專利名稱：一種雙膜多藥層的高溶解度鹽類藥物控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種新型的控釋片，該控釋片由片芯、雙層膜衣，雙層粉衣構(gòu)成，并具有多層釋藥層。
背景技術(shù)：
藥物傳遞系統(tǒng)(DDS)的概念出現(xiàn)在20世紀70年代初，80年代開始成為制劑研究的熱門課題，緩、控釋制劑是DDS的初期發(fā)展階段。緩、控釋制劑具有眾多的特點:1)對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，如普通制劑每天3次，制成緩釋或控釋制劑可改為每天一次；2)使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用，特別適用于治療窗較窄的藥物；3)可減少藥物的總劑量，因此可用最小劑量達到最大療效。(《藥劑學》，人民衛(wèi)生出版社，第6版，394-395頁)。目前成熟的緩、控釋片主要分為骨架型、膜控型、滲透泵型和植入型，其中比較適合制備強水溶性藥物控釋片的有膜控型和滲透泵型。滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑組成。制備滲透泵片的設(shè)備、材料、技術(shù)以及成本要求較高，不太適合用于制備一些價格低廉的無機鹽以及某些有機鹽類藥物，故造成市場上該類產(chǎn)品控釋制劑較少，不能滿足用藥需求。膜控型緩、控釋片主要采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達到緩、控釋目的。膜控緩、控釋片為膜控貯庫型制劑，要求水溶性藥物的片芯具有較快的溶出速率，使得藥物在膜內(nèi)產(chǎn)生比膜外高的滲透壓，這里所指的水溶性藥物主要指水中溶解或易溶的藥物，而對于一些水溶性過大的鹽類藥物卻不適合，有可能造成滲透壓過大、導致膜破裂或者大量迅速溶出膜外。另外，從安全角度看，貯庫型制劑所含藥量比常規(guī)制劑大得多，任何制備過程中的差錯或損傷都可以使藥物貯庫破裂而導致毒副作用，增加了工藝的難度。

綜上，相對于那些水溶性好的無機鹽、有機鹽類藥物目前仍沒有比較成熟、經(jīng)濟、安全的制備緩、控釋制劑的技術(shù)，目前急切需要為這類藥物尋找經(jīng)濟、安全、適宜的新型制齊U，以達到控釋效果。本專利所闡明的雙膜多藥層的高溶解度鹽類藥物控釋片，正是基于高溶解度鹽類藥物制備控釋片成型難的問題開發(fā)的。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的:提供一種新型的控釋片，該控釋由片芯、雙層膜衣，雙層粉衣構(gòu)成，并具有多層釋藥層，該控釋片藥物優(yōu)選活性成分為高溶解度鹽類藥物。所述的雙膜多藥層易溶性藥物控釋片，片芯、膜衣、粉衣占片重比例分別為:片芯占片重30%-90%，優(yōu)選 60%-80% ;內(nèi)層粉衣占片重3%-30%，優(yōu)選3%-20% ;外層粉衣占片重3%-20%，優(yōu)選3%-10% ；內(nèi)層膜衣占片重0.5% -10%，優(yōu)選0.5% -5% ；外層膜衣占片重0.5% -10%，優(yōu)選0.5% -5%。
所述的高溶解度是指中國藥典規(guī)定的能溶、易溶和極易溶解。所述控釋片具有多層釋藥層，其中一層為片芯，其他釋藥層為粉衣層，藥物按一定比例分散在片芯和粉衣層中，藥物在片芯和粉衣中重量比20: 1-1: 10，優(yōu)選10: 1-1: 5。所述控釋片的片芯為骨架片，骨架片有親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)類骨架片、不溶性骨架片，本發(fā)明片芯優(yōu)選親水凝膠骨架片。所述骨架片，除主藥外還包括骨架基質(zhì)、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑。骨架基質(zhì)選自乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、十八醇、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸共聚物，優(yōu)選羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、十八醇、羧甲基纖維素鈉；所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素、檸檬酸、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、氯化鈉、碳酸氫鈉，優(yōu)選乳糖、淀粉、糖粉；所述粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素；所述潤滑劑選自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂，優(yōu)選硬脂酸鎂。所述控釋片的膜衣，成膜材料選自乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂，優(yōu)選乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯；致孔劑選自聚維酮、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、氯化鈉、聚乙烯醇、藥物，優(yōu)選聚維酮、聚乙二醇；。