專利名稱：一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種由頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽組成的藥物組合物。
背景技術：
頭孢呋辛(CefuiOxime，CXM)為第二代頭孢菌素，作為一種廣譜殺菌性抗生素，對革蘭氏陽性菌和絕大多數革蘭氏陰性菌均具有較強的抗菌作用，且肝、腎毒性低。隨著頭孢呋辛在臨床上廣泛應用，部分本來敏感的菌株對頭孢呋辛產生了耐藥性，使其抗菌效果下降。研究發現，細菌對頭孢類藥物產生耐藥性的主要機制為產生特異性的內酰胺酶而分解藥物。為克服產β -內酰胺酶細菌對頭孢呋辛所造成的耐藥性，研制出頭孢呋辛與舒巴 坦組成的抗β -內酰胺酶抗菌素藥物組合物,例如，中國專利文獻CNl513457Α中，公開了頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽重量比范圍為2:I至8:I的抗β-內酰胺酶抗菌素藥物組合物，該藥物組合物對產酶的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、產生桿菌、福氏痢疾桿菌及陰溝腸桿菌等菌株的抗菌作用明顯優于單用頭孢呋辛或舒巴坦的效果。頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽組成的藥物組合物，作為一種雙組分注射用無菌粉末藥物，因兩主藥原料各自具有特殊的物理特性如分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在工業生產中發現，制得的產品常會出現溶解速度慢，或澄明度差，溶解不完全、部分粘壁等溶解現象，影響產品的品質。因此，在制藥實踐中，對頭孢呋辛與舒巴坦藥物組合物進行研究，提高其溶解性，對保證藥品的安全和有效性，具有重要意義。

發明內容
本發明的目的是提供一種由頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽組成的藥物組合物，該藥物組合物具有良好的溶解性，能快速的完全溶解，無靜電或粘壁等現象，有效地保證了產品的品質，對用藥安全性和有效性，具有重要意義。一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，優選粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的50%以上，60%以上，或70%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末,按重量計，更優選粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，最優選粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為106 150 μ m。上述一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末的重量比為I : I 4 : 1，優選I : 1，或2 1，或4 I。
其中，頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 1，是指包含但不限于，如頭孢呋辛舒巴坦=2 I,或頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉=2 I,或頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計)舒巴坦鈉(以舒巴坦計)=2 I等；其他重量比例，如I : 1、4 : I等也適用于同樣的解釋。上述一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，本領域技術技術人員按照上述技術方案的技術構思，采用常規的粉針制劑技術手段即可制備得到，例如制備上述一種頭孢呋辛和舒巴坦的藥物組合物的方法，可以在粉末混合前，通過物理方法，如過篩等，或化學方法，如重結晶等，篩選原料的粒徑，將選定粒徑的頭孢呋辛或其鹽粉末與舒巴坦或其鹽粉末混合，分裝，該制備方法工藝簡單，易于操作。例如，采用過篩的方法，取頭孢呋辛或其鹽原料，用多個不同目篩進行分篩，分別選取不同粒徑范圍的頭孢呋辛或其鹽粉末，與舒巴坦或其鹽粉末，按重量比精密稱取后分裝于IOmL抗生素玻璃內，加入7mL蒸餾水，測定溶解時間。參照2010年版《中國藥典》第二部凡例對藥篩的規定，選定不同目數的篩。·
本發明的保護范圍不受制備相應粒徑頭孢呋辛或其鹽粉末的方法所限制，只要粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數在本發明要求保護的范圍內，無論制備方法的差異有多大，均應理解為與本發明構思的精神實質相同，屬于本發明的保護范圍。上述舒巴坦或其鹽的粉末按重量計，粒徑在100 125 μ m的舒巴坦或其鹽粉末占舒巴坦或其鹽粉末總量90%以上。上述一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，當頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末的重量比為I : I時，按重量計，粒徑在106 150 μ m的粉末占藥物組合物總量的25%以上；當頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 I時，按重量計，粒徑在106 150 μ m的粉末占藥物組合物總量的33%以上；當頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末的重量比為4 I時，按重量計，粒徑在106 150 μ m的粉末占藥物組合物總量的40%以上。若頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物產品，其由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，將其過不同目篩，篩選粒徑為106 150 μ m部分粉末并測定其重量，通過常規分析檢測方法，如UV，HPLC，分子排阻色譜法等，測定粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽的重量(或通過測定粒徑為106 150 μ m的舒巴坦或其鹽的重量反推粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽的重量)，計算粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽占頭孢呋辛或其鹽總量的重量百分數；當該重量百分數落入本發明權利要求所保護的范圍時，應當理解為落入本發明的保護范圍。上述頭孢呋辛鹽是指頭孢呋辛的堿金屬鹽或其酯鹽，優選頭孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯等；上述舒巴坦鹽是指舒巴坦的堿金屬鹽或其酯，優選舒巴坦鈉，或舒巴坦鉀，或舒巴坦匹酯等。上述頭孢呋辛或其鹽，包含頭孢呋辛或其鹽的水合物或溶劑化物，物理形態的包括但不限于各種晶型態單晶，或多晶態，以及無定形態等；舒巴坦或其鹽，包含舒巴坦或其鹽的水合物或溶劑化物，物理形態的包括但不限于各種晶型態單晶，或多晶態，以及無定形態等。
上述頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物的用途在于作為預防和治療因各種菌所引起的哺乳動物體內或體外感染的藥物應用，其相對于頭孢呋辛或其鹽，或舒巴坦或其鹽的藥物單獨使用，對產β_內酰胺酶菌具有更強的抑制作用。本發明所述頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物相對于現有技術具有如下的優點及有益效果該頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末組成，因頭孢呋辛或其鹽、舒巴坦或其鹽原料各自具有特殊的物理特性分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在工業生產中發現，制得的產品常會出現溶解速度慢，或澄明度差，溶解不完全、部分粘壁等溶解現象，不能確保藥物的劑量濃度，影響產品的品質，用藥的有效性和安全性。根據現有技術和本領域普通技術人員的經驗，認為粒徑越細的頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽混合應用應有良好的溶解性，而本申請的發明人通過實驗發現并非如此。 本申請發明人通過大量實驗研究意外的發現，頭孢呋辛或其鹽與舒巴坦或其鹽混合后，其溶解性與粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末所占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數有關。通過大量實驗優選得到，當粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的50%以上時，與舒巴坦或其鹽粉末混合后具有較好的溶解性，溶解速度快，完全溶解時間在50秒左右，并無粘壁現象和靜電現象，相對于其他粒徑的頭孢呋辛或其鹽粉末與舒巴坦或其鹽粉末混合后完全溶解時間加快了 15 20秒。當粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上時，與舒巴坦或其鹽粉末混合后具有更好的溶解性，溶解速度快，完全溶解時間在45秒左右，并無粘壁現象和靜電現象。特別是，當粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上時，與舒巴坦或其鹽粉末混合后，完全溶解時間在40秒左右，并無粘壁現象和靜電現象，極大地提高了藥物組合物的溶解性，保證了藥物的品質，確保用藥的安全性和有效性。
具體實施例方式下面結合實施例和附圖
對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限于此。實施例I頭孢呋辛鈉和舒巴坦鈉藥物組合物將頭孢呋辛鈉過65目篩和80目篩，取完全能通過65目篩并不能通過80目篩部分，即粒徑為180 μ m 250 μ m的頭孢呋辛鈉，分別精密稱取頭孢呋辛鈉O. 5g和舒巴坦鈉O. 5g(重量比I : 1)，頭孢呋辛鈉O. 66g和舒巴坦鈉O. 33g(重量比2 I)，頭孢呋辛鈉0.8g和舒巴坦鈉O. 2g(重量比4 I)，分別分裝于IOmL抗生素玻璃內，加入7mL蒸餾水，測定溶解時間。實施例2頭孢呋辛鈉和舒巴坦鈉藥物組合物將頭孢呋辛鈉過80目篩和100目篩，取完全能通過80目篩并不能通過100目篩部分，即粒徑為150 μ m 180 μ m的頭孢呋辛鈉，分別精密稱取頭孢呋辛鈉O. 