專利名稱：一種細(xì)辛腦藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種細(xì)辛腦的藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸中 的非酸性氨基酸，進(jìn)一步的本發(fā)明公開了所述藥物組合物溶液的制備方法和由該藥物組合 物制備的藥物制劑，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)辛腦，又名α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛醚，提取自石菖蒲的揮發(fā)油，也可采用化工方 法合成。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛腦具有止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙、抗驚厥等效果，也能抑制肺炎雙 球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長，是一種應(yīng)用廣泛的藥物原料。細(xì)辛腦在水中的溶解度很低，根據(jù)溫度的不同，其溶解度在0. 1-lmg/ml之間，在 常見的有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇中溶解度也僅能達(dá)到1. 87,1. 76mg/ml,由此可見采用溶于水 或者溶解于常見的有機(jī)溶劑均不能獲得溶解良好的細(xì)辛腦溶液。制備一種溶解度良好的細(xì) 辛腦溶液或其他形式的細(xì)辛腦組合物與細(xì)辛腦的藥用用途緊密相關(guān)，較低的溶解度將導(dǎo)致 其所制備出的藥物需要加大用量才能起效，安全性沒有保證。為了使細(xì)辛腦易溶于水，已經(jīng)有多種細(xì)辛腦組合物制劑被廣泛研究，早期主要的 研究方向是將細(xì)辛腦制備成液體制劑如乳液、微乳等液體形式。中國專利申請(qǐng)200510073418. 6公開了一種細(xì)辛腦的注射溶液，所制備的注射液 包含細(xì)辛腦、吐溫、亞硫酸氫鈉、依地酸鈣鈉等成分。為了使制備的注射液具有良好的溶出 度，這種方案使用了大量的吐溫，溶解一單位量的細(xì)辛腦最多需使用15倍量的吐溫。由于 細(xì)辛腦注射溶液是為了應(yīng)用于臨床治療，而吐溫作為藥用輔料具有明顯的副作用，因此該 方案所公開的注射液臨床安全性不佳。中國專利申請(qǐng)200510130064. 4公開了一種細(xì)辛腦藥用注射乳劑，含有注射用植 物油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑等組分。由于乳劑中均含有不同類別的注射用植物油等大分子油 脂，粒徑較大，對(duì)細(xì)辛腦溶解度的改善有限，并且長期放置穩(wěn)定性不好，容易有藥物析出。中國專利申請(qǐng)200610092307. 7同樣公開了一種亞微乳制劑，以細(xì)辛腦為活性成 分，采用油相、水相、乳化劑、助乳化劑等藥物輔料作為載體。如上所述，由于使用了植物油 等油類組分，所制備的微乳粒徑不低于IOOnm(根據(jù)其說明書內(nèi)容)。另外該微乳使用的藥 物輔料種類很多，在實(shí)際生產(chǎn)中質(zhì)量難于控制，其藥物制劑長期存放的穩(wěn)定性會(huì)受到影響。為了克服上述方案的缺陷，近年來基于膠束系統(tǒng)的增溶方案成為研究熱點(diǎn)，尤其 是以磷脂或者聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯為出發(fā)點(diǎn)構(gòu)造不同的膠束載體系統(tǒng)被廣泛研 究。例如中國專利申請(qǐng)200810184788公開了一種以蛋白質(zhì)-磷脂為載藥系統(tǒng)的增溶體系， 能夠得到平均粒度小于IOOOnm的分散體系。然而一方面正如該申請(qǐng)?jiān)谄浼夹g(shù)方案中所述 該增溶體系更適合在有機(jī)溶劑或者大分子油脂類物質(zhì)中進(jìn)行溶解從而達(dá)到合適的增溶效 果，在水或者水溶液中的增溶效果和穩(wěn)定性、載藥量是不佳的。根據(jù)其測試即便是在油脂中 其粒徑也只能達(dá)到90nm的水平，分散效果并不理想；另一方面，作為一種廣泛的增溶體系， 本領(lǐng)域技術(shù)人員不知道也不能預(yù)期其是否適用于細(xì)辛腦或者用于細(xì)辛腦的增溶效果。中國專利申請(qǐng)2007100U875公開了一種以HS15(聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯)為基礎(chǔ)的增溶 體系，以HS15與其他多種表面活性劑搭配使用，尤其可以與磷脂搭配使用，該方案盡管可 以達(dá)到較好的增溶效果，然而其所得到的溶液載藥量太低，需要使用大量的HS15、磷脂等才 能達(dá)到其效果；該方案使用了多種表面活性劑，分散體系非常復(fù)雜，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù) 期不同的輔料對(duì)不同藥物成分的作用機(jī)制，更無法預(yù)期其是否可以用于細(xì)辛腦或者效果； 并且該技術(shù)方案所得到的藥物最終是在大量乙醇中存在的，無法避免乙醇的副作用。中國 專利申請(qǐng)200910164296公開了以細(xì)辛腦為主藥，HS15為增溶劑的注射劑，從而初步改善了 細(xì)辛腦的溶解性能。對(duì)于選擇使用HS15作為增溶輔料而言，這類方案均存在下述問題一 方面在國內(nèi)目前HS15還不是合法可用的輔料，無工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用的可能性；另一方面人們?cè)u(píng) 價(jià)HS15作為毒性較低的輔料是由于長期以來研究人員嘗試用HS15代替聚氧乙烯蓖麻油作 為紫杉烷(紫杉醇、多西他賽)的增溶輔料，其毒性和副作用是低于聚氧乙烯蓖麻油的，并 不意味著HS15應(yīng)用在別的藥物中毒性也低于別的增溶輔料，實(shí)際上HS15在藥物輔料中屬 于一種毒性較大的輔料，例如中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，張嘉等在“中國新藥雜志”2008. 