專利名稱：一種增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
銀杏(G inkgo biloba L.)是世界上最古老的珍稀樹種之一。銀杏葉為銀杏科植物銀杏的干燥葉。中醫(yī)認為銀杏葉的性味甘、苦、澀、平。歸心、肺經(jīng)。有斂肺，平喘，活血化瘀，止痛之功。中醫(yī)主要用于治療肺虛咳喘，冠心病，心絞痛，高血脂等癥。20世紀80年代末期，德、法等國相繼研制出銀杏葉提取物(Ginkgo biloba extract, GbE)各種制劑,其在歐美銷量排于植物藥首位。我國銀杏葉資源十分豐富，國外銀杏制品的原料也主要來源于我國，銀杏葉及銀杏葉標準提取物的出口額占我國中藥材的第一位。但對銀杏葉的研究和利用則滯后于國外。我國目前銀杏葉的主要利用方式為廉價出口銀杏葉及銀杏葉標準提取物EGb761，銀杏葉制劑基本局限于國內(nèi)銷售。而銀杏葉從原料到提取物到制劑的附加值為1:5: 100。因此，充分利用我國豐富的銀杏葉資源優(yōu)勢，加強對銀杏葉有效部位及現(xiàn)代制劑的研究，是推動我國銀杏產(chǎn)業(yè)發(fā)展、增強我國銀杏制劑的國際競爭力，提高銀杏資源的附加值的關(guān)鍵。萜內(nèi)酯類有效部位銀杏內(nèi)酯(包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、J等和白果內(nèi)酯)是銀杏葉中的主要活性成分，也是迄今在其他任何植物中沒有發(fā)現(xiàn)的銀杏特有成分。它是一類專一高效的血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑，可有效防止血小板聚集和血栓的形成。同時具有清除體內(nèi)自由基、抗氧化的作用，能減輕腦缺血時體內(nèi)產(chǎn)生的過多自由基對腦組織造成的損傷。在臨床上可用于冠心病、腦血栓、腦缺血、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和哮喘等病的治療；白果內(nèi)酯抗PAF作用弱，但具較強的神經(jīng)保護作用。與傳統(tǒng)銀杏葉提取物相比，銀杏內(nèi)酯治療作用更加專一，毒副成份更少，使用劑量更小。銀杏內(nèi)酯有效成分明確，銀杏內(nèi)酯A、B、C和白果內(nèi)酯的含量超過90%;藥動學性質(zhì)清楚，體內(nèi)分析測定方法較為成熟，具備進行現(xiàn)代制劑研制的基本條件。銀杏 內(nèi)酯現(xiàn)代新制劑的研制成功，必將創(chuàng)造巨大的社會和經(jīng)濟效益。對于擁有復雜成分且主要用于心腦血管疾病治療和預防的銀杏內(nèi)酯而言，固體口服制劑，如片劑、膠囊劑，因良好的患者順應性、簡單的制備工藝、良好的藥物穩(wěn)定性，將是其最為理想也最易實現(xiàn)的現(xiàn)代制劑形式。但是，研究顯示，銀杏內(nèi)酯有效部位存在溶解度不佳，會阻礙藥效的發(fā)揮，且各成分理化性質(zhì)具有明顯差異(如銀杏內(nèi)酯A、B、C和白果內(nèi)酯的溶解度分別為 261.3±9.9,69.5±1.2,481.8±20.6 和 1389.7±42.9μ g/mL)等缺陷，而中藥制劑的療效是多組分共同作用的結(jié)果，只有各成分在體內(nèi)同步溶出和吸收才能達到相輔相成、協(xié)同作用的目的，才能與歷代醫(yī)家重視的配伍用藥規(guī)律相吻合。因此本發(fā)明擬提出一種可增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯各有效成分的方法，將對銀杏內(nèi)酯現(xiàn)代新制劑的研制起到重要推動作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯的方法。
本發(fā)明采用固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)或微粉化技術(shù)實現(xiàn)本發(fā)明的目的。本發(fā)明中，所述銀杏內(nèi)酯為銀杏葉提取物中萜內(nèi)酯類有效部位，其中銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和白果內(nèi)酯的總量不低于70%。本發(fā)明所述的采用固體分散體技術(shù)增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯是指藥物中加入適當種類與比例的載體材料，采用熱熔擠出法或研磨法制成銀杏內(nèi)酯固體分散體。