專利名稱：一種二乙酰大黃酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，具體是一種以大黃總提取物，即大黃酸、大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、和大黃素甲醚等混合物為原料直接制備分離二乙酰大黃酸的方法。
背景技術：
二乙酰大黃酸又稱雙醋瑞因(Diacerein)，為大黃酸的1，8_ 二羥基乙酰化衍生物，本品為骨關節炎IL-I的重要抑制劑，可誘導軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用；對骨關節炎有延緩疾病進程的作用。雙醋瑞因于1994年由法國尼格瑪公司(Laboratoires. Negma)上市，其商品名為“安必丁”(Artodar)。但國內至今尚無廠家生產此產品，使用的 “安必丁”均為進口產品。二乙酰大黃酸由于各國的資源不同，但是主要途徑為化學合成和以天然提取物為原料的半合成。人工化學合成，但由于路線長，成本過高而未能實現工業化生產。大黃是我國經常使用的一種來源廣泛的中藥材，采用大黃作為二乙酰大黃酸的起始原料，有利于我國現有資源的開發利用。傳統的半合成生成工藝目前大多是將大黃提取分離純化后得到大黃酸單體，然后以大黃酸為原料，利用多種化學方法合成得到二乙酰大黃酸，再一次經過純化分離得到二乙酰大黃酸。本生產工藝路線存在兩次分離純化過程，溶劑使用量大，勞動強度高，污染嚴重。

發明內容
本發明的目的在于提供一種由大黃提取物直接制備二乙酰大黃酸的方法，充分利用我國豐富的大黃為起始原料來生產二乙酰大黃酸。大黃所含有的大黃酸類蒽醌化合物中主要以大黃酸及其甙類為主要形式存在，本制備方法具體是將大黃提取粗品直接和乙酰化試劑反應，大黃酸轉化為乙酰化大黃酸；大黃酸甙類化合物在本條件下甙水解，水解產物大黃酸直接同時轉化為二乙酰大黃酸，在本生產工藝條件下可減少二乙酰大黃酸生產過程分離純化工藝，減小勞動強度，提高二乙酰大黃酸的綜合產率，可作為二乙酰大黃酸的新的生產工藝。本發明的技術方案一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于該方法是以大黃總提取物，即大黃酸、 大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、和大黃素甲醚等混合物為原料，直接經過乙酰化、水解、酸化、 分離、干燥等工藝步驟，可制得淡黃色的二乙酰大黃酸產品。—種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于大黃總提取物為中藥大黃或含有以大黃酸為主要活性成分中藥經提取得到的總提取物或經過初步純化的粗提物。一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于乙酰化過程使用醋酐作為乙酰化劑， 三氯化鐵、氯化銅、三氯化鋁、硫酸、無水醋酸鉀、無水醋酸鈉、吡啶或甲基吡啶作為催化劑， 原料與醋酐的重量比為1 0. 1 20，乙酰化反應溫度為40 150°C，時間為0.釙 5.0h，催化劑用量為原料的0. 01 1倍。一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于酸化過程使用無機酸，包括硫酸、鹽酸，優選鹽酸。一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于乙酰化反應使用的溶劑為非水有機溶媒包括石油醚、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、環己烷、吡啶中的一種或多種的混合物。本發明的化合物可以作為藥物用于治療或預防與T-細胞增殖有關或由促炎細胞因子介導的疾病，如類風濕性關節炎、骨關節炎或骨質疏松癥、慢性脫髓鞘性疾病、潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病等疾病的的治療，具有相當高的實用價值。本發明的優點是(1)直接使用中藥總提取物為原料合成目標單一化合物，改變了原來以中藥提取物先純化分離單體再進行目標合成的生產工藝。該工藝簡單，溶劑使用劑量小，勞動強度低更容易工業化生產。(2)生產過程中大黃酸的甙類化合物為經過水解轉化為大黃酸參與乙酰化反應， 因此本制備工藝可以將二乙酰化大黃酸的總收率提高。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此實施例1向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化鐵 2g(25mmol)和乙酸酐12. 25g(531mmol)，在攪拌狀態下升溫至130°C反應池。反應結束后， 將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(7.05g)。HPLC純度為 99. 5%，收率為 95. 2%。實施例2向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化鋁4g和乙酸酐12.25g(531mmol)，在攪拌狀態下升溫至130°C反應池。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(7. 14g)。HPLC純度為99.4%，收率為 96. 3%。實施例3向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、氯化銅6g和乙酸酐12. 25g(531mmol)，在攪拌狀態下升溫至130°C反應池。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(7. 02g)。HPLC純度為99.4%，收率為93. 1%。實施例4向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、濃硫酸5ml和乙酸酐12. 