17期發(fā)表的 文章“聚山梨酯-80和泊洛沙姆188等四種增溶劑對(duì)小鼠急性毒性”對(duì)聚山梨酯-80(吐溫 80)、泊洛沙姆188、羥丙基-β -環(huán)糊精、HS15的毒性進(jìn)行了研究，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)以急性毒 性大小而論，HS15 >聚山梨酯-80 >羥丙基-β-環(huán)糊精 >泊洛沙姆188。也就是說以HS15 代替吐溫作為細(xì)辛腦的增溶劑雖然改善了其溶解性，但同時(shí)也增大了其毒副作用。由此而 論，HS15并不是一種理想的細(xì)辛腦增溶劑。中國專利申請(qǐng)2009100599248公開了一種細(xì)辛 腦的注射劑，是一種膠束溶液，初步解決了常見細(xì)辛腦制劑粒徑較大的問題。但是該方案依 舊存在以下幾個(gè)問題(1)原料利用率和載藥量低。該方案采用離心獲得細(xì)辛腦膠束薄膜 的方法獲得注射液，在離心過程中會(huì)形成明顯的細(xì)辛腦損失( 制備方法比較復(fù)雜，在制 備時(shí)需要應(yīng)用超聲波分散、離心的方法無法應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)公開的細(xì)辛腦制劑在改善溶出依舊不盡人意，存在諸多問題。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人:在細(xì)辛腦制劑研究中通過大量試驗(yàn)欣喜的發(fā)現(xiàn)，通過將氨基酸中的非酸性 氨基酸加入到磷脂-膽汁酸鹽構(gòu)成的膠束中能夠進(jìn)一步改善其增溶效果，并且明顯改善載 藥量和穩(wěn)定性，制備成細(xì)辛腦的藥物組合物溶液用于解決細(xì)辛腦的水溶性相比于現(xiàn)有的技 術(shù)方案具有優(yōu)異的效果。與現(xiàn)有技術(shù)相比，不需要采用吐溫、HS15等藥物輔料，避免了這類 輔料的副作用和毒性，提高了安全性；在粒徑上本發(fā)明的藥物組合物溶液接近于真溶液，溶 液粒徑小于50nm，平均粒徑在20士5nm，低于現(xiàn)有技術(shù)公開的膠束溶液；本發(fā)明藥物組合物 制備方法簡單，不需要使用復(fù)雜的離心等設(shè)備，也沒有產(chǎn)生藥物損失，原料藥利用度高，具 有較高的載藥量，適合于工業(yè)生產(chǎn)；通過常規(guī)的制劑方法，本發(fā)明藥物組合物可以制備為凍 干粉針、注射液、濃溶液等藥物制劑，其所制備的藥物制劑臨床使用時(shí)溶解于適量的生理鹽 水、葡萄糖溶液等即可，方便臨床使用。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明公開了一種細(xì)辛腦的藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁 酸鹽、氨基酸，其中所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、 甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨 酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物；進(jìn)一步的，本發(fā)明公開了所述的細(xì)辛腦藥物組合物的制備方法和制劑用途。在本發(fā)明藥物組合物中，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質(zhì)量比是 1 1-100 1-150 1-200;優(yōu)選的，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質(zhì)量比是 1 2-30 2-50 1-80。本發(fā)明的細(xì)辛腦藥物組合物溶液中，細(xì)辛腦的濃度為0. 1 100mg/ml，磷脂的濃 度為0. 1 500mg/ml，膽汁酸鹽濃度為0. 5 600mg/ml，氨基酸的濃度為1 500mg/ml。本發(fā)明所用的氨基酸，包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、 苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨 酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選的是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨 酸、異亮氨酸中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆 磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕 櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇 胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二 亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷 脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、 磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一種或一種以上的混合物，最優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂 酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。本發(fā)明所用的膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、 鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽或二者的混合物。其中膽汁酸選自游離膽汁酸、 結(jié)合膽汁酸或二者的混合物，游離膽酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽 酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游 離膽汁酸中的羧基與甘氨酸(H2NCH2C00H)或牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的 化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、 甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸。在深入研究本發(fā)明藥物組合物性質(zhì)的基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)通過向其中加入水溶 性的多元醇還可以進(jìn)一步改善本發(fā)明藥物組合物中細(xì)辛腦的溶解性。本發(fā)明所用的多元醇 是一類水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括但不限于丙二醇、丙三醇、乙二 醇、聚乙二醇，優(yōu)選丙二醇。所述的聚乙二醇可以是目前藥學(xué)上可用的任何水溶性的聚乙二 醇，包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600、PEG800等，優(yōu)選PEG400。所用水溶性多元醇用 量為細(xì)辛腦的0. 1-1000。，以質(zhì)量計(jì)。在上述基礎(chǔ)上，結(jié)合制劑的需要，本發(fā)明藥物組合物中還可以加入常見的藥用輔 料如等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、冷凍干燥賦型劑等，這類輔料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)制 劑常識(shí)和不同的制劑需要能夠得知的。所述的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液，優(yōu)選采用 0.9%氯化鈉溶液。所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、叔 丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的 一種或一種以上的混合物，優(yōu)選亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一 種以上的混合物，最優(yōu)選亞硫酸鈉。所述的抗氧劑包括但不限于亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚，優(yōu)選亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉 中的一種或一種以上的混合物，最優(yōu)選亞硫酸鈉。所述的冷凍干燥賦型劑包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解 明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選為甘 露醇、葡萄糖或者二者的混合物，最優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明藥物組合物可以通過常規(guī)的制劑方法制備為細(xì)辛腦注射劑，這些注射劑類 型可以是但不限于注射液、凍干粉針。根據(jù)臨床應(yīng)用的需要，本發(fā)明藥物組合物溶液尤其可 以制備成細(xì)辛腦注射液。將本發(fā)明藥物組合物經(jīng)過簡單的過濾除菌等工藝即可將其制備為細(xì)辛腦注射液， 所制備的注射液方便臨床應(yīng)用。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，將藥物組合物溶液制備為凍干粉針是一種常見的制劑 工藝。通過向其中加入冷凍干燥賦形劑，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等中的一種 或幾種的混合物在合適的凍干條件下可以將本發(fā)明藥物組合物溶液制備為凍干粉針。為了大量儲(chǔ)存和應(yīng)用的需要，本發(fā)明還公開了一種商業(yè)包裝，是基于本發(fā)明藥物 組合物獲得的。所述的商業(yè)包裝由兩個(gè)獨(dú)立的部分組成，一個(gè)獨(dú)立單元承載藥物有效成分 的濃縮溶液，另一個(gè)獨(dú)立單元包含與其相應(yīng)的溶劑。具體到本發(fā)明的商業(yè)包裝，包括兩個(gè)獨(dú) 立單元，第一單元含有細(xì)辛腦、磷脂和膽汁酸鹽；第二單元為含有氨基酸的水相溶劑，其中 的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨 酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一 種以上的混合物。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了細(xì)辛腦藥物組合物的制備方法，包括將細(xì)辛腦、磷脂、膽 汁酸鹽加入到有機(jī)溶劑溶解，除掉有機(jī)溶劑的步驟，進(jìn)一步包括在組合物中加入含有氨基 酸的水相分散成膠束溶液的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種細(xì)辛腦注射液的制備方法，包括下述步 驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶 劑，作為有機(jī)相；②將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他輔料的氨基酸溶液；③分別將上述兩步驟所得有機(jī)相和水相混合均勻，按照注射液的常規(guī)制備方法制 成細(xì)辛腦注射液。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種上述細(xì)辛腦凍干粉針的制備方法，包括 下述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶 劑，作為有機(jī)相；