本發(fā)明所述的采用熱熔擠出法制備銀杏內(nèi)酯固體分散體，其制備過程包括:稱取處方量的銀杏內(nèi)酯與載體材料混勻或與載體材料及增塑劑混勻，置熱熔擠出設備中，在適當?shù)臏囟取⑥D(zhuǎn)速條件下，熔化擠出，冷卻，粉碎，過60 120目篩，即得。其中，熱熔溫度為50 250°C，螺桿轉(zhuǎn)速為20 IOOrpm ；其中，載體材料可選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物或Soluplus中的一種或幾種；本發(fā)明的一個實施例中，優(yōu)選聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物；其中，藥物與載體質(zhì)量比為1: 2 15，本發(fā)明的一個實施例中，優(yōu)選1: 5 10;其中，增塑劑可選自泊洛沙姆188、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或Cremophor RH 40 ;增塑劑與載體材料質(zhì)量比為1: 5 1: 20，優(yōu)選
I: 8 12。本發(fā)明所述的采用研磨法制備銀杏內(nèi)酯固體分散體，其制備過程包括:稱取處方量的銀杏內(nèi)酯與載體材料，混勻，共置研磨儀中，研磨，轉(zhuǎn)速100 600rpm,研磨時間20 90min。取出，過60 120目篩，即得。其中載體材料可選擇微晶纖維素(包括PH101、PH102、PH301、PH302、PH M06、PH M15、PH M25、KG801、RC A591NF 等型號)、β-環(huán)糊精、羥丙基-β_環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖中的一種或幾種；本發(fā)明的一個實施例中，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮；其中，藥物與載體質(zhì)量比為1: 2 15，優(yōu)選1: 5 10。本發(fā)明所述的采用包合物技術(shù)增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯是指藥物中加入適當種類與比例的包合材料，采用研磨法、飽和水溶液法、冷凍干燥法或噴霧干燥法制成銀杏內(nèi)酯包合物。本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯包合物中，包合材料選自β -環(huán)糊精或羥丙基-β -環(huán)糊精；藥物與包合材料摩爾比為2:1 1: 2，其中優(yōu)選1:1。本發(fā)明所述的采用研磨法制備銀杏內(nèi)酯包合物的制備過程包括:稱取處方量的包合材料，加2 5倍量水攪拌成糊狀，混勻，用少量適當有機溶劑將處方量銀杏內(nèi)酯溶劑并加入到包合材料中，共置研磨儀中，研磨，轉(zhuǎn)速100 600rpm,研磨時間15 90min。取出，揮去有機溶劑，洗滌，減壓干燥，過60 120目篩，即得。其中溶解藥物用有機溶劑可選自乙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷。本發(fā)明的一個實施例中，優(yōu)選乙醇。本發(fā)明所述的的采用飽和水溶液法、冷凍干燥法或噴霧干燥法制備銀杏內(nèi)酯包合物的制備過程包括:稱取處方量的包合材料，加水制成飽和水溶液；稱取處方量藥物用少量適當有機溶劑溶解，在適當加熱條件下，與所述包合材料水溶液攪拌混合30min 9h,待包合物析出，過濾，洗滌，產(chǎn)物可分別采用減壓干燥、冷凍干燥或噴霧干燥，即得。其中，溶解藥物用有機溶劑可選擇乙醇、 乙醚、丙酮或二氯甲烷；本發(fā)明的一個實施例中，優(yōu)選乙醇；加熱溫度為35 70°C。
