專利名稱：含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物及二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種藥物制劑，具體是一種含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物及二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
二乙酰大黃酸又稱雙醋瑞因(Diacerein)，為大黃酸的1，8_ 二羥基乙酰化衍生物，本品為骨關(guān)節(jié)炎IL-I的重要抑制劑，可誘導(dǎo)軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用；對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用。目前在臨床使用的為其常規(guī)制劑，在使用過(guò)程中容易導(dǎo)致腹瀉(發(fā)生率約7% )、腹疼痛(發(fā)生率為3-5% )、惡心或嘔吐(發(fā)生率少于)等不良反應(yīng)。二乙酰大黃酸類化合物極性小，難溶于水，一般采用化學(xué)方法或加入增溶劑改進(jìn)水溶性，如利用化學(xué)的方法利用其酸性制備相對(duì)應(yīng)的鈉鹽和鉀鹽；這些方法雖然解決了水溶性的問(wèn)題，但無(wú)法克服其刺激性大、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、溶血等弱點(diǎn)，而且普通劑型的藥物釋放屬于常態(tài)釋放，藥物的有效血藥濃度難以保證，限制了二乙酰大黃酸類化合物的應(yīng)用。通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外其他文獻(xiàn)和專利，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)二乙酰大黃酸類化合物采用環(huán)糊精衍生物對(duì)其進(jìn)行包合的專利及文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物及二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法，使得二乙酰大黃酸類化合物的應(yīng)用更加安全， 對(duì)患者人體沒(méi)有刺激性。本發(fā)明的技術(shù)方案—種含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于其中含有治療有效量的二乙酰大黃酸類化合物的包合物，所述的二乙酰大黃酸類化合物是指由大黃中提取的大黃酸的 1,8- 二乙酰化衍生物的一種或多種的混合物。上述含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于其制劑劑型為水溶液、粉針、凍干粉針劑、片劑、素片、包衣片、緩控釋片、膠囊、脂質(zhì)體、顆粒劑、膠丸、栓劑、軟膏劑或吸入粉針劑。所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于所述二乙酰大黃酸類化合物的包合物是指二乙酰大黃酸類化合物的環(huán)糊精和/或者環(huán)糊精衍生物的包合物。所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于所述的包合物不含結(jié)晶水或含1個(gè)或多個(gè)結(jié)晶水。所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于所述的二乙酰大黃酸類化合物的環(huán)糊精和/或者環(huán)糊精衍生物的包合物中，二乙酰大黃酸類化合物與環(huán)糊精或衍生物的摩爾比為1 1 100。
所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于環(huán)糊精衍生物包括各種取代的α-環(huán)糊精衍生物、β-環(huán)糊精衍生物、Y-環(huán)糊精衍生物中的一種或一種以上。所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于，環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β -壞糊精、單糖基-β -環(huán)糊精、雙糖基-β -環(huán)糊精、二單糖基-β -環(huán)糊精、麥芽三糖基-β -環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精。所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物中的二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將二乙酰大黃酸類化合物投入含環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的水溶液或有機(jī)溶媒中，加熱或室溫下超聲回流1-3小時(shí)至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮干有機(jī)溶媒或低溫冷凍干燥揮去水分，即得二乙酰大黃酸類化合物的包合物。所述的二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)溶媒包括甲醇、乙醇、石油醚、丙酮、乙腈、正丁醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃中的一種或多種的混合物。所述的二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法，其特征在于所述的二乙酰大黃酸類化合物與環(huán)糊精或衍生物的摩爾比為1 1 100，環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精、單糖基-β -環(huán)糊精、雙糖基-β -環(huán)糊精、二單糖基-β -環(huán)糊精、麥芽三糖基-β -環(huán)糊精、磺丁基醚- β -環(huán)糊精等各種藥劑學(xué)中已經(jīng)使用的β -環(huán)糊精的衍生物。本發(fā)明的包合物也可采用其他方法制備，如超聲波法，即將上述含二乙酰大黃酸類化合物溶液加到環(huán)糊精衍生物溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，如超聲波清洗機(jī)、振蕩機(jī)等中，進(jìn)行超聲振蕩，可得到包合物。