專利名稱：偽酸棗仁苷元在制備抗老年癡呆藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物，具體涉及假馬齒莧提取物制備新型三萜類化合物在制備抗老年癡呆藥物中的應用，尤其涉及偽酸棗仁苷元在制備抗老年癡呆藥物中的應用。
背景技術：
老年性癡呆是一組以認知功能缺失為核心癥狀的綜合征，是一種慢性進行性神經退行性疾病，是當今危害人類健康最常見的精神疾病。其中以阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)最為常見。據不完全統計，到2020年世界范圍內老年癡呆患者人口將達300 萬，另據2011年美國最新科學研究報告指出，中國作為一個即將進入老齡化的國家，其老年癡呆患者的數目正呈爆炸式增長，且癡呆患者年齡越來越年輕化。由于癡呆病的病程長， 確診檢驗復雜，確診后平均生存期短，因此在未來一段時間內，老年性癡呆病的診斷和治療上仍是全人類的一大挑戰。老年癡呆患者通常會出現記憶、思維、定向、理解、計算、語言等多種高級皮層功能的漸進性損害，這些損害可不同程度地干擾患者的工作、日常生活及社交，最終使患者喪失自理能力。老年癡呆癥根據其病因主要分為腦變性疾病引起的癡呆 (阿爾茨海默病)、腦血管病引起的癡呆和混合型癡呆三大類。其中阿爾茨海默病在老年癡呆癥的發病中最為普遍，大約占癡呆病人的50% 56%。目前研究表明，癡呆的發病機制主要有1、腦內蛋白成分異常沉積與神經變性性癡呆，包括Αβ沉積及引發的級聯反應、 tau蛋白(中文)和細胞骨架的改變、α-共核蛋白和變性性癡呆、泛素-蛋白酶體通路異常與變性性癡呆。2、神經遞質異常，包括乙酰膽堿、多巴胺系統、其它神經遞質DA、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸等異常。3、腦血管病變和腦組織損害。4、腦損害級聯反應等。盡管對AD研究的歷史超過百年，但由于AD確切的病因尚未充分闡明，所以還沒有有效的治療手段來預防、阻止或逆轉AD過程(Harris JA,DevidzeN,Halabisky B,etal.Many neuronal and behavioral impairments intransgenic mouse models of Alzheimer's disease are independent ofcaspase cleavage of the amyloid precursor protein[J]. J Neurosci, 2010,30(1) :372-381)。目前的治療手段主要是通過增強中樞神經系統的功能、減輕疾病出現的各種癥狀、延緩癡呆的發展等。美國食品藥品監督管理局將AD治療的藥物分為膽堿酯酶抑制劑類和N-甲基-D-天門冬氨酸(N-Methyl-D-AspartathNMDA)受體拮抗劑類。應用較多，效果較明顯的膽堿酯酶抑制劑是通過抑制膽堿酯酶的活性、減少乙酰膽堿的降解，從而增強膽堿能神經的功能來達到治療目的的。目前，國內外應用比較多的此類藥物有他克林(tacrine)、多奈哌齊(don印ezil)、利斯的明(revastigmine)、加蘭他敏(galantamine) 和中國研制的石杉堿甲(huperzing)。谷氨酸鹽是中樞神經系統中主要的興奮性遞質，在神經元可塑性方面及學習和記憶的基礎結構之一的長時程增強效應中，都有著重要的作用。 NMDA受體是谷氨酸受體的一種，它的過度表達會引起興奮性神經毒性，使鈣離子迅速升高， 并誘導一系列的級聯反應，最終導致神經細胞的死亡。美金剛(memantine)是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，與NMDA受體在特定位點結合，具中度親和力。其只阻斷病理狀態下谷氨酸介導的興奮性毒性，而保留NMDA受體的生理功能，是理想的NMDA受體拮抗劑。其它的藥物。比如鈣離子拮抗劑、非甾體抗炎藥和他汀類藥物等。