專利名稱：一種含有決奈達隆的組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域，具體涉及一種含有決奈達隆的組合物。
背景技術：
鹽酸決奈達隆(Dronedarone)為胺碘酮類似物，是III類抗心律失常新藥，對鈣， 鉀，鈉通道都具有阻滯作用，并具有抗腎上腺素能作用。決奈達隆在化學結構上與胺碘酮相似，但不含碘，親脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不會沉積于肺部，所以心血管系統外不良反應要比胺碘酮少，臨床耐受性良好。決奈達隆是目前經臨床試驗證明唯一顯示出能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物。鹽酸決奈達隆化學結構式如下，分子量為593，化學名為N- [2- 丁基_3_ [4_ [3_ (二丁氨基)丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]_甲烷磺酰胺鹽酸鹽。

決奈達隆在水中溶解度很低，且溶解度受ρΗ影響很大，在ρΗ3-5之間溶解度較高， 400mg可以溶解在200ml介質中，但在pH3以下或5以上時溶解度急劇降低，模擬餐后胃腸道的環境，將400mg決奈達隆溶解在1000mlpH4. 5的緩沖鹽中，向其中加入一定量的氫氧化鈉，將緩沖液PH值調至6.8時，溶液立即中析出大量藥物晶體。提示藥物雖然在胃中溶解較好，但進入腸道后將快速析出無法被直接吸收的晶體，導致藥物的生物利用度較低。中國專利98808158. X公開了一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物，包含非離子表面活性劑與決奈達隆或其鹽酸鹽，組合物中的非離子型親水表面活性劑泊洛沙姆 407可以使藥物在由pH4. 5環境進入pH6. 7環境時保留更多的溶解狀態。該專利藥代動力學試驗結果表明禁食條件下給藥，含有泊洛沙姆407的處方Cmax及AUC均明顯大于不含有泊洛沙姆407的處方；對于餐后給藥，是否含有泊洛沙姆407對Cmax及AUC的影響卻不明顯；但含有泊洛沙姆407的處方禁食條件下給藥Cmax及AUC均明顯低于進食條件。決奈達隆的服藥群體幾乎全部為老年患者，雖然上市制劑說明書中明確指出本品須餐后服用，但對于胃酸分泌過多或過少人群，餐后胃環境仍然不能很好地溶解藥物，多數決奈達隆會隨食物進入腸道。針對該活性成分的溶解特性，本發明欲尋求一種兼具增溶作用及促進藥物跨膜吸收作用的表面活性劑，來更加有效地促進決奈達隆吸收，從而提高其生物利用度，并減小進食/禁食條件下的生物利用度差異。