或采用研磨法，即將二乙酰大黃酸類化合物溶液加入環(huán)糊精衍生物中，加入適量的水研勻，低溫干燥得到包合物。或者應(yīng)用其他方法制備二乙酰大黃酸類化合物的包合物。本發(fā)明的藥物可用于治療或預(yù)防與T-細(xì)胞增殖有關(guān)或由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥、慢性脫髓鞘性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病、牛皮癬、硬皮病或特應(yīng)性皮炎、牙周病或齒齦炎、糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、IgA腎病或腎小球性腎炎等疾病的的治療。其劑雖(按客體藥物計(jì))與使用方法與常規(guī)的二乙酰大黃酸類化合物的方法相同。本發(fā)明的二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法與現(xiàn)有領(lǐng)域同類技術(shù)相比，大大縮短了制備包合物的時(shí)間(從3天縮短到3 小時(shí))，此包合技術(shù)具有相當(dāng)高的實(shí)用價(jià)值，可用于二乙酰大黃酸類化合物的包合，也可用于其他藥物的包合。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將1克二乙酰大黃酸和數(shù)克羥丙基-β -環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁醚基-β -環(huán)糊精) 與IOOOml無(wú)水乙醇混合，于60°C加熱回流3小時(shí)至藥物全部溶解，減壓濃縮至恒重，得到包合物。實(shí)施例2將1克二乙酰大黃酸和數(shù)克羥丙基-β -環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁醚基-β -環(huán)糊精) 與IOOOml無(wú)水乙醇混合，于50°C加熱回流4小時(shí)至藥物全部溶解，減壓濃縮至恒重，得到包合物。實(shí)施例3將1克二乙酰大黃酸和數(shù)克羥丙基-β -環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁醚基-β -環(huán)糊精) 與IOOOml無(wú)水乙醇混合，于40°C加熱回流5小時(shí)至藥物全部溶解，減壓濃縮至恒重，得到包合物。實(shí)施例4將1克二乙酰大黃酸和數(shù)克羥丙基-β -環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁醚基-β -環(huán)糊精) 與IOOOml無(wú)水乙醇混合，于60°C加熱超聲回流2小時(shí)至藥物全部溶解，減壓濃縮至恒重，得到包合物。實(shí)施例5取二乙酰大黃酸30mg，加入少量無(wú)水乙醇溶解；另取PEG1500，用3ml無(wú)水乙醇溶解，加入3g的羥丙基-β -環(huán)糊精和IOml水溶解，置30°C恒溫水浴中，注入二乙酰大黃酸溶液，攪拌濁，置-60°C下預(yù)凍，真空干燥，得到包合物。實(shí)施例6取二乙酰大黃酸30mg，加入少量無(wú)水乙醇溶解；另取PEG1500，用細(xì)1無(wú)水乙醇溶解，加入4g的羥丙基-β -環(huán)糊精和IOml水溶解，置30°C恒溫水浴中，注入二乙酰大黃酸溶液，攪拌汕，置-60°C下預(yù)凍，真空干燥，得到包合物。實(shí)施例7取二乙酰大黃酸30mg，加入少量無(wú)水乙醇溶解；另取PEG1500，用5ml無(wú)水乙醇溶解，加入4g的羥丙基-β -環(huán)糊精和12ml水溶解，置30°C恒溫水浴中，注入二乙酰大黃酸溶液，攪拌汕，置-60°C下預(yù)凍，真空干燥，得到包合物。實(shí)施例8取二乙酰大黃酸30mg，加入少量無(wú)水乙醇溶解；另取PEG1500用細(xì)1，無(wú)水乙醇溶解，加入3g的羥丙基-β -環(huán)糊精和12ml水溶解，置30°C恒溫水浴中，注入二乙酰大黃酸溶液，攪拌2.釙，置-60°C下預(yù)凍，真空干燥，得到包合物。實(shí)施例9二乙酰大黃酸和二乙酰大黃酸包合物的刺激性、急性毒性實(shí)驗(yàn)研究。急性毒性試驗(yàn)1.材料1. 1受試藥品二乙酰大黃酸注射液、二乙酰大黃酸包合物注射液，5mg/支，自制， 純度95%，用前加注射用水稀釋。1.2動(dòng)物成年小白鼠昆明種，雌雄各半，按體重分成六組(組內(nèi)小白鼠間的體重相差盡可能小]，每組8只。在動(dòng)物房適應(yīng)一周，實(shí)驗(yàn)前一夜停食，不停水。2.尾靜脈給藥準(zhǔn)確稱量各小白鼠體重，以10mg/kg配置成適量體積的藥液給予不同組小白鼠不同劑量的藥液，作好標(biāo)記，記錄給藥時(shí)間。1周后觀察小白鼠的運(yùn)動(dòng)、覓食及有無(wú)急性中毒癥狀。血管刺激性試驗(yàn)1.材料
1. 1受試藥品二乙酰大黃酸注射液、二乙酰大黃酸包合物注射液，IOmg/支，自制，純度95%，用前加注射用水稀釋。1. 2動(dòng)物健康家兔(新西蘭種)6只。由安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供。2.實(shí)驗(yàn)方法取健康家兔6只，隨機(jī)分為3組，左耳分別滴注二乙酰大黃酸注射液、二乙酰大黃酸包合物注射液lOmg/KgJh滴完。右耳滴注同體積的生理鹽水。滴注完畢后取注射點(diǎn)下端Icm處的血管及心、肝、脾、肺、胰、腎和腦組織，中性福爾馬林固定，石蠟包埋切片，HE染色，做病理組織學(xué)檢查。結(jié)果和討論急性毒性試驗(yàn)結(jié)果給藥后連續(xù)觀察7天，小白鼠均未發(fā)生中毒或死亡。剖檢肉眼觀察心、肝、脾、腎等主要臟器均未見(jiàn)異常現(xiàn)象。二乙酰大黃酸組小白鼠出現(xiàn)尾巴紅腫、潰爛；而二乙酰大黃酸包合物注射液組小鼠活動(dòng)正常，尾巴完整，無(wú)紅腫、潰爛現(xiàn)象。血管刺激性試驗(yàn)結(jié)果給藥后每日觀察家兔飲食、毛發(fā)、舡門、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、 四肢活動(dòng)等均正常，無(wú)中毒表現(xiàn)。至48h，處死的動(dòng)物直腸黏膜光滑，無(wú)異常。