專利名稱：引起高羅替高汀血漿水平的用于治療帕金森氏病的透皮治療系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種有效治療或減輕帕金森氏病癥狀的方法，及透皮治療系統(TTS) 以足夠快的速率釋放有效量的多巴胺受體激動劑羅替高汀(rotigotine，INN)，以有效治療或減輕帕金森氏病癥狀的用途。
背景技術：
據信帕金森氏病主要是由黑質中多巴胺能神經元的退化所引起。事實上，這可導致緊張性多巴胺分泌物的損失及與多巴胺有關的尾狀核中神經元活性的調節，從而導致特定腦部區域中多巴胺的缺乏。由此造成的神經遞質乙酰膽堿與多巴胺之間的不平衡最終導致與疾病有關的癥狀。雖然通常被看作是一種運動系統的病癥，但現在帕金森氏病被認為是一種更復雜的，既涉及運動系統又涉及非運動系統的病癥。這種逐漸衰弱的疾病的主要臨床特征包括震顫，運動徐緩，僵化，運動障礙，步態失調，和語言障礙。在某些患者中，癡呆也可伴有這些癥狀。涉及自主神經系統時，還可產生起立性低血壓，陣發性潮紅，熱調節問題，便秘，和膀胱及括約肌控制的喪失。心理病癥如動機喪失和抑郁也可伴有帕金森氏病。帕金森氏病是一種主要在中老年中發作的疾病，它同樣影響男性和女性。帕金森氏病的最高發病率出現在70歲以上年齡組的人群中，這些人群的1. 5-2. 5%存在帕金森氏病。發病時的平均年齡為58-62歲，發展成帕金森氏病的患者多數在50-79歲之間。僅在美國，就有大約800，000人患有帕金森氏病。帕金森氏病早期的運動缺乏可追溯到釋放黑質多巴胺的細胞的退化。這種神經元退化可在連接黑質與紋狀體的多巴胺途徑中產生缺損。隨著疾病的發展，不應性運動，自主性，和精神異常也發展，這意味著存在紋狀體受體結構的進行性退化。帕金森氏病的臨床診斷是以特征性體征的存在為基礎的。已知這種疾病是逐漸發作，緩慢發展的，且臨床表現可發生改變。有證據顯示，紋狀體多巴胺的含量下降至低于癥狀出現前的，年齡-匹配的對照組水平的20%。已經嘗試用L-多巴(左旋多巴)治療帕金森氏病，其仍然是帕金森氏病治療的金本位。左旋多巴作為多巴胺的前體穿過血腦屏障，然后在腦中轉化成多巴胺。L-多巴可改善帕金森氏病的癥狀，但會引起嚴重的副作用。此外，在治療1年，2年到3年后，所述藥物的療效漸漸損失。5-6年后，僅有25% -50%的患者可維持這種改善。此外，目前所用帕金森氏病療法的主要缺點是最終表現出來的“波動綜合征”，其可導致“全有-或-全無”的癥象，這種癥象的特征在于運動障礙與運動性的“開”周期和運動不能或運動機能減退的“關”周期的交替。使用口服抗-帕金森氏病療法時，顯示不可預知或不穩定的“開-關”現象的患者對L-多巴及其它多巴胺激動劑的靜脈內給藥具有可預知的有益反應，這表明“開-關”現象是由藥物血漿濃度的波動引起的。“開-關”波動的頻率可通過持續注入多巴胺受體激動劑阿林嗎啡和麥角乙脲而得到改善。因此，可提供更恒定血漿水平的其它給藥模式，如局部給藥是有益的，且在過去已經提出。如上所述，帕金森氏病的其中一個治療方法涉及多巴胺受體激動劑。多巴胺受體激動劑(有時也其為多巴胺激動劑)是在結構上與多巴胺不同的物質，其結合多巴胺受體的不同亞型，并引發可與多巴胺相比較的作用。由于副作用減少，當所述物質選擇性結合多巴胺受體的亞組，即D2受體時，它是有益的。已經用于治療帕金森氏病癥狀的其中一種多巴胺受體激動劑是羅替高汀。人們已經主要測試了它的鹽酸鹽形式。羅替高汀是化合物(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的國際非專有名稱(INN)，其具有下面所示的結
構
權利要求
1.基于硅氧烷的透皮治療系統用于制備抗-帕金森氏病的藥劑的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統具有10-40cm2的面積，并含有0. 1-3. 15mg/cm2的羅替高汀作為活性成分，其在給藥后M小時引起0. 4-2ng/ml的羅替高汀平均血漿濃度。
2.根據權利要求1所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統含有兩種或更多種硅氧烷粘合劑作為主要的粘合劑組分。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統還含有增溶劑。
4.根據權利要求3所述的用途，其中所述增溶劑是聚乙烯吡咯烷酮。
5.根據前述權利要求任何一項所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統含有少于1重量％的無機硅酸鹽。
6.根據權利要求5所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統不含無機硅酸Τττ . ο
7.根據前述權利要求任何一項所述的用途，其中所述透皮治療系統具有10-30cm2的面積。
8.根據前述權利要求任何一項所述的用途，其中所述透皮治療系統含有0.1-1. 5mg/ cm2的羅替高汀。
9.根據權利要求1所述的用途，其中所述透皮治療系統是一種貼膏劑，其具有 10-30cm2的面積，并在基于硅氧烷的粘合劑基質中含有0. 4-0. 5mg/cm2的羅替高汀。
10.根據前述權利要求任何一項所述的用途，其中通過進一步持續給予所述的透皮治療系統，使羅替高汀平均血漿濃度在0. 4-2ng/ml的范圍內維持至少14天。
11.一種通過將基于硅氧烷的透皮治療系統貼在患帕金森氏病的患者身上從而治療這種疾病的方法，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統具有10-40cm2的面積，并含有 0. 1-3. 15mg/cm2的羅替高汀作為活性成分，其在給藥后M小時，引起0. 4-2ng/ml的羅替高汀平均血漿濃度。
全文摘要
本發明涉及引起高羅替高汀血漿水平的用于治療帕金森氏病的透皮治療系統，尤其涉及提供基于硅氧烷的透皮治療系統用于制備抗-帕金森氏病的藥劑的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治療系統具有10-40cm2的面積，并含有0.1-3.15mg/cm2的羅替高汀作為活性成分，其可在給藥24小時后產生0.4-2ng/ml的羅替高汀平均血漿濃度。
文檔編號A61P43/00GK102172351SQ20111005166
公開日2011年9月7日 申請日期2002年5月6日 優先權日2001年5月8日
發明者D·W·沙赫特, H·-M·沃爾夫, T·勞特巴赫, W·米勒 申請人:Lts洛曼醫療系統股份公司, 優時比制藥有限公司