本發(fā)明所述的采用微粉化技術(shù)增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯是指藥物中加入適量潤滑劑，混勻，置研磨儀中研磨，轉(zhuǎn)速200 600rpm，研磨時間30 120min。取出，過80 200目篩，即得。其中潤滑劑可選微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂，潤滑劑用量為0.2 1.5%，其中優(yōu)選0.5 1%。本發(fā)明采用固體分散體技術(shù)、微粉化技術(shù)或包合物技術(shù)實現(xiàn)銀杏內(nèi)酯的增溶與同步溶出，既可通過增溶提高難溶性藥物銀杏內(nèi)酯的生物利用度，又可通過同步溶出，保留復雜成分相輔相成、協(xié)同作用的中醫(yī)特色，為銀杏內(nèi)酯符合中醫(yī)理論的現(xiàn)代口服制劑的研制奠定基礎。其中用于制備銀杏內(nèi)酯固體分散體的熱熔擠出法和研磨法及微粉化技術(shù)，制備過程均不涉及任何溶劑，不存在有機溶劑殘留問題，且制備工藝簡單，自動化程度高，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。下面結(jié)合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。


圖1為銀杏內(nèi)酯原料藥體外溶出曲線。圖2為實施例1銀杏內(nèi)酯固體分散體體外溶出曲線。圖3為實施例14銀杏內(nèi)酯包合物體外溶出曲線。圖4為實施例16微粉化銀杏內(nèi)酯體外溶出曲線。圖5為實施例1銀杏內(nèi)酯固體分散體與銀杏內(nèi)酯原料藥在beagle犬體內(nèi)的藥時曲線對比圖。
具體實施例方式熱熔擠出法制備銀杏內(nèi)酯固體分散體實施例1處方:銀杏內(nèi)酯Ig聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物 9g制備工藝:將處方量的藥物和聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物混合均勻，采用熱熔擠出機制備固體分散體，溫度160-170°C，螺桿轉(zhuǎn)速30rpm。冷卻后粉碎，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。實施例2處方:銀杏內(nèi)酯 Ig共聚維酮 12g制備工藝:將處方量的藥物和共聚維酮混合均勻，采用熱熔擠出機制備固體分散體，溫度120-130°C，螺桿轉(zhuǎn)速30rpm。冷卻后粉碎，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。實施例3處方:銀杏內(nèi)酯 IgSoluplus 5g制備工藝:將處方量的藥物和Soluplus混合均勻，采用熱熔擠出機制備固體分散體，溫度120-130°C，螺桿轉(zhuǎn)速30rpm。冷卻后粉碎，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。
實施例4處方:銀杏內(nèi)酯 IgSoluplus IOg制備工藝:將處方量的藥物和Soluplus混合均勻，采用熱熔擠出機制備固體分散體，溫度160-170°C，螺桿轉(zhuǎn)速60rpm。冷卻后粉碎，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。實施例5處方:銀杏內(nèi)酯 Ig聚維酮8g制備工藝:將處方量的藥物和聚維酮混合均勻，采用熱熔擠出機制備固體分散體，溫度130-140°C，螺桿轉(zhuǎn)速30rpm。冷卻后粉碎，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。實施例6處方:銀杏內(nèi)酯Ig聚維酮8g泊洛沙姆 188 0.8g制備工藝:將處方量的藥物和聚維酮及增塑劑泊洛沙姆188混合均勻，采用熱熔擠出機制備固體分散體，溫度90-100°C，螺桿轉(zhuǎn)速30rpm。冷卻后粉碎，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。 實施例7處方:銀杏內(nèi)酯Ig聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物 9g聚乙二醇 1500Ig制備工藝:將處方量的藥物和聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物及增塑劑聚乙二醇1500混合均勻，采用熱熔擠出機制備固體分散體，溫度130-140°C，螺桿轉(zhuǎn)速30rpm。冷卻后粉碎，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。研磨法制備銀杏內(nèi)酯固體分散體實施例8處方:銀杏內(nèi)酯 Ig微晶纖維素 9g制備工藝:將處方量的藥物和微晶纖維素略混，置研缽中，采用研磨法制備固體分散體，研缽轉(zhuǎn)速250rpm，研磨時間60min，過120目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。