用相關(guān)的胃腸副作用(D' Souza等人，2002)。益生菌通常口服給藥。抗生素主要通過口服或通過腸胃外途徑給藥-后者用于口服途徑生物利用差或不能利用或者當(dāng)臨床情形需要在體內(nèi)達(dá)到迅速或較高的抗生素濃度時。直腸給藥后被動轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的主要機(jī)制，即吸收主要依賴于分子量、脂溶性和分子的離子化程度。依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物可或多或少通過跨過上皮細(xì)胞或經(jīng)相互連接粘膜細(xì)胞的緊密連接部(tight junctions)吸收穿過直腸壁。含藥物的藥物制劑在直腸吸收中起主要作用，因此在經(jīng)栓劑施用的藥物的全身分布中起主要作用。因此，所要解決的技術(shù)問題是提供藥物粘膜給藥吸收性能改進(jìn)的藥物制劑。解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案通過提供權(quán)利要求書、以及以下進(jìn)一步的描述表征的實(shí)施方案實(shí)現(xiàn)。發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面涉及直腸、陰道或尿道給藥的栓劑，其包含至少一種益生菌、至少一種抗生素、和至少一種不飽和非酯化脂肪酸。本發(fā)明的第二方面涉及至少一種不飽和非酯化脂肪酸用于制備抗生素和/或益生菌直腸、陰道或尿道給藥的栓劑的用途，其中抗生素的吸收增加。本發(fā)明根據(jù)以下說明的公開將是顯而易見的。發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明涉及直腸、陰道或尿道給藥的栓劑，其包含至少一種益生菌、至少一種抗生素和至少一種不飽和非酯化脂肪酸。本文中所用的術(shù)語“栓劑”指粘膜應(yīng)用形式，如普通栓劑以及直腸用的膠囊和灌腸劑即溶液劑和混懸劑。本文中所用的術(shù)語“脂肪酸”指包含低于7個C原子的鏈的脂肪族單羧酸，亦稱低鏈脂肪酸，包含8至12個C原子的鏈的脂肪族單羧酸，亦稱中鏈脂肪酸，以及具有多于12個C原子的鏈的脂肪單羧酸，亦稱高鏈脂肪酸。本文中所用的術(shù)語“不飽和脂肪酸”指單和多不飽和脂肪酸，術(shù)語“非酯化脂肪酸”指不含酯化殘基的脂肪酸。本文中所用的術(shù)語“抗生素”指天然、合成及微生物來源的抗微生物的化合物。本文中所用的術(shù)語“益生菌”指還包括其減弱形式(attenuated form)的活微生物,其在給藥之后給予宿主健康益處。本發(fā)明的栓劑的給藥形式提供抗生素的全身活性并直接對其靶向部位-即直腸、陰道或尿道粘膜上的菌群(flora)帶來益生菌。栓劑避免了口服輸送的缺點(diǎn)，如惡心、嘔吐和由此產(chǎn)生的拒絕攝取，特別是在小兒科產(chǎn)生高依從性。盡管吞咽和意識困難但它可施用并避免肝門靜脈的首過效應(yīng)。本發(fā)明的栓劑包含單一栓劑中的一種或多種抗生素和一種或多種益生菌的組合。抗生素通過殺死病原體有效地治療感染，同時益生菌通過恢復(fù)受抗生素影響的粘膜生理細(xì)菌群落使抗生素的副作用(如胃腸癥狀)減到最小。通過減少胃腸癥狀，如腹瀉或惡心，治療期間患者依從性和生活質(zhì)量提高。而且，益生菌不僅恢復(fù)生理菌群，而且用于抵抗粘膜表面的感染。益生菌通過補(bǔ)充機(jī)制如產(chǎn)生抑制因子、競爭性抑制營養(yǎng)素和適當(dāng)?shù)目臻g、和通過產(chǎn)生例如H2O2、有機(jī)或揮發(fā)性脂肪酸改變粘膜環(huán)境來抑制病原體的生長。通過本發(fā)明的栓劑益生菌和抗生素的有益作用得到擴(kuò)大。例如，在抗生素治療的末期真菌的定居(colonization)以及耐抗生素細(xì)菌發(fā)展的可能性下降。因此，抗生素治療的效力通過益生菌協(xié)同提聞。除抗生素和益生菌外本發(fā)明的栓劑在單一藥物制劑中還包含不飽和非酯化脂肪酸。本發(fā)明的栓劑中的脂肪酸改善抗生素通過粘膜的吸收并增加抗生素的細(xì)胞膜滲透性。這意味著I)抗生素更快進(jìn)入體循環(huán)(tide)和在較短的時間內(nèi)體循環(huán)中達(dá)到有效水平，和2)粘膜的吸收能力提高。