其余留存動(dòng)物逐日觀察，一切正常。第七天處死的動(dòng)物，觀察體重、血管刺激分級(jí)按衛(wèi)生部《中藥新藥研究》指南。家兔血管刺激試驗(yàn)的病理組織學(xué)檢查的結(jié)果是耳廓、表皮無(wú)異常；真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)腫脹；毛細(xì)血管壁無(wú)出血、壞死或炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨層、軟骨細(xì)胞無(wú)增生或壞死， 軟骨細(xì)胞排列整齊；肝、心肌、腦、肺、腎、脾和胰等臟器均無(wú)異常。二乙酰大黃酸注射液組耳廓、表皮出現(xiàn)異常；真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹；毛細(xì)血管壁出血、壞死或有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。對(duì)照組耳廓、表皮無(wú)異常；真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)腫脹；毛細(xì)血管壁無(wú)出血、壞死或炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨層、軟骨細(xì)胞無(wú)增生或壞死，軟骨細(xì)胞排列整齊，無(wú)壞死或增生。二乙酰大黃酸包合物注射液組與對(duì)照組在病理組織學(xué)上無(wú)明顯差異。
權(quán)利要求
1.一種含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于其中含有治療有效量的二乙酰大黃酸類化合物的包合物，所述的二乙酰大黃酸類化合物是指由大黃中提取的大黃酸的1， 8- 二乙酰化衍生物的一種或多種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于其制劑劑型為水溶液、粉針、凍干粉針劑、片劑、素片、包衣片、緩控釋片、膠囊、脂質(zhì)體、顆粒劑、膠丸、 栓劑、軟膏劑或吸入粉針劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于所述二乙酰大黃酸類化合物的包合物是指二乙酰大黃酸類化合物的環(huán)糊精和/或者環(huán)糊精衍生物的包合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于所述的包合物不含結(jié)晶水或含1個(gè)或多個(gè)結(jié)晶水。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于所述的二乙酰大黃酸類化合物的環(huán)糊精和/或者環(huán)糊精衍生物的包合物中，二乙酰大黃酸類化合物與環(huán)糊精或衍生物的摩爾比為1 1 100。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于環(huán)糊精衍生物包括各種取代的α-環(huán)糊精衍生物、β-環(huán)糊精衍生物、Y-環(huán)糊精衍生物中的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物，其特征在于，環(huán)糊精衍生物為羥丙基- β -壞糊精、單糖基- β -環(huán)糊精、雙糖基- β -環(huán)糊精、二單糖基- β -環(huán)糊精、麥芽三糖基-β -環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精。
8.權(quán)利要求1、3或5所述的含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物中的二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將二乙酰大黃酸類化合物投入含環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的水溶液或有機(jī)溶媒中，加熱或室溫下超聲回流1-3小時(shí)至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮干有機(jī)溶媒或低溫冷凍干燥揮去水分，即得二乙酰大黃酸類化合物的包合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)溶媒包括甲醇、乙醇、石油醚、丙酮、乙腈、正丁醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃中的一種或多種的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法，其特征在于所述的二乙酰大黃酸類化合物與環(huán)糊精或衍生物的摩爾比為1 1 100，環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β -環(huán)糊精、單糖基-β -環(huán)糊精、雙糖基-β -環(huán)糊精、二單糖基-β -環(huán)糊精、麥芽三糖基- β -環(huán)糊精、磺丁基醚- β -環(huán)糊精等各種藥劑學(xué)中已經(jīng)使用的β -環(huán)糊精的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種含有二乙酰大黃酸類化合物的藥物及二乙酰大黃酸類化合物的包合物的制備方法。本發(fā)明的二乙酰大黃酸類化合物的環(huán)糊精及衍生物包合物為中藥活性成分大黃酸的1，8二乙酰化衍生物的環(huán)糊精及衍生物包合物。其制劑主要包括注射用粉針劑、凍干粉針劑、片劑(素片、包衣片、緩、控釋片)、膠囊劑、微囊、乳劑、微乳、脂質(zhì)體等。本發(fā)明利用二乙酰大黃酸類化合物的包合物入藥，降低了藥物的毒性、刺激性，增強(qiáng)水溶性、穩(wěn)定性及安全性等，對(duì)于二乙酰大黃酸類化合物的臨床應(yīng)用具有重要的理論和實(shí)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P13/12GK102406635SQ201110338090
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者栗進(jìn)才, 牛倩, 黃鵬 申請(qǐng)人:栗進(jìn)才