專利名稱：頭孢呋辛鈉合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成方法，特別涉及抗生物藥物頭孢呋辛鈉的一種新的化學 合成方法。
背景技術：
頭孢菌素類抗生素上市品種從第一代到第四代已有50多種，頭孢呋辛系列屬 第二代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，對細菌所產生破壞藥物作用的水解酶具有 高度穩定性，從而保障了優良的抗菌活性，在臨床應用中極少發生不良反應，對 大多數產生B-內酰胺酶致病菌引起的感染有卓越療效。頭孢呋辛鈉系英國葛蘭 素(Glaxo)公司1975年率先開發上市，1988年在美國上市，1996年專利保護 期滿后，仍是B-內酰胺類抗感染藥物中的姣姣者，其劑型有干混懸劑、片劑、 膠囊、分散片及注射劑，本發明就是提供注射劑原料的一種生產方法。 頭孢呋辛鈉分子結構式如下
目前常用頭孢呋辛鈉合成方法為
首先以7-氨基頭孢烷酸(7—ACA)和甲氧氨基呋喃乙酸銨(SMIA)為原料， 先在二氯甲垸相將SMIA制成酰氯，而后和7—ACA進行N-酰化反應，并在強堿 性環境下將3-位的乙酰基水解掉，最后在水相中用鹽酸析出MDCC結晶。繼而將 MDCC和強氨甲酰化試劑氯磺酰異氰酸酯(CSI)，在四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸 二甲酯等溶劑中進行親核加成得到氯磺酰化頭孢呋辛酸，再行水解后得到頭孢呋
辛酸，最后直接用異辛酸鈉成鹽結晶得到頭孢呋辛鈉粗品，再將粗品精制而得到 頭孢呋辛鈉成品。
上述工藝方法一直為國內外大多數廠家所應用，已達到較穩定的生產水平，
C00Na但是第一步中在強堿條件下水解會對13—內酰胺環產生很大破壞作用，不僅會降
低收率，還對產品質量穩定性影響很大，造成色級不穩定，含量降低，生產成本
高等缺陷。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是，提供一種不同的頭孢呋辛鈉制備方法，以7 一DACD為原料，最終鈉鹽用混合溶媒結晶的路線，得以提高收率，降低生產成 本，提高產品質量的穩定性。 本發明通過以下三步驟完成頭孢呋辛鈉的制備
步驟l、以3—脫乙酰基一7氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進 行N—酰化反應，再在混合溶媒相中用鹽酸調PH值到酸性，析出結晶，得到3
一去氧甲酰頭孢呋辛酸；
步驟2、以3—去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在有機溶劑中進行加 成反應得到氯磺酰化頭孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在 溶媒相結晶，得頭孢呋辛酸。
步驟3、將頭孢呋辛酸用弱堿液溶解，脫炭，采用混合溶媒結晶，過濾，得 到頭孢呋辛鈉。
優選的方法，步驟如下
步驟l、以3—脫乙酰基一7氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進 行N—酰化反應，再在水和二氯甲烷混合溶媒相中用鹽酸調PH值到1-7，析出結 晶，得到3—去氧甲酰頭孢呋辛酸；
步驟2、 3—去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在四氫呋喃中進行加成 反應得到氯磺酰化頭孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在二 氯甲垸溶媒相結晶，得頭孢呋辛酸。
步驟3、將頭孢呋辛酸用碳酸氫鈉堿液溶解，脫炭，采用無水乙醇和丙酮混 合溶媒結晶，過濾，得到頭孢呋辛鈉。 其中，
步驟l中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比10: 1-1: 10，用鹽酸調PH值到 步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-50%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比10: 1-1: 10。 優選的，其中
步驟1中的水和二氯甲烷混合溶媒為體積比5: 1-l:5,用鹽酸調PH值到l-3;
步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-30%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶 媒為體積比5:卜l: 5。 特別優選的，其中
步驟1中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比2: 1-l:2，用鹽酸調PH值到1-2;
步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-10%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶 媒為體積比2: 1-1: 2。
本發明最優選的為實施例1。 本發明的優點在于
簡化生產步驟，提高產品收率(總收率143%以上)，穩定產品質量，降低生
產成本，如