發明內容
申請人:發現，將磷脂與決奈達隆或其藥學上可接受的鹽組合使用，并加入微環境酸性調節劑以及結晶抑制劑，可以使決奈達隆或其藥學上可接受的鹽從高溶解度環境進入極低溶解度環境時保留更多的分子狀態藥物在溶液中，其效果不亞于甚至好于中國專利 98808158. X中提到的泊洛沙姆。因此，本發明涉及一種藥物組合物，它包括決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽作為制劑中活性成分，一種磷脂，一種酸性調節劑，和一種或多種結晶抑制劑。這種組合物適合于任何口服的藥物形式，例如片劑，膠囊劑或顆粒劑。本發明中所述的磷脂，選自大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂，磷脂與制劑中活性成分，重量比例是0. 5% 10%，優選0. 5% 5%。本發明中所述的酸性調節劑系指在藥物溶出的過程中可以在藥物固體周圍提供酸性環境，從而利于藥物溶出的輔料，選自蘋果酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、琥珀酸，酸性調節劑與制劑中活性成分的重量比例是1% 10%，優選1% 5%。
本發明中所述的結晶抑制劑系指可以增加藥物周圍環境粘度或增加藥物的溶解度，從而一定程度抑制藥物晶體析出的輔料，選自羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，結晶抑制劑與制劑中活性成分的重量比例是5% 20%，優選 10% 15%。除了上述成分外，本發明的藥物組合物還可含有藥學上可接受的其他賦形劑，包括黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助流劑等。黏合劑系指可使物料聚集粘結或壓縮成型的粉末或液體，可選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿等；崩解劑系指能促使片劑在胃腸道崩解成小粒子的輔料，可選擇交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、淀粉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉等；填充劑系指增加重量和體積，利于固體制劑成型和分劑量的輔料，可選自淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸鈣等； 助流劑、潤滑劑及助流劑系指可改善顆粒流動性、減輕物料對沖模的粘附力或摩擦力的輔料，可選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。本發明的組合物可以通過已知的工藝方法制備，如粉末直接壓片或填充膠囊、干法制粒后壓片或填充膠囊、濕法制粒后壓片或填充膠囊。例如，將除磷脂、外加輔料外的其余物料混合均勻，將磷脂溶解在適當的溶劑中， 如水、乙醇，加入混合好的物料中混合均勻，在上述混合物中加入粘合劑或潤濕劑，濕法制粒機制軟材、制濕顆粒，干燥、整粒，或者流化床制粒，再加入外加崩解劑、潤滑劑、助流劑， 壓片或者填充膠囊。磷脂加入方式可以有以下變化a.可以溶解或分散在作為潤濕劑/黏合劑溶液中，進行制軟材。或b.可以溶解或分散在含有一定比例有機溶劑的潤濕劑/黏合劑溶液中，進行制軟材。本發明的優點在于該組合物可有效增加藥物溶出，從而提升活性成分在體內的吸收速度及程度；更重要的效果是，可令藥物進食/禁食條件下比格犬體內血藥濃度-時間曲線下面積幾乎無區別。具體表現為1.與原料藥相比較，加入磷脂可顯著提高活性成分在pH6. 8磷酸鹽緩沖液中的溶出度；2.加入酸性調節劑，譬如酒石酸亦可改善藥物溶出；3.與原料藥相比較，磷脂與高分子聚合物合用，抑晶能力顯著增強；4.比格犬體內藥動學結果表明，該組合物可令藥物禁食/進食的犬體內血藥濃度幾乎無區別。


附圖1為原料藥、實施例3及比較例1、2、3在pH6.8磷酸鹽緩沖液(含0. 5 % Tween80)中溶出曲線附圖2為原料藥、實施例3及比較例1、2、3的抑晶試驗(介質中不含表面活性劑)附圖3實施例3的大鼠體內藥時曲線(禁食/進食)
具體實施例方式下面實施例用于進一步說明本發明，但不是對本發明保護范圍的限制。鹽酸決奈達隆為江蘇先聲藥物研究有限公司自研。實施例權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于它包括決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽作為制劑中活性成分，以及磷脂、酸性調節劑和結晶抑制劑，所述磷脂選自大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂， 所述酸性調節劑選自蘋果酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、琥珀酸，所述結晶抑制劑選自羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于藥學上可以接受的鹽是鹽酸鹽。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于磷脂與制劑中活性成分的重量比例是 0. 5% 10%。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于磷脂與的重量比例是0.59Γ5%。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于酸性調節劑與制劑中活性成分的重量比例是ι°/Γιο%。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于酸性調節劑與制劑中活性成分的重量比例是1% 5%。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于結晶抑制劑與制劑中活性成分的重量比例是5% 20%。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于結晶抑制劑與制劑中活性成分的重量比例是10% 15%。
9.根據權利要求1-8所述的藥物組合物，其特征在于還可含有藥學上可接受的其他賦形劑。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于藥學上可接受的其他賦形劑選自黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、助流劑中的一種或多種。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，它包括決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽作為制劑中活性成分，一種磷脂，一種酸性調節劑，和一種或多種結晶抑制劑。這種組合物適合于任何口服的藥物形式，例如片劑，膠囊劑或顆粒劑。本發明的優點在于該組合物可有效增加藥物溶出，從而提升活性成分在體內的吸收速度及程度；更重要的效果是，可令藥物進食/禁食條件下比格犬體內血藥濃度-時間曲線下面積幾乎無區別。
文檔編號A61K31/343GK102349889SQ20111034001
公開日2012年2月15日 申請日期2011年11月1日 優先權日2011年11月1日
發明者孫蘊哲, 張翠霞, 李曉強 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司