專利名稱：雷帕霉素在制備治療精神分裂癥中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及雷帕霉素在制備治療精神分裂藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
精神分裂癥是精神疾病中的一種嚴重的精神障礙，患病率大約在1%。其癥狀分為正性癥狀如精神運動性興奮、幻覺、妄想等；負性癥狀如缺乏自發性、情感淡漠、屈曲性障礙等，通常伴有認知障礙，其主要病理機制與中樞多巴胺(D2)功能亢進和前額葉功能低下有關。如今，抗精神病藥物已有長足的發展，其確切的療效，無可否認地大大改善了精神分裂癥患者的預后，但仍不能改變其為一種嚴重致殘性疾病的事實。世界衛生組織(WHO) 1998 年公布的全球疾病負擔(GBD)調查研究，以傷殘調整生命年(DALY)作為評價疾病負擔的指標，結果提示，精神分裂癥位于致殘性疾病的前十位。抗精神分裂癥的藥物主要有第一代包括以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表的傳統抗精神病藥物；第二代包括以利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮和氨磺必利等為代表的非典型抗精神病藥物。有關抗精神病藥物的作用機制研究較多，其藥效機制極為復雜，通常以神經遞質和受體學說來闡釋，至今研究最多的為多巴胺(DA)與5-羥色胺(5-HT)系統。藥物阻斷中腦-大腦皮質和中腦-邊緣系統的多巴胺D2受體發揮藥理作用，但由于也影響到黑質-紋狀體和結節-漏斗系統的DA功能，故而會引起錐體外系反應(EPS)，以及內分泌、代謝改變等不良反應。此外，當藥物作用于其他神經傳導系統時，如阻斷腎上腺素系統的α受體，膽堿系統的Ml受體，組胺系統的Hl受體時，就會產生諸如心血管、自主神經系統，以及鎮靜、嗜睡、體重增加、肥胖等不良反應。第二代抗精神分裂癥藥物除了作用于DA 系統外，還同時作用于5-ΗΤ系統，對其他神經傳導系統的作用較小，可減少不良反應。對陰性癥狀有效。然而，目前的這些抗精神病藥物對精神分裂癥患者的治療僅是對癥治療，而遠非對因治療。因此，當精神分裂癥患者經治療獲得緩解后，尚須繼續藥物幾年甚至終身的長期維持治療以防復發。因此，目前精神分裂癥治療尚缺乏徹底治療有效藥。目前，精神分裂癥神經發育學說(Owen MJ et al. The British Journal of Psychiatry,2011,198,173-175)認為遺傳因素及一些早期環境因素干擾了神經系統的正常發育，導致大腦發育過程中出現了細胞結構紊亂，幼年期尚不出現精神癥狀，隨著進入青春期或成年早期，在外界環境因素的不良刺激下，導致心理整合功能異常而出現精神分裂癥癥狀。因此，抑制神經發育過程中異常神經可塑性是精神分裂癥對因治療的關鍵所在，目前還未見有相關的治療藥物。哺乳動物雷帕霉素靴蛋白(mammalian target of Rapamycin mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。mTOR信號轉導通路控制的蛋白合成參與了神經可塑性形成(Dash PK, et al. J Neurosci,2006,26(31) :8048-56. Parsons RG, et al. JNeurosci，2006，26 (50) 12977-83)。雷帕霉素(西羅莫司、Sirolimus、Rapamycin)是mTOR的天然抑制劑(Gingras AC, et al. Curr Top Microbiol Immunol,2004,279(169-97 ；Hay N, et al. Genes Dev, 2004,18(16) :1926-1945. Inoki K, et al. Nat Genet, 2005, 37 (1) :19-24)，屬新型大環內酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應。它的免疫抑制活性比現行臨床廣泛使用的環孢素強數十倍，雷帕霉素毒性低、用量小 (2mg/天/人)，且與環孢素有協同免疫抑制作用，臨床上與環孢素聯合使用。與環孢素和 Π(506(他克莫司)相比，雷帕霉素是腎毒性最低的免疫抑制劑，且無神經毒性。但雷帕霉素用于制備治療精神分裂癥的作用，尚未見報道。

發明內容
針對上述背景技術存在的問題，本發明提供雷帕霉素在制備治療精神分裂癥藥物中的應用，使用上述產物制備的抗神分裂癥藥物具有較好的療效。本發明提供的技術方案是雷帕霉素在制備治療精神分裂癥藥物中的應用。本發明經腹腔注射給予實驗小鼠雷帕霉素1、2. 5、5mg/kg，采用足部電擊激怒法和 MK-801激發制備精神分裂癥小鼠模型。雷帕霉素腹腔注射1、2. 5、5mg/kg后1小時，采用電擊法和腹腔注射MK-801分別觀察雷帕霉素對小鼠的激怒反應和自發活動的影響。結果可見，未給藥的小鼠，給予電擊仍然出現激怒反應，行為學評分為100% ；給予雷帕霉素處理后，抑制激怒反應的效應出現劑量依賴性，即低劑量無效，中高劑量呈明顯抑制效應。而且，預給予雷帕霉素處理后可阻止由MK-801所致的高發性自發活動。表明雷帕霉素可改善精神分裂癥狀。本發明中所述的雷帕霉素(英文名稱為Rapamycin，Sirolimus, RAPA ；中文還稱為西羅莫司)屬大環內酯類抗生素，雷帕霉素的分子式為C51H79N013，分子量為914. 17， 為白色固體結晶，熔點為183 185°C，親脂性，可溶解于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等有機溶劑，極微溶于水，幾乎不溶于乙醚。雷帕霉素的分子結構式為
權利要求
1.雷帕霉素在制備治療精神分裂癥藥物中的應用，雷帕霉素結構式如下
2.治療精神分裂癥的藥物，其中含有雷帕霉素。
全文摘要
本發明公開了雷帕霉素在制備治療精神分裂癥中的應用。本發明雷帕霉素為治療精神分裂癥的易激怒、活動高漲的癥狀提供了一種有效的藥物，且本發明效果好，有望從根本上治療精神分裂癥。
文檔編號A61P25/18GK102488687SQ201110435058
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月22日 優先權日2011年12月22日
發明者丁虹, 李艷琴, 林覺, 鄭春明 申請人:武漢大學