因此，本發(fā)明的栓劑允許顯著減少抗生素的應(yīng)用劑量，因此副作用很大程度最小化且患者的機(jī)體受催化抗生素的應(yīng)激影響較小。不受任何理論的束縛，發(fā)明人相信本發(fā)明栓劑所改進(jìn)的抗生素粘膜吸收是不飽和非酯化脂肪酸兩親性質(zhì)的結(jié)果。由于這種兩親性質(zhì)脂肪酸能穿過細(xì)胞膜被動擴(kuò)散進(jìn)入粘膜的細(xì)胞質(zhì)和血管的內(nèi)腔。在擴(kuò)散過程中抗生素與不飽和非酯化脂肪酸締合因而被輸送到血液循環(huán)。可改變飽和度以增強(qiáng)脂肪酸和抗生素的締合。通過計算脂肪酸的親水-親脂-平衡(HFB)改變脂肪酸鏈的長度以促進(jìn)膜滲透(Brezesinsky and M6gel，1993)。栓劑中的不飽和非酯化脂肪酸不僅改進(jìn)抗生素的粘膜穿透概率，而且通過影響細(xì)菌粘附于粘膜表面來改進(jìn)抗菌能力。當(dāng)補(bǔ)充以游離的多不飽和脂肪酸時，大多數(shù)益生菌和病原菌的疏水性傾向于降低，由此附著力下降。因此，游離的多不飽和脂肪酸抑制宿主粘膜上大多數(shù)菌株的生長。一個例外是干酪乳桿菌Shirota(Lactobacillus casei Shirota),其生長被低濃度的Y-亞麻酸和花生四烯酸促進(jìn)。不同的原核生物和真核生物有機(jī)體可用作益生菌。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中益生菌包括乳桿菌屬(Lactobacillus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、糖酵母屬(Saccharomyces)、鏈球菌屬(Streptococcus)、和腸球菌屬(Entereococcus)，其以單價或者以組合不同益生菌的多價制劑的形式存在。長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum),加氏乳桿菌(Lactobacillus grasseri),干酪乳桿菌(Lactobacillus casei),保加利亞、乳桿菌(Lactobacillus bulgaricus),屎腸球菌(Enterococcus faecium),布拉爾酵母菌(Saccharomyces boulardii)和嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)為優(yōu)選的益生菌，因?yàn)閷ζ漕A(yù)防或治療與抗生素使用相關(guān)的和/或由艱難梭菌引起的腹瀉而不產(chǎn)生任何副作用進(jìn)行了評價(Czerucka 等人，2007 ;Hickson 等人，2007 ；Vahjen and MSnner，2003)。優(yōu)選短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)菌株Yakult,因?yàn)槠鋵α蛩徭溍顾靥烊挥械挚沽Σ⒃谥旅男∈骃TEC感染模型中顯示抗產(chǎn)Shiga毒素的大腸桿菌(Escherichiacoli)的抗感染活性(Asahara等人,2004)。在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，抗生素包括氨基糖苷類、阿米卡星、氨芐西林、金鏈菌素(aureothidin)、桿菌肽、￠-內(nèi)酰胺(P-Iactame)、頭孢菌素(cephalosporine)、氯霉素、氯唑西林、環(huán)絲氨酸、地貝卡星、紅霉素、氟喹諾酮、弗氏霉素(fradiomy cin)、梭鏈孢酸、慶大霉素、短桿菌肽(gramacidin)、卡那霉素、卡那霉素B、利維霉素(Iipidomycin)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、甲硝噠唑、萘啶酸、新霉素、新生霉素、巴龍霉素、青霉素、肽抗生素、多粘菌素B、喹諾酮、利福平、壯觀霉素、鏈霉素、西索米星、四環(huán)素、妥布霉素、萬古霉素或其組
入
口 o在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中益生菌抵抗本發(fā)明的栓劑中使用的抗生素。抗生素和耐抗生素益生菌的優(yōu)選的組合為-與短雙歧桿菌菌株Yakult組合的鏈霉素；-與嗜酸乳桿菌或乳糖雙歧桿菌(Bifidobacteriumlactis)組合的慶大霉素、卡
