專利名稱：一種含有非布司他晶體的藥物組合物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有非布司他晶體的藥物組合物以及該藥物組合物的制備方法， 屬于藥物合成技術領域。 非布司他(Febuxostat)，原譯非布索坦，是一種新型非嘌呤類的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，由日本Tei jin公司研發(fā)，2008年首次在歐盟注冊，規(guī)格為80mg和120mg，2009 年3月首次在美國上市，規(guī)格為40mg和80mg。臨床用于治療高尿酸血癥。其結構如下所化學名稱2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸。非布司他為白色至類白色結晶或結晶性粉末，本品在二甲基甲酰胺中易溶，在二甲基亞砜中溶解、在乙醇、甲醇和乙腈中微溶，在水中不溶。非布司他為難溶性藥物，其晶型、粒度以及制劑制備過程中顆粒成形對溶出度有
重要影響。非布司他的晶型文獻很多，綜述如下專利W09965885，申請人為日本的帝人株式會社，在中國的相應專利為CN1275126A，申請日為19990618。該專利涉及到的多晶型，共計 A、B、C、D、G 五種。專利W003082279，申請人為日本的帝人株式會社，在中國申請的相應專利為 CN1642546,該專利保護的是B、D、E單一晶型的藥用組合物制備方法。專利200610030935. X，申請人為上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和浙江華海藥業(yè)股份有限公司，在該專利保護的是I、II晶型，該晶型由X-衍射所表征，制備方法為I晶由乙酸乙酯重結晶而得，II晶通過調節(jié)PH析出干燥。專利200610095263. 0，申請人為重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司，該專利保護的是終產品的三種新晶型H、I、J，該晶型由X-衍射和紅外所表征，制備方法為乙腈等腈類溶劑重結晶，通過不同的析晶和干燥條件得到所謂的三種晶型。專利200810201652. 6，申請人為中國科學院上海藥物研究所和江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，在該專利保護的是終產品的新晶型K，該晶型由X-衍射和紅外所表征，制備方法為二氧六環(huán)及其混合溶劑重結晶。專利200710043178. 4，申請人為上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展股份有限公司，該專利保護的是終產品的微晶形態(tài)，該晶型由χ-衍射所表征，制備方法為乙酸乙酯溶劑重結晶；專
背景技術：
不
3利200910068558. 2，申請人為天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司，在該專利保護的是終產品的P(2)形態(tài)，該晶型由X-衍射所表征，制備方法為乙醇水的混合溶劑重結晶。非布司他普通片劑制備技術文獻也不少，CN101474175A公開了含非布司他四種晶型的片劑制備方法，其要求平均粒徑在3. 5 10 μ m優(yōu)先為3. 5 7 μ m，保證制備出生物利用度高且穩(wěn)定的制劑。CN101152142A公開了含非布司他作為活性成分并含聚乙二醇作為增溶劑的片劑， 在其制備工藝中，需將非布司他同聚乙二醇溶解于50%乙醇中，噴霧干燥，得到粉末，再與其他藥物賦形劑混合制粒，壓片成形。CN101862326A公開了含非布司他一種晶型作為活性成分，要求非布司他粒徑小于 150 μ m(實例中為106 150 μ m)，且以吐溫80、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚德一種或幾種表面活性劑作為增溶劑的片劑制備方法。本發(fā)明中的非布司他采用丁酮、甲基叔丁基酮、甲乙酮等酮類試劑重結晶得到的一種不同于上述文獻任一晶型的新晶型，該晶型X-射線粉末衍射圖在2 θ為6. 70士0. 2、 10. 90士0. 2,13. 40士0. 2,15. 60士0. 2,17. 50士0. 2,22. 00士0. 2,24. 60士0. 2,25. 25士0. 2。 晶型不含有水和其他溶劑的結晶形態(tài)。在實際生產中，CN101474175A中采用微粉化技術將原料粉碎到10 μ m以下，粉末處于非穩(wěn)定狀態(tài)，易聚集、流動性和分散性很差。根據原料粉碎能耗與微細化程度關系可知，粉碎程度越大，能耗越高。目前通過氣流微粉化技術能達到到粉末粒度為ΙΟμπι以下， 但原料損失大，成本較高。該技術不適宜工業(yè)化生產。CNlOl 152142Α中采用非布司他與聚乙二醇噴霧干燥技術，整個制備過程需兩次制粒，制備過程較復雜，且未對制劑進行穩(wěn)定性考察。CN101862326A中，以吐溫80為代表的表面活性劑普遍具有毒副反應，其親脂成份包括不飽和脂肪酸，這些不飽和脂肪酸十分容易氧化降解而產生更多的有毒成份。因此表面活性劑在藥物制劑中均有明確含量限制。長期服用含表面活性劑的藥物給患者帶來不必要的風險。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種包含非布司他晶體的藥物組合物，以及上述藥物組合物的制備方法。含有非布司他晶體的藥物組合物具有制備工藝簡單，無表面活性劑添加，溶出迅速，制劑穩(wěn)定性好，成本低等優(yōu)點，適合于工業(yè)化生產。為了解決上述的技術問題，本發(fā)明的藥物組合物含有非布司他晶體和藥用輔料， 所述非布司他晶體X-射線粉末衍射圖在2 θ為6. 