實施例9處方:銀杏內(nèi)酯 Igβ_ 環(huán)糊精 12g制備工藝:將處方量的藥物和β -環(huán)糊精略混，置研缽中，采用研磨法制備固體分散體，研缽轉(zhuǎn)速500rpm，研磨時間25min，過120目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。實施例10處方:銀杏內(nèi)酯 Ig乳糖5g制備工藝:將處方量的藥物和乳糖略混，置研缽中，采用研磨法制備固體分散體，研缽轉(zhuǎn)速300rpm，研磨時間45min，過120目篩，即得銀杏內(nèi)酯固體分散體。
研磨法制備銀杏內(nèi)酯包合物實施例U處方:銀杏內(nèi)酯 Igβ -環(huán)糊精 3g制備工藝:在處方量的β_環(huán)糊精中加入4倍量的水，攪拌混合均勻。將處方量的藥物用適量乙醇溶解，加入到包合材料中，置研磨儀研磨中研磨，研缽轉(zhuǎn)速200rpm,研磨時間60min。取出，揮去乙醇，減壓干燥，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯包合物。實施例12處方:銀杏內(nèi)酯Ig輕丙基-β -環(huán)糊精 3.5g制備工藝:在處方量的羥丙基-β -環(huán)糊精中加入3倍量的水，攪拌混合均勻。將處方量的藥物用適量乙醇溶解，加入到包合材料中，置研磨儀研磨中研磨，研缽轉(zhuǎn)速300rpm,研磨時間30min。取出，揮去乙醇，減壓干燥，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯包合物。
_0] 飽和水溶液法制備銀杏內(nèi)酯包合物實施例13處方:銀杏內(nèi)酯 Ig
β -環(huán)糊精 3g制備工藝:在處方量的β -環(huán)糊精中加入適量的水，制成飽和水溶液。將處方量的藥物用適量異丙醇溶解，加入到包合材料中，在50°C條件下，攪拌混合4h，過濾，洗滌，減壓干燥，過60目篩，即得銀杏內(nèi)酯包合物。冷凍干燥法制備銀杏內(nèi)酯包合物實施例14處方:銀杏內(nèi)酯 Igβ -環(huán)糊精 3g制備工藝:在處方量的β -環(huán)糊精中加入適量的水，制成飽和水溶液。將處方量的藥物用適量異丙醇溶解，加入到包合材料中，在40°C條件下，攪拌混合6h，過濾，洗滌，冷凍干燥48h，即得銀杏內(nèi)酯包合物。噴霧干燥法制備銀杏內(nèi)酯包合物實施例15處方:銀杏內(nèi)酯 Igβ -環(huán)糊精 3g制備工藝:在處方量的β -環(huán)糊精中加入適量的水，制成飽和水溶液。將處方量的藥物用適量異丙醇溶解，加入到包合材料中，在60°C條件下，攪拌混合2h，過濾，洗滌，噴霧干燥，即得銀杏內(nèi)酯包合物。銀杏內(nèi)酯微粉化實施例16處方:銀杏內(nèi)酯 IOg滑石粉0.1g制備工藝:將處方量的藥物和滑石粉略混，置研缽中，采用研磨法高速研磨，研缽轉(zhuǎn)速450rpm，研磨時間45min，過200目篩，即得微粉化銀杏內(nèi)酯。實施例17本實施例采用體外溶解度實驗，對固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)及微粉化技術(shù)對銀杏內(nèi)酯的增溶效果進行評價，以驗證本發(fā)明的有益效果。表I銀杏內(nèi)酯A、B、C及白果內(nèi)酯的溶解度(yg/ml)

權(quán)利要求
1.一種可增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯的方法，其特征在于，采用固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)或微粉化技術(shù)增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯； 所述的銀杏內(nèi)酯為銀杏葉提取物中萜內(nèi)酯類有效部位，其中銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和白果內(nèi)酯的總量不低于70%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固體分散體技術(shù)中，在銀杏內(nèi)酯中加入載體材料，采用熱熔擠出法或研磨法制成銀杏內(nèi)酯固體分散體，其中，所述銀杏內(nèi)酯與載體質(zhì)量比為1: 