專利名稱：多西他賽pH敏感脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物多西他賽的PH敏感脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(Docetaxel)，屬于紫杉類化合物抗腫瘤藥，其作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使腫瘤細(xì)胞不能夠增殖，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而起到抗腫瘤作用。臨床主要用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療以及使用以順鉬為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。但是該藥物經(jīng)靜脈注射后，毒副作用比較大，常見的為骨髓抑制、 水腫、脫發(fā)、無力、黏膜炎、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、低血壓以及注射部位反應(yīng)等。這些毒副作用使多西他賽的臨床應(yīng)用受到了很大限制，因此尋求一種更加有效的藥物新劑型，使藥物可以在不增加劑量的情況下，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期及循環(huán)時(shí)間，提高藥物的抗腫瘤效果，減少藥物的毒副作用，增強(qiáng)藥物的臨床應(yīng)用性迫在眉睫。脂質(zhì)體是一種靶向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。脂質(zhì)體可以使其包封的藥物被巨噬系統(tǒng)吞噬，從而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量，降低藥物的毒副作用以及延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。脂質(zhì)體的制備為多西他賽藥物所面臨的問題提供了良好的解決方案，這不僅使得多西他賽藥物良好的抗腫瘤性得以保留，還使得該藥物在體內(nèi)靶向不好、不穩(wěn)定等問題得到了有效的解決。另外，患者的腫瘤組織在局部缺血時(shí)，腫瘤間質(zhì)液會(huì)出現(xiàn)異常酸化現(xiàn)象。因此，可以利用腫瘤組織PH(pH為5. 0 6. 5)比正常組織PH低的特性，制備在生理范圍內(nèi)穩(wěn)定而在PH偏低的環(huán)境中不穩(wěn)定的一種pH敏感型脂質(zhì)體，以進(jìn)一步提高該脂質(zhì)體的靶向性以及實(shí)現(xiàn)藥物的智能控制釋放，使得多西他賽藥物的藥效被顯著提高。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種多西他賽的pH敏感脂質(zhì)體，并提供了其制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種多西他賽pH敏感脂質(zhì)體，是由以下原料組分制成的多西他賽，磷脂酰乙醇胺，膽固醇和油酸，它們之間的重量比為多西他賽磷脂酰乙醇胺膽固醇油酸= (0. 2 1) (0. 5 3) (0. 5 2) (0. 5 3)。所述pH敏感脂質(zhì)體的粒徑為275nm 304nm。所述多西他賽pH敏感脂質(zhì)體的制備方法為稱取5 30mg磷脂酰乙醇胺、5 20mg膽固醇和5 30mg油酸，溶于10 15ml有機(jī)溶劑中，加壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜；然后加0. 4 aiil pH = 7. 4的多西他賽溶液，多西他賽的濃度為5mg/ml， 溶解后，超聲形成均勻懸液，37°C水浴條件下水合30min，即得多西他賽pH敏感脂質(zhì)體。
所述有機(jī)溶劑為氯仿。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過實(shí)驗(yàn)篩選，找到了既能使脂質(zhì)體中藥物持續(xù)釋放、提高血藥濃度、延長(zhǎng)藥物在血液中循環(huán)時(shí)間、提高藥物的生物利用度，同時(shí)又可以降低藥物的毒副作用、增強(qiáng)病人的順應(yīng)性的有效的藥物配方。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可將本發(fā)明的PH敏感脂質(zhì)體制成注射液、凍干粉針劑和噴霧劑進(jìn)行應(yīng)用。本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單，制備的制劑能使脂質(zhì)體中藥物持續(xù)釋放，提高血藥濃度、延長(zhǎng)藥物在血液中循環(huán)時(shí)間，提高藥物的生物利用度，同時(shí)又可以降低藥物的毒副作用，增強(qiáng)病人的順應(yīng)性，可用于治療各種腫瘤性疾病。本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物包封率較高、性能穩(wěn)定，具有被動(dòng)靶向性、智能控釋等顯著特征，而且具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性好，藥物治療指數(shù)高、毒副作用低等特點(diǎn)。