步驟1以7—DACA和SMIA為原料，先行7_位N—酰化反應，在混合相(水 二氯甲烷)中用鹽酸析出結晶MDCC，避免了以7-ACA為起始原料的強堿水解步 驟，并采用混合相(水二氯甲垸)鹽酸結晶法，收率顯著提高，收率可達150%。 步驟2頭孢呋辛酸結晶時是在溶媒相(二氯甲烷)中進行，收率可達105%。 步驟3頭孢呋辛鈉的結晶方法是將該酸在碳酸氫鈉液溶解后，滴加混合溶媒 (無水乙醇丙酮)結晶，收率可達91%。
具體實施例方式
以下以實施例說明本發明，但不限制本發明。 實施例l:
MDCC (去氨甲酰頭孢呋辛酸)的制備
在1000毫升干燥四頸瓶中，加入二氯甲烷220ml， PCI5 35g，快攪1小時，降 溫-30。C,加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48 ml, SMIA 26g， -10 -12°C，反應80 分鐘，用3X110 mil純化水洗滌，分出二氯甲烷相待用。
在另一 250 ml四頸瓶中加入132 ml純化水，加入7-DACA 25. 4g， 0 2°C， 用15%的氫氧化鈉溶解至澄清，將上面的二氯甲烷相分兩次加入(前次倒入，后 次滴入)溶解后的溶液中，保持P服.5-7. 0，反應2小時，分出水相，再加36 ml純化水萃取一次，合并水相，升溫達5-l(TC時，加入EDTA 二鈉0.16 g，焦亞硫 酸鈉0. 3 g和150ml 二氯甲烷，再用16%鹽酸52ml調節料液PH在2. 0，攪拌30 分后過濾，120ml水洗2次，80ml 二氯甲烷抽洗2次，40'C真空干燥18小時至水 分蕓1.8%，得干品38. lg，純度97%，收率150%。 頭孢呋辛酸的制備-
在500 ml四頸瓶中加入108 ml四氫呋喃，MDCC36 g， 20°C，攪10分，迅速 加入CSI 10.4 ml，控溫-40°C，反應40分，加純化水36 ml，快攪40分，水解 后，加入60ml溶媒(四氫呋喃乙酸乙酯，1: 1)，滴加18%碳酸氫鈉190ml使 成PH6. 5，再加180ml乙酸乙酯快攪10分，滴30%鹽酸14ml使成PH2. 0，攪10， 分得酯相，加2.0g炭，攪15分，濾得脫炭液后，進行3(TC減壓濃縮至一半體 積時，慢慢滴加二氯甲烷280 ml， 90分內完成，5'C攪拌析晶60分鐘后，過濾， 50。C干燥9小時，至水分蕓1%，含量98%，收率105%。 頭孢呋辛鈉的制備
1000 ml四頸瓶中加入75 ml注射用水，攪拌下，加入27. 5 g頭孢呋辛酸， 滴加10%碳酸氫鈉液25ml至全溶，加0. 5 g活性炭，攪拌30分，過濾除炭，攪 拌下向脫炭液中滴加混合溶媒500ml (無水乙醇丙酮，1: 1)，析晶后，8—10 °C，攪拌2小時，濾晶，500ml丙酮洗晶，抽干，45'C真空干燥5小時，得產品 25.02 g，水分3.0%、含量89.5%，收率91.0%。 實施例2:
方法同實施例1，
其中水和二氯甲烷混合溶媒為體積比100ml:200ml，用鹽酸調PH值到1;碳 酸氫鈉堿液為1%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比2: 1。 實施例3:
方法同實施例1，
其中水和二氯甲垸混合溶媒為體積比500ml:100ml，用鹽酸調ffl值到2;碳 酸氫鈉堿液為10%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比l: 2。 實施例4:
方法同實施例1，
其中水和二氯甲垸混合溶媒為體積比100ml:500ml，用鹽酸調PH值到2;碳
7酸氫鈉堿液為5%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比5: 1。 實施例5:
方法同實施例1，
其中水和二氯甲烷混合溶媒為體積比500ml:100ml，用鹽酸調PH值到1;碳 酸氫鈉堿液為8%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比l: 5。
權利要求
1、一種頭孢呋辛鈉的合成方法，其特征在于，包括如下步驟步驟1、以3-脫乙酰基-7氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進行N-酰化反應，再在混合溶媒相中用鹽酸調PH值到酸性，析出結晶，得到3-去氧甲酰頭孢呋辛酸；步驟2、以3-去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在有機溶劑中進行加成反應得到氯磺酰化頭孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在溶媒相結晶，得頭孢呋辛酸；步驟3、將頭孢呋辛酸用弱堿液溶解，脫炭，采用混合溶媒結晶，過濾，得到頭孢呋辛鈉。
2、 權利要求l的合成方法，其特征在于，包括如下步驟步驟l、以3—脫乙酰基一7氨基頭孢垸酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進 行N—酰化反應，再在水和二氯甲垸混合溶媒相中用鹽酸調PH值到1-7，析出結 晶，得到3—去氧甲酰頭孢呋辛酸；步驟2、 3—去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在四氫呋喃中進行加成 反應得到氯磺酰化頭孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在二 氯甲烷溶媒相結晶，得頭孢呋辛酸；步驟3、將頭孢呋辛酸用碳酸氫鈉堿液溶解，脫炭，采用無水乙醇和丙酮混 合溶媒結晶，過濾，得到頭孢呋辛鈉。