2 15，所述的載體材料選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物或Soluplus中的一種或幾種；選用泊洛沙姆188、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或Cremophor RH 40為增塑劑，所述增塑劑與載體材料質(zhì)量比為1: 5 1: 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的熱熔擠出法包括步驟，稱取處方量的銀杏內(nèi)酯與載體材料混勻或與載體材料及增塑劑混勻，置熱熔擠出設備中，在熱熔溫度為50 250°C，螺桿轉(zhuǎn)速為20 IOOrpm條件下，熔化擠出，冷卻，粉碎，過60 120目篩，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的熱熔擠出法中，所述的載體材料為聚醋酸乙烯酯-聚維酮混合物，銀杏內(nèi)酯與載體質(zhì)量比為1: 5 10 ;所述增塑劑與載體材料質(zhì)量比為1: 8 12。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的包合物技術(shù)中，在銀杏內(nèi)酯中加入適當種類與比例的包合材料，采用研磨法、飽和水溶液法、冷凍干燥法或噴霧干燥法制成銀杏內(nèi)酯包合物，其中，包合材料選自環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精；銀杏內(nèi)酯與包合材料摩爾比為2:1 1: 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的包合物技術(shù)中，銀杏內(nèi)酯與包合材料摩爾比為1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的研磨法中包括，稱取處方量的包合材料，加2 5倍量水攪拌成糊狀，混勻，用有機溶劑將處方量銀杏內(nèi)酯溶劑并加入到包合材料中，共置研磨儀中，研磨，轉(zhuǎn)速100 600rpm,研磨時間15 90min。取出，揮去有機溶齊U，洗滌，減壓干燥，過60 120目篩，即得；其中有機溶劑選自乙醇、乙醚、丙酮或二氯甲燒。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的飽和水溶液法、冷凍干燥法或噴霧干燥法中包括，稱取處方量的包合材料，加水制成飽和水溶液，稱取處方量銀杏內(nèi)酯用有機溶劑溶解，在35 70°C加熱，與包合材料水溶液攪拌混合30min 9h，待包合物析出，過濾，洗滌，產(chǎn)物分別采用減壓干燥或冷凍干燥或噴霧干燥，即得；其中，有機溶劑選自乙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微粉化技術(shù)中包括，在銀杏內(nèi)酯中加入0.2 1.5%潤滑劑，混勻，置研磨儀中研磨，轉(zhuǎn)速200 600rpm，研磨時間30 120min。取出，過80 200目篩，即得，其中潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述的潤滑劑用量為0.5 1%。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯的方法。本發(fā)明中通過固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)或微粉化技術(shù)來實現(xiàn)增溶與同步溶出銀杏內(nèi)酯，其中分別采用熱熔擠出法、研磨法制備銀杏內(nèi)酯固體分散體，采用研磨法、飽和水溶液法、冷凍干燥法、噴霧干燥法制備銀杏內(nèi)酯包合物，采用高速研磨對藥物進行微粉化，本發(fā)明方法可顯著提高銀杏內(nèi)酯的溶解度，加快銀杏內(nèi)酯的溶出速度，提高銀杏內(nèi)酯中各有效成分溶出的同步性，提高藥物的生物利用度，為后續(xù)口服制劑的研究奠定基礎。
文檔編號A61K9/14GK103099803SQ20111035551
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月10日
發(fā)明者韓麗妹, 王建新, 馬琳怡, 張琴, 張 林 申請人:復旦大學