那霉素、新霉素、或鏈霉素。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中脂肪酸包括油酸和/或多不飽和脂肪酸。優(yōu)選的多不飽和脂肪酸為Y-亞麻酸、亞油酸、Q-3脂肪酸、Q-6脂肪酸、花生四烯酸、或其組合。多不飽和脂肪酸和油酸發(fā)揮抗微生物效力并顯示對抗生素最佳的膜滲透性能。本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方案為包含I)適合于治療各個感染的抗生素、2)干酪乳桿菌Shirota的耐抗生素變體、3)和Y -亞麻酸和/或花生四烯酸的栓劑。如果多不飽和的非酯化脂肪酸與益生菌同時釋放，此實(shí)施方案是有益的，因?yàn)楦衫胰闂U菌Shirota的生長被低濃度的Y-亞麻酸和/或花生四烯酸促進(jìn)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中益生菌以緩釋的形式提供。益生菌與抗生素和脂肪酸被時控型保護(hù)包衣分開，從而使得抗生素首先釋放進(jìn)入體循環(huán)用于抗感染，益生菌延遲釋放以恢復(fù)細(xì)菌群落并在粘膜上局部起作用。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中益生菌在存在于同一栓劑中的抗生素藥代動力學(xué)循環(huán)末端之前不久釋放。如果在抗生素和益生菌之間使用保護(hù)層，在本發(fā)明栓劑中，不僅可以使用耐抗生素的益生菌，而且也可以使用不耐抗生素的變體菌種。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中栓劑還包含抗氧化劑。抗氧化劑使栓劑的組分穩(wěn)定并保護(hù)它們免受氧化和降解。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中抗氧化劑包括咪唑，肌肽，鵝肌肽，類胡蘿卜素，硫辛酸，硫醇，硫代丙酸酯，硫代丙酸，磺基肟(sulfoxmine)化合物，a -羥基-脂肪酸、a -羥酸、金屬絡(luò)合劑、葉酸、醌、維生素C、生育酚、維甲類、維生素A、蕓香酸、a-糖基蘆丁、尿酸、甘露糖、鋅化合物、硒、I，2- 二苯乙烯、其衍生物、或其組合。在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中抗氧化劑為生育酚，其能保護(hù)粘膜并使上皮細(xì)胞的功能最佳化。因此，生育酚使直腸、陰道或尿道粘膜快速復(fù)原。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中本發(fā)明的栓劑還包含中性脂肪。除前面提到的成分之夕卜，在本發(fā)明的栓劑中還可以根據(jù)需要包括下列成分著色劑，濕潤劑，表面活性劑，增稠齊U，穩(wěn)定劑和防腐劑。在其它方面，本發(fā)明涉及至少一種不飽和非酯化脂肪酸在制備用于抗生素和/或益生菌直腸、陰道或尿道給藥的栓劑中的用途，其中抗生素的吸收增加。本發(fā)明的栓劑用于治療和/或預(yù)防各種急性和慢性炎癥以及細(xì)菌感染，尤其胃腸、陰道或尿道的上述病癥。例如，栓劑用于恢復(fù)粘膜菌群以及治療和/或預(yù)防炎性腸疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎或Morbus Crohn-尤其復(fù)發(fā)的預(yù)防-腹瀉，便秘，膀胱炎，結(jié)腸炎，過敏癥或神經(jīng)性皮炎。在對口服施用依從性差或出現(xiàn)胃敏感的情況下，本發(fā)明的栓劑優(yōu)選施用于小兒科和老年科(geriatrics)。 栓劑配方的實(shí)施例用于小兒科和兒童的栓劑的配方為Ig重量或者用于成人的栓劑為2g重量_25mg加氏乳桿菌和25mg長雙歧桿菌,在栓劑的延釋芯內(nèi)被保護(hù)層包衣-對于輕度/中度感染30mg頭孢克洛/kg體重,每日3次,或者對于重度感染50mg頭孢克洛/kg體重，每日3次。-0. 05g 生育酚-0. 05g 亞麻酸-混合脂肪酸甘油酯(Adepsneutralis):適量參考文獻(xiàn)Asahara T. , Infect. Immun. 