3、 權利要求2的合成方法，其特征在于，其中步驟1中的水和二氯甲烷混合溶媒為體積比10: 1-1: 10，用鹽酸調ra值到1-4; 步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-50%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶媒為 體積比10: 1-1: 10。
4、 權利要求3的合成方法，其特征在于，其中步驟1中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比5: 1-l:5，用鹽酸調PH值到l-3;步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-30%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶 媒為體積比5: 1-1: 5。
5、 權利要求4的合成方法，其特征在于，其中步驟1中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比2: 1-l:2，用鹽酸調PH值到l-2; 步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-10%的碳酸氫鈉堿液，無水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比2: 1-1: 2。
6、權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟如下 去氨甲酰頭孢呋辛酸的制備在1000毫升干燥四頸瓶中，加入二氯甲烷220ml， PCI5 35g，快攪1小時，降 溫-30°C，加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48 ml, SMIA 26g， -10 -12°C，反應80 分鐘，用3X110 mil純化水洗滌，分出二氯甲烷相待用；在另一 250 ml四頸瓶中加入132 ml純化水，加入7-DACA 25. 4g, 0 2°C， 用15%的氫氧化鈉溶解至澄清，將上面的二氯甲垸相分兩次加入溶解后的溶液中， 保持PH6.5-7.0，反應2小時，分出水相，再加36ml純化水萃取一次，合并水相， 升溫達5-l(TC時，加入EDTA 二鈉0. 16 g，焦亞硫酸鈉0. 3 g和,150ml 二氯甲垸， 再用16%鹽酸52ml調節料液ra在2. 0，攪拌30分后過濾，120ml水洗2次，80ml 二氯甲烷抽洗2次，4(TC真空干燥18小時至水分^ 1. 8%，得干品38. lg,純度97%， 收率150%; 頭孢呋辛酸的制備在500 ml四頸瓶中加入108 ml四氫呋喃，MDCC36 g， 20°C，攪10分，迅速 加入CSI 10.4 ml，控溫-40°C，反應40分，加純化水36 ml，快攪40分，水解 后，加入60ml四氫呋喃乙酸乙酯，1: 1溶媒，滴加18%碳酸氫鈉190ml使成 PH6. 5，再加180ml乙酸乙酯快攪10分，滴30%鹽酸14ml使成PH2. 0，攪,10，分 得酯相，加2.0 g炭，攪15分，濾得脫炭液后，進行3(TC減壓濃縮至一半體積 時，慢慢滴加二氯甲烷280ml， 90分內完成，5'C攪拌析晶60分鐘后，過濾，50 。C干燥9小時，至水分^1%，含量98%，收率105%; 頭孢呋辛鈉的制備,1000 ml四頸瓶中加入75 ml注射用水，攪拌下，加入27.5 g頭孢呋辛酸， 滴加10%碳酸氫鈉液25ml至全溶，加0.5 g活性炭，攪拌30分，過濾除炭，攪 拌下向脫炭液中滴加無水乙醇丙酮，1: l混合溶媒500ml，析晶后，8—1(TC， 攪拌2小時，濾晶，500ml丙酮洗晶，抽干，45t:真空干燥5小時，得產品,25.02 g,水分3.0%、含量89.5%，收率91.0%。
全文摘要
本發明涉及頭孢呋辛鈉合成方法，步驟如下步驟1.以3-脫乙酰基-7氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進行N-酰化反應，再在混合溶媒相中用鹽酸調PH值到酸性，析出結晶，得到3-去氧甲酰頭孢呋辛酸；步驟2.以3-去氧甲酰頭孢呋辛酸和強氨甲酰化試劑氯磺酰異腈酸酯在有機溶劑中進行加成反應得到氯磺酰化頭孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在溶媒相結晶，真空干燥得頭孢呋辛酸固體產品；步驟3.將頭孢呋辛酸用弱堿液溶解，脫炭，采用混合溶媒結晶，過濾，真空干燥得到頭孢呋辛鈉。
文檔編號C07D501/34GK101613359SQ20091016286
公開日2009年12月30日 申請日期2009年8月7日 優先權日2009年8月7日
發明者丁志玉, 戴春艷, 戶巧芬, 景士云, 楊佳寧, 趙玉新, 鄒國利, 杰 馬, 黃宇鴻 申請人:哈藥集團制藥總廠