5g和舒巴坦鈉O. 5g(重量比I : 1)，頭孢呋辛鈉O. 66g和舒巴坦鈉O. 33g(重量比2 I)，頭孢呋辛鈉0.8g和舒巴坦鈉O. 2g(重量比4 I)，分別分裝于IOmL抗生素玻璃內，加入7mL蒸餾水，測定溶解時間。實施例3頭孢呋辛鈉和舒巴坦鈉藥物組合物將頭孢呋辛鈉過100目篩和120目篩，取完全能通過100目篩并不能通過120目篩部分，即粒徑為125 μ m 150 μ m的頭孢呋辛鈉，分別精密稱取頭孢呋辛鈉O. 5g和舒巴坦鈉O. 5g(重量比I : 1)，頭孢呋辛鈉O. 66g和舒巴坦鈉O. 33g(重量比2 I)，頭孢呋辛鈉0.8g和舒巴坦鈉O. 2g(重量比4 I)，分別分裝于IOmL抗生素玻璃內，加入7mL蒸餾水，測定溶解時間。實施例4頭孢呋辛鈉和舒巴坦鈉藥物組合物將頭孢呋辛鈉過120目篩和140目篩，取完全能通過120目篩并不能通過140目篩部分，即粒徑為106 μ m 125 μ m的頭孢呋辛鈉，分別精密稱取頭孢呋辛鈉O. 5g和舒巴坦鈉O. 5g(重量比I : 1)，頭孢呋辛鈉O. 66g和舒巴坦鈉O. 33g(重量比2 I)，頭孢呋辛鈉0.8g和舒巴坦鈉O. 2g(重量比4 I)，分別分裝于IOmL抗生素玻璃內，加入7mL蒸餾水，測定溶解時間。實施例5頭孢呋辛鈉和舒巴坦鈉藥物組合物將頭孢呋辛鈉過140目篩和150目篩，取完全能通過140目篩并不能通過150目篩部分，即粒徑為90 μ m 106 μ m的頭孢呋辛鈉，分別精密稱取頭孢呋辛鈉O. 5g和舒巴坦鈉O. 5g(重量比I : 1)，頭孢呋辛鈉O. 66g和舒巴坦鈉O. 33g(重量比2 I)，頭孢呋辛鈉0.8g和舒巴坦鈉O. 2g(重量比4 I)，分別分裝于IOmL抗生素玻璃內，加入7mL蒸餾水，測定溶解時間。實施例6頭孢呋辛鈉和舒巴坦鈉藥物組合物將頭孢呋辛鈉過150目篩，取完全能通過150目篩部分，即粒徑為小于90μπι的頭孢呋辛鈉，分別精密稱取頭孢呋辛鈉O. 5g和舒巴坦鈉O. 5g(重量比I : I)，頭孢呋辛鈉O. 66g和舒巴坦鈉O. 33g(重量比2 1)，頭孢呋辛鈉O. 8g和舒巴坦鈉O. 2g(重量比4 I),分別分裝于IOmL抗生素玻璃內，加入7mL蒸餾水，測定溶解時間。實施例I 6溶解時間測定結果
權利要求
1.一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末。
2.如權利要求I所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的50%以上。
3.如權利要求I所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的60%以上。
4.如權利要求I所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上。
5.如權利要求I所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上。
6.如權利要求I所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。
7.如權利要求I所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為106 150 μ m。
8.如權利要求I 7任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，按重量計，粒徑在100 125 μ m的舒巴坦或其鹽粉末占舒巴坦或其鹽粉末總量90%以上。
9.如權利要求I 7任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末的重量比為I : I 4 : I。
10.如權利要求8所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末的重量比為I : I 4 : I。
11.如權利要求I 7任一權利要求所述的一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，其中，頭孢呋辛鹽是孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯；舒巴坦鹽是舒巴坦鈉，或舒巴坦鉀，或舒巴坦匹酯。
12.—種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物的分析檢測方法，將藥物組合物過不同目篩，取106 150 μ m部分，通過UV，或HPLC，或分子排阻色譜法測定該部分頭孢呋辛或其鹽的重量，計算粒徑為106 150 μ m的頭孢呋辛或其鹽占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數。
全文摘要
本發明提供一種頭孢呋辛和舒巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106～150μm的頭孢呋辛或其鹽粉末。該藥物組合物具有良好的溶解性和溶解速率，有效地保證了產品的品質，對用藥安全性和有效性，具有重要意義。
文檔編號A61K31/546GK102895231SQ201110314408
公開日2013年1月30日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月6日
發明者蔡燕霞 申請人:卓遠清