72(4) :2240-2247, 2004Bergogne-Berezin E. ， Bryskier A. ， J. Antimicrob. Chemother. 43 :177—185,1999Brezesinsky G., Mogel H. j.,,, Grenzflachen und Kolloide "，published by Spektrum Heidelberg，1993Czerucka D.等人，Aliment. Pharmacol. Ther. 26 (6) :767-778, 2007D' Souza A. L.等人，BMJ 324(7350) :1361,2002Hickson M.等人，BMJ 335(7610) :80,2007Vahjen I，Manner K. , Arch. Anim. Nutri. 57 (3) :229-233, 200權(quán)利要求
1.用于直腸、陰道或尿道給藥的栓劑，包含至少一種益生菌、至少一種抗生素、和至少一種不飽和非酯化脂肪酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求書I的栓劑，其中益生菌選自乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、糖酵母屬、鏈球菌屬、腸球菌屬及其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的栓劑，其中抗生素選自氨基糖苷類、阿米卡星、氨芐西林、金鏈菌素、桿菌肽、￠-內(nèi)酰胺、頭孢菌素、氯霉素、氯唑西林、環(huán)絲氨酸、地貝卡星、紅霉素、氟喹諾酮、弗氏霉素、梭鏈孢酸、慶大霉素、短桿菌肽、卡那霉素、卡那霉素B、利維霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、甲硝噠唑、萘啶酸、新霉素、新生霉素、巴龍霉素、青霉素、肽抗生素、多粘菌素B、喹諾酮、利福平、壯觀霉素、鏈霉素、西索米星、四環(huán)素、妥布霉素、萬古霉素、及其組合。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的栓劑，其中脂肪酸為油酸和/或多不飽和脂肪酸。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的栓劑，其中多不飽和脂肪酸選自Y-亞麻酸、亞油酸、Q-3脂肪酸、Q-6脂肪酸、花生四烯酸、及其組合。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的栓劑，其中益生菌為干酪乳桿菌Shirota耐抗生素的變體、且脂肪酸為Y-亞麻酸和/或花生四烯酸。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的栓劑，其中益生菌以緩釋的形式提供。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的栓劑，還包含抗氧化劑。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的栓劑，其中抗氧化劑選自咪唑、肌肽、鵝肌肽、類胡蘿卜素、硫辛酸、硫醇、硫代丙酸酯、硫代二丙酸、磺基肟化合物、a -羥基-脂肪酸、a -羥酸、金屬絡(luò)合劑、葉酸、醌、維生素C、生育酚、維甲類、維生素A、蕓香酸、a-糖基蘆丁、尿酸、甘露糖、鋅化合物、硒、I，2-二苯乙烯、其衍生物、及其組合。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的栓劑，還包含中性脂肪。
11.至少一種不飽和非酯化脂肪酸在制備栓劑中的用途，所述栓劑用于直腸、陰道或尿道給藥抗生素和/或益生菌，其中抗生素的吸收增加。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種直腸、陰道或尿道給藥的栓劑。本發(fā)明還涉及在含益生菌和抗生素的組合物中的至少一種不飽和非酯化脂肪酸在制備用于直腸、陰道或尿道給藥的栓劑中的用途。
文檔編號A61K35/74GK102753142SQ201080054832
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者貝蒂納·海爾 申請人:貝蒂納·海爾