圖1為pH敏感脂質(zhì)體的電鏡照片，其中，A為pH在5.0下的透射電鏡照片，B為 PH在7. 4下的透射電鏡照片。圖2為pH敏感脂質(zhì)體的粒徑分布圖。圖3為pH敏感脂質(zhì)體在不同pH的PBS緩沖液中多西他賽的滲漏曲線。圖4為載藥脂質(zhì)體和游離藥在同一 pH緩沖液中的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要指出的是下述實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)下述說明的內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1稱取30mg磷脂酰乙醇胺、20mg膽固醇、30mg油酸溶于15ml有機(jī)溶劑氯仿中，加壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜。加anl PH =7. 4的多西他賽的藥物溶液(藥物濃度為5mg/ml)溶解，超聲形成均勻懸液，用pH7. 4的PBS緩沖液補(bǔ)充使最終體積為20ml， 37°C水浴條件下水合30min后即得多西他賽pH敏感脂質(zhì)體。所制得的多西他賽pH敏感脂質(zhì)體粒徑在277士2nm 303士 lnm，平均粒徑為觀6. 4nm,透射電鏡照片如圖1所示，粒徑分布如圖2所示。實(shí)施例2按上述實(shí)施例1制得多西他賽pH敏感脂質(zhì)體。利用動(dòng)態(tài)膜透析法，考察制劑在不同pHPBS中的釋放規(guī)律，所得釋放曲線如圖3所示，可見脂質(zhì)體所包封藥物在不同pH環(huán)境中釋放速率不同，在偏酸性環(huán)境中藥物釋放較快。實(shí)施例3利用上述實(shí)施例1制得的多西他賽PH敏感脂質(zhì)體以及以多西他賽原料藥配制成的對(duì)照液，采用動(dòng)態(tài)膜透析法，考察它們?cè)谕?PH緩沖液中的釋放，其釋放規(guī)律如圖4所示，可見將藥物制備成脂質(zhì)體能延緩藥物的釋放，提高其生物利用度。實(shí)施例4稱取5mg磷脂酰乙醇胺、5mg膽固醇、5mg油酸溶于IOml有機(jī)溶劑氯仿中，加壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜。加0.細(xì)1 PH= 7. 4的多西他賽的藥物溶液(藥物濃度為5mg/ml)溶解，超聲形成均勻懸液，用pH7. 4的PBS緩沖液補(bǔ)充使最終體積為13ml， 37°C水浴條件下水合30min后即得多西他賽pH敏感脂質(zhì)體。實(shí)施例5稱取20mg磷脂酰乙醇胺、15mg膽固醇、20mg油酸溶于15ml有機(jī)溶劑氯仿中，加壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜。加1.5ml pH= 7. 4的多西他賽的藥物溶液 (藥物濃度為5mg/ml)溶解，超聲形成均勻懸液，用pH7. 4的PBS緩沖液補(bǔ)充使最終體積為 20ml，37°C水浴條件下水合30min后即得多西他賽pH敏感脂質(zhì)體。
權(quán)利要求
1.多西他賽PH敏感脂質(zhì)體，其特征在于，是由以下原料組分制成的多西他賽，磷脂酰乙醇胺，膽固醇和油酸，它們之間的重量比為多西他賽磷脂酰乙醇胺膽固醇油酸= (0. 2 1) (0. 5 3) (0. 5 2) (0. 5 3)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽PH敏感脂質(zhì)體，其特征在于所述pH敏感脂質(zhì)體的粒徑為275nm 304nm。
3.權(quán)利要求1所述的多西他賽pH敏感脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于稱取5 30mg 磷脂酰乙醇胺、5 20mg膽固醇和5 30mg油酸，溶于10 15ml有機(jī)溶劑中，加壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜；然后加0. 4 aiil pH = 7. 4的多西他賽溶液，多西他賽的濃度為5mg/ml，溶解后，超聲形成均勻懸液，37°C水浴條件下水合30min，即得多西他賽PH敏感脂質(zhì)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為氯仿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多西他賽pH敏感脂質(zhì)體，是由以下原料組分制成的多西他賽，磷脂酰乙醇胺，膽固醇和油酸，所述pH敏感脂質(zhì)體的粒徑為277±2nm～303±1nm。所述多西他賽pH敏感脂質(zhì)體的制備方法為稱取30mg磷脂酰乙醇胺、20mg膽固醇和30mg油酸，溶于15ml有機(jī)溶劑中，加壓蒸干混合溶液至形成一層均勻的脂質(zhì)薄膜；然后加2ml的多西他賽溶液，溶解后，超聲形成均勻懸液，37℃水浴條件下水合30min，即得多西他賽pH敏感脂質(zhì)體。本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單，脂質(zhì)體藥物包封率較高、性能穩(wěn)定；制備的pH敏感脂質(zhì)體具有被動(dòng)靶向性、智能控釋等顯著特征，而且具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性好，藥物治療指數(shù)高、毒副作用低等特點(diǎn)，可用于治療各種腫瘤性疾病。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102379849SQ201110340040
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月1日
發(fā)明者盧杉杉, 張芳, 李瑞瑩, 林貴梅, 牟珍珍, 路俠 申請(qǐng)人:山東大學(xué)