70 士 0. 2、10. 90 士 0. 2、13. 40 士 0. 2、 15. 60士0. 2,17. 50士0. 2,22. 00士0. 2,24. 60士0. 2,25. 25士0. 2 ；所述藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、水溶性包衣劑。所述非布司他晶體的粒徑為75-100 μ m。所述的粘合劑為質量百分比為10% 60%的乙醇水溶液。所述藥物組合物中非布司他含量為40_120mg。上述晶型非布司他的制備方法為往250mL圓底燒瓶里加入2-丁酮或甲基叔丁基酮120mL和非布司他粗品20g，啟動磁力攪拌，水浴加熱至回流后，繼續(xù)攪拌30-50分鐘后停止加熱，繼續(xù)攪拌至室溫，析晶3-5小時，抽濾，濾餅在55-60°C下真空干燥至恒重，收率為 88. 3-92. 9%。一種制備上述的藥物組合物的方法，其包括以下步驟(1)將非布司他粉碎，獲得平均顆粒達75 100 μ m的微粒；(2)制備粘合劑溶液，例如制備質量百分比為10% 60%的乙醇水溶液；(3)將非布司他同填充劑、崩解劑在流化床制粒機底料中呈沸騰狀混合均勻，噴入適量粘合劑，制粒，得水分符合要求的干顆粒；(4)干顆粒中加入崩解劑、潤滑劑混合均勻，測定含量，采用適宜沖模壓片，得非布司他素片；(5)采用水溶性薄膜衣對素片包衣，得非布司他薄膜衣片成品。通過控制適宜的粉末粒徑，使其達到75 100 μ m，在保證符合溶出度要求前提下，放寬粉碎粒徑要求，減小了能耗，降低了原料損失。采用流化床制粒，制成多孔性、表面積較大柔軟顆粒，其流動性、可壓性、均勻性以及溶出速度方面均較濕法制粒制成的顆粒均有較大提高，且將混合、制粒、干燥一步完成，簡化了操作工藝。避免了添加吐溫-80等表面活性劑增加藥物溶出度而帶來的潛在危害。在6個月加速穩(wěn)定性考察(40°C，RH75%)中，按中國藥典2010年版二部附錄X C 第二法，以0. 5%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質，測定溶出度，在15分鐘內均為90%以上。本發(fā)明公開的含有非布司他晶體的藥物組合物及其制備方法，在降低制造成本、 保證藥物溶出度、簡化操作、避免額外添加增溶劑等方面找到了最佳結合點，是一種適宜工業(yè)化生產非布司他片劑的技術。


附圖為非布司他晶體的X-射線粉末衍射圖。
具體實施例方式如附圖所示，本發(fā)明非布司他晶體的X-射線粉末衍射圖在2 θ為6. 70士0. 2、 10. 90士0. 2,13. 40士0. 2,15. 60士0. 2,17. 50士0. 2,22. 00士0. 2,24. 60士0. 2,25. 25士0. 2。實施例1上述晶型非布司他制備往250mL圓底燒瓶里加入2_ 丁酮120mL和非布司他粗品 20g，啟動磁力攪拌，水浴加熱至回流后，繼續(xù)攪拌30分鐘后停止加熱，繼續(xù)攪拌至室溫，析晶3小時，抽濾，濾餅在55°C下真空干燥至恒重，收率91. 4%。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該組合物含有非布司他晶體和藥用輔料，所述非布司他晶體的 X-射線粉末衍射圖在 2 θ 為 6. 70士0. 2、10. 90士0. 2、13. 40士0. 2、15. 60士0. 2、 17. 50士0. 2,22. 00士0. 2,24. 60士0. 2,25. 25士0. 2 ；所述藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、水溶性包衣劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述非布司他晶體的粒徑為 75-100 μ m。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的粘合劑為質量百分比為 10% 60%乙醇水溶液。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中非布司他含量為 40-120mg。
5.一種制備根據權利要求1所述的藥物組合物的方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)將非布司他粉碎，獲得平均顆粒達75 100μ m的微粒；(2)制備粘合劑溶液；(3)將非布司他同填充劑、崩解劑在流化床制粒機底料中呈沸騰狀混合均勻，噴入適量粘合劑，制粒，得水分符合要求的干顆粒；(4)干顆粒中加入崩解劑、潤滑劑混合均勻，測定含量，采用適宜沖模壓片，得非布司他素片；(5)采用水溶性薄膜衣對素片包衣，得非布司他薄膜衣片成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物，該組合物含有非布司他晶體和藥用輔料，所述非布司他晶體的X-射線粉末衍射圖在2θ為6.70±0.2、10.90±0.2、13.40±0.2、15.60±0.2、17.50±0.2、22.00±0.2、24.60±0.2、25.25±0.2；所述藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、水溶性包衣劑；上述方法制備而成的非布司他片具有工藝簡單，無表面活性劑添加，溶出迅速，制劑穩(wěn)定性好，成本低等優(yōu)點，適合于工業(yè)化生產。
文檔編號A61P19/06GK102440990SQ20111040621
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月9日 優(yōu)先權日2010年12月17日
發(fā)明者鄒振榮 申請人:江蘇同禾藥業(yè)有限公司