但是，目前臨床上應用的AD治療的藥物大多為改善癥狀的藥物，并不能從根本上阻止或逆轉AD的進展。而且有些藥物療效低，不良反應多，應用普遍不廣泛。因此，尋找并開發高效低毒、價格低廉的抗老年癡呆癥新藥，是研究的重點。天然藥物具有臨床和民間應用和經驗，療效確切，其化學成分結構復雜、多樣性高，可作為新藥研發的先導化合物，對來源于植物的抗老年癡呆天然產物的尋找和活性篩選以及對天然產物的結構衍生化以發現高效、低毒、高特異性的抗老年癡呆藥物是一條有效途徑。中藥預防和治療老年癡呆的藥物有石杉堿甲(膽堿酯酶抑制劑)、銀杏葉提取物、兒茶酸、芹菜甲素、人參皂苷、絞股蘭皂苷等。這些藥物的療效經過長期的臨床驗證，作用明確，療效可靠。但傳統中藥也存在著成分復雜、制劑落后、機理不清、質量控制困難、服用不便等缺點。假馬齒莧是玄參科植物假馬齒莧Bacopamormieri^.)Wettst的全草，主要分布于福建，臺灣，廣東，云南及四川等省。采收于夏、秋季，全草入藥。其味微甘、淡、性寒。中醫醫典記載具有解郁、益智、清熱涼血，解毒消腫之功效。印度阿育吠陀醫藥體系(Ayurvedic system of medicine)認為假馬齒莧能增強智力和改善記憶，具有延緩衰老、預防癡呆，鎮靜、催眠，抗老年癡呆之功效。其標準提取物制成的制劑已在印度國內上市，作為治療記憶損傷和抗老年癡呆的輔助藥物。但至今，假馬齒莧中尚未開發出任何形式的藥物。本發明人前期通過神經保護活性指導下的化學成分系統分離方法對假馬齒莧藥材進行了系統的活性成分研究，從假馬齒莧提取物中純化得到一個神經保護活性非常強的新型三萜類化合物Bacopaside I，如下結構式表示
權利要求
1.偽酸棗仁苷元在制備制備抗老年癡呆藥物中的應用，其特征在于，所述偽酸棗仁苷元以下列結構式表示
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述偽酸棗仁苷元通過下列方法制備得到假馬齒莧藥材，粉碎，水煎煮三次，合并提取液，過濾除去沉淀，上清液通過大孔吸附樹脂柱，依次以去離子水、0. 2 %的氫氧化鈉、40 %乙醇、75 %乙醇、95 %乙醇洗脫；取75 %乙醇洗脫液，蒸去乙醇得干燥提取物假馬齒莧總皂苷；取假馬齒莧總皂苷，加水浸泡，加熱煮沸，冷卻后，加入阿拉伯糖苷酶溶液，65°C攪拌酶解，酶解結束后加熱回流提取，收集提取液，濾過回收溶劑，即得偽酸棗仁苷元粗品；酸棗仁苷元粗品過葡聚糖凝膠色譜，甲醇洗脫，得到精制偽酸棗仁苷元。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物為由偽酸棗仁苷元作為活性成分與藥用輔料組成的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了偽酸棗仁苷元在制備制備抗老年癡呆藥物中的應用，所述偽酸棗仁苷元如下列結構式本發明通過偽酸棗仁苷元對東莨菪堿所致小鼠記憶獲得障礙的影響”，結果顯示口服給藥150mg/kg、50mg/kg、15mg/kg、5mg/kg劑量均有改善作用。偽酸棗仁苷元給藥35mg/kg、15mg/kg及5mg/kg劑量組對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠具有一定的保護作用。偽酸棗仁苷元給藥50mg/kg及15mg/kg對APP/PS1雙轉基因小鼠的記憶障礙有明顯的改善作用。因此，偽酸棗仁苷元可用于制備抗老年癡呆藥物，有較大的臨床應用價值。
文檔編號A61K31/58GK102389435SQ201110282810
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月22日 優先權日2011年9月22日
發明者劉曉軍, 單磊, 張衛東, 徐希科, 李慧梁, 柳潤輝, 沈云亨, 蘇娟 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學