②將含有凍干賦形劑和氨基酸的輔料溶解于水中，得到水相；③將上述步驟的有機(jī)相和水相混合均勻，按照常規(guī)凍干制劑的制備方法制成凍干 粉針。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種上述細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包括 下述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶 劑，加入水溶性多元醇作為有機(jī)相；②將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他輔料的氨基酸溶液；③將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶 液和水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。盡管申請(qǐng)人在前述內(nèi)容中指出多元醇的用量以細(xì)辛腦質(zhì)量的0. 1-1000倍為佳， 但是在此種商業(yè)包裝的制備方法中，多元醇的功能是作為溶劑而非前述的助溶劑，因此此 時(shí)所用多元醇的量是不受到上述限制的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了另一種上述細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包 括下述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，作為有機(jī) 相；②將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有 其他輔料的氨基酸溶液；③將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶 液和水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。在上述制備方法中，所述的有機(jī)溶劑泛指可以溶解細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽的有機(jī) 溶劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮中的一種或一種以上的混合物。細(xì)辛腦、磷 脂、膽汁酸鹽可以以任意順序加入到有機(jī)溶劑中，在本步驟中也可以加入輔料。在上述制備方法中，水相中加入輔料的順序不受到限制。根據(jù)已有的研究，細(xì)辛腦可以廣泛適用于治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮 喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發(fā)作等疾病，因此顯然的，本申請(qǐng)?zhí)峁┝吮景l(fā)明的細(xì)辛腦藥 物組合物在制備治療上述疾病的細(xì)辛腦藥物中的用途。申請(qǐng)人:的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)提供的增溶方案，例如磷脂-膽汁酸混合膠 束、蛋白-磷脂膠束系統(tǒng)、HS15-磷脂膠束系統(tǒng)等常見的膠束類型，本發(fā)明通過采用將氨基 酸加入到磷脂、膽汁酸鹽中形成的膠束具有顯著的協(xié)同作用，對(duì)細(xì)辛腦的增溶作用更為顯 著，穩(wěn)定性也明顯增強(qiáng)，并且所得注射液可以達(dá)到更好的載藥量和藥物濃度(現(xiàn)有技術(shù)最 高僅可以提供左右的載藥量、5mg/ml的濃度，而本發(fā)明的技術(shù)方案最高可以提供10% 的載藥量，10mg/ml的濃度)。
具體實(shí)施例方式下面將通過實(shí)施例來說明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實(shí)施方式并不對(duì)本發(fā)明構(gòu) 成進(jìn)一步限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同替換或相應(yīng)改進(jìn)，屬于本 發(fā)明的范圍。在下列實(shí)施例中，申請(qǐng)人提供了將本發(fā)明藥物組合物制備成注射制劑(注射液、凍干粉針、商業(yè)包裝)的方法，僅作為本發(fā)明藥物組合物應(yīng)用的一個(gè)實(shí)例，并不限制本 發(fā)明僅用于此用途。同時(shí)，申請(qǐng)人在下述實(shí)施例中使用的是中試生產(chǎn)級(jí)別的原料用量，本領(lǐng)域技術(shù)人 員根據(jù)本發(fā)明的精神可以對(duì)量進(jìn)行更改以適用于實(shí)驗(yàn)室小試，這屬于本發(fā)明的范圍。同時(shí) 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，大生產(chǎn)使用的設(shè)備等是顯而易見的。實(shí)施例權(quán)利要求
1. 一種細(xì)辛腦藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸，所述氨基酸是甘氨 酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇 氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質(zhì)量比是 1 1-100 1-150 1-200。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸質(zhì)量比是 1 2-30 2-50 1-80。