25g(531mmol)，在攪拌狀態下升溫至130°C反應池。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(7. 12g)。HPLC純度為99.4%，收率為93.4%。實施例5向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、吡啶5ml和乙酸酐 12.25g(531mmol)，在攪拌狀態下升溫至130°C反應池。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(7. 17g)。HPLC純度為99.4%，收率為93.8%。實施例6向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、無水醋酸鈉5g和乙酸酐49. 0gOl24mmol)，在攪拌狀態下升溫至130°C反應池。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(7.37g)。HPLC純度為99.4%，收率為 94. 8%。實施例7向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、吡啶5ml和乙酸酐 12.25g(531mmol)，在攪拌狀態下升溫至80°C反應池。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(6. 17g)。HPLC純度為99.4%，收率為83.8%。實施例8向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化鐵 4g(25mmol)和乙酸酐12. 25g (531mmol)，在攪拌狀態下升溫至80°C反應池。反應結束后， 將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(6.05g)。HPLC純度為 99. 5%，收率為 85. 2%。實施例9向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、三氯化鋁4g和乙酸酐12. 25g (531mmol)，在攪拌狀態下升溫至60°C反應2h。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(6. 14g)。HPLC純度為99.4%，收率為86. 3%。實施例10向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、氯化銅4g和乙酸酐12. 25g(531mmol)，在攪拌狀態下升溫至130°C反應池。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(6. 72g)。HPLC純度為99.4%，收率為89. 1%。實施例11向IOOOmL的反應容器中投入大黃粗提物80g、二氯甲烷200ml、濃硫酸5ml和乙酸酐5g(1062mmOl)，在攪拌狀態下升溫至90°C反應2h。反應結束后，將反應液溫度降至室溫，加入冰水IOOml水解未反應乙酸酐，分液回收有機相，濃縮得固體，經硅膠柱分離(乙酸乙酯石油醚=1 10)得二乙酰大黃酸(7. 22g)。HPLC純度為99.4%，收率為93.9%。
權利要求
1.一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于該方法是以大黃總提取物，即大黃酸、大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、和大黃素甲醚等混合物為原料，直接經過乙酰化、水解、酸化、分離、干燥等工藝步驟，可制得淡黃色的二乙酰大黃酸產品。
2.根據權利要求1所述的一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于大黃總提取物為中藥大黃或含有以大黃酸為主要活性成分中藥經提取得到的總提取物或經過初步純化的粗提物。
3.根據權利要求1所述的一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于乙酰化過程使用醋酐作為乙酰化劑，三氯化鐵、氯化銅、三氯化鋁、硫酸、無水醋酸鉀、無水醋酸鈉、吡啶或甲基吡啶作為催化劑，原料與醋酐的重量比為1 0. 1 20，乙酰化反應溫度為40 150°C，時間為0. 5h 5. 0h，催化劑用量為原料的0. 01 1倍。
4.根據權利要求1所述的一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于酸化過程使用無機酸，包括硫酸、鹽酸，優選鹽酸。
5.根據權利要求1所述的一種二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于乙酰化反應使用的溶劑為非水有機溶媒包括石油醚、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、環己烷、吡啶中的一種或多種的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種從大黃總提取物直接制備二乙酰大黃酸的方法，該方法是以大黃總提取物，即大黃酸、大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、和大黃素甲醚等混合物，經過乙酰化、水解、酸化、干燥、分離等工藝步驟，可制得淡黃色的二乙酰大黃酸產品。二乙酰大黃酸是一種新的對IL-1β的合成和下游信號傳導途徑具有較好的抑制作用的新型化合物，是治療骨性關節炎的特異性藥物。本發明制備方法可減少傳統生產工藝步驟，產品得率高，生產成本低。
文檔編號A61P19/10GK102408331SQ20111033805
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者栗進才, 牛倩, 黃鵬 申請人:栗進才