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸中的一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋 黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂 酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚 磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油 脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，其中膽汁酸 選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，所述的膽汁酸鹽是膽汁酸的鈉鹽、鉀鹽或者二者的 混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽 酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸 或牛磺酸中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物或這些產(chǎn)物的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽 酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘 氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸或其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，含有水溶性多元醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇、丙三醇、乙二醇、 聚乙二醇中的一種或一種以上的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是PEG400。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中水溶性多元醇是細(xì)辛腦的0.1-1000倍，以質(zhì) 量計(jì)。
16.一種細(xì)辛腦注射液，含有權(quán)利要求1-15任一權(quán)利要求的藥物組合物。
17.—種細(xì)辛腦凍干粉針，含有權(quán)利要求1-15任一權(quán)利要求的藥物組合物。
18.—種商業(yè)包裝，包括兩獨(dú)立單元，第一單元含有細(xì)辛腦、磷脂和膽汁酸鹽；第二單 元為含有氨基酸的水相溶劑，其中的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、 苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物。
19.權(quán)利要求1-15任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的制備方法，包括將細(xì)辛腦、磷脂、 膽汁酸鹽加入到有機(jī)溶劑溶解，除掉有機(jī)溶劑的步驟。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，還進(jìn)一步包括在組合物中加入含有氨基酸的水相分散成 膠束溶液的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的細(xì)辛腦注射液的制備方法，包括下述步驟1)將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑，作 為有機(jī)相；2)將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 輔料的氨基酸溶液；3)將上述兩步驟所得有機(jī)相和水相混合均勻，形成細(xì)辛腦注射液。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的細(xì)辛腦凍干粉針的制備方法，包括下述步驟1)將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑，作 為有機(jī)相；2)將含有冷凍干燥賦形劑和氨基酸的輔料溶解于水中，得到水相；3)將上述步驟的有機(jī)相和水相混合均勻，分裝，制備成凍干粉針。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包括下述步驟1)將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑，加 入水溶性多元醇混合均勻作為有機(jī)相；2)將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 輔料的氨基酸溶液；3)將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶液和 水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包括下述步驟1)將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中攪拌均勻，形成澄清溶液作為有機(jī)相；2)將氨基酸和其他常用輔料溶解于水中，得到水相，所述的水相也可以是不含有其他 輔料的氨基酸溶液；3)將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶液和 水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。
25.根據(jù)權(quán)利要求19- 任一制備方法，所述的有機(jī)溶劑是乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮 中的一種或幾種的混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮 喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發(fā)作疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種細(xì)辛腦的藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸鹽、氨基酸，是一種膠束溶液。進(jìn)一步的本發(fā)明公開了所述藥物組合物溶液的制備方法和制劑用途。申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的藥物組合物解決了細(xì)辛腦在水中難以溶解的問題，并且所得的藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P11/06GK102133212SQ20111000927
公開日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月17日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司