增塑劑選自甘油、丙二醇、蓖麻油、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯，優(yōu)選檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯；色素選自二氧化鈦、食用色淀、氧化鐵等。所述控釋片的粉衣層除藥物外還包括稀釋劑、粘合劑、骨架基質(zhì)，所述的稀釋劑選自滑石粉、乳糖、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣，優(yōu)選滑石粉、乳糖；所述粘合劑選自淀粉漿、糖漿、膠漿、聚維酮、羥丙甲纖維素，優(yōu)選聚維酮、糖漿；所述骨架基質(zhì)先選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選羥丙甲纖維素；所述雙層粉衣層分為內(nèi)層粉衣層和外層粉衣層，內(nèi)層粉衣層又稱“粉底”層，除具備釋藥層的作用外，還具有使藥片消失原有棱角，片面包平，為下步包膜衣打基礎(chǔ)的作用；外層粉衣層中含有高粘稠度的高分子骨架基質(zhì)，其目的是在內(nèi)層膜衣和外層膜衣之間形成高粘度的緩沖層，有效地控制藥物的釋放。所述的雙膜多藥層的高溶解度鹽類藥物控釋片，其有效成分藥物主要集中在片芯中，雙層膜的結(jié)構(gòu)能夠保證即使片芯存在較大的滲透壓也不使片子發(fā)生破裂造成突釋，雙層粉衣的作用主要是減緩水進入到片芯中的速度，減緩藥物從片芯滲透到片子外部的速度，尤其在外層粉衣層中加入親水凝膠高分子，遇水形成一定黏度的凝膠層，更具有減緩藥物滲透的速度的作用。所述的雙膜多藥層的高溶解度鹽類藥物控釋片，其中雙層粉衣中含有一定量的藥物，其主要作用是對控釋釋放行為的修飾、修正，使得符合控釋釋放特征，尤其體現(xiàn)在釋放初期，粉衣層中的藥物能夠較快的釋放，彌補了由于水進入到片芯，藥物從片芯釋放出來需要一定時間而造成前段釋放滯后的弊端。所述的雙膜多 藥層的結(jié)構(gòu)是一個動態(tài)的平衡結(jié)構(gòu)，可以根據(jù)藥物的不同，釋放行為的不同，含藥量的不同，來調(diào)節(jié)片芯與粉衣的含藥比例，雙層膜尤其外膜的組成和厚度，雙層粉衣尤其外層粉衣的厚度和黏度，最終達到緩釋或者控釋的釋放特征。
我國的藥典對緩、控釋制劑有明確的規(guī)定，緩釋和控釋，前者是一級釋放，后者屬于零級釋放，從等量釋放上講控釋優(yōu)于緩釋，能夠更好更平穩(wěn)的維持血藥濃度，在本模型下，通過調(diào)節(jié)片芯與粉衣的含藥比例，雙層膜的組成和厚度，雙層粉衣組成、厚度和黏度可以達到較滿意的控釋釋放特征。這也是本發(fā)明優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的創(chuàng)造點，即采用雙膜多藥層，保證了片子穩(wěn)定、安全，在此前提下調(diào)節(jié)雙膜和多層含藥層的參數(shù)，達到穩(wěn)定的控釋釋放。所述控釋片的活性成分為高溶解度鹽類藥物，所述的高溶解度藥物是指在水中易溶或極易溶解的藥物，尤其指在水中極易溶解的藥物；所述的鹽類藥物分為有機鹽藥物和無機鹽藥物，本專利所設(shè)計的控釋片適合易溶、極易溶解性鹽類藥物，尤其適合用量大，極易溶性的無機鹽類的藥物制備控釋片。所述的無機鹽選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硫酸亞鐵、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、氯化鋅、硫酸鋅、氯化銨、碘酸鉀、碘化鈉、高氯酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉，優(yōu)選氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸亞鐵、硫代硫酸鈉；有機鹽選自二氯醋酸鈉、鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸小檗堿、鹽酸異丙嗪、鹽酸氯丙嗪、鹽酸曲美他嗪、左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、磷酸哌嗪、三磷酸酰苷二鈉、甘油磷酸鈉、苯妥英鈉、阿魏酸鈉、青霉素鉀、青霉素鈉、枸櫞酸鉍鉀、依地酸鈣鈉、依他尼酸鈉、乳酸鈣、乳酸鈉、鹽酸可樂定、鹽酸可卡因、鹽酸哌替啶、鹽酸美西律、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅，優(yōu)選左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅。所優(yōu)選的鹽類藥物，均具有用量大、溶解度大的特征，均適合采用本專利所提供的技術(shù)進行控釋片的開發(fā)。所述的控釋片體外釋放I小時、2小時、4小時、8小時、12小時的釋放量分別為標示量的 5% -20%,20-30%,30% -50%、60_80%、80% 以上。所述釋放度測定條件，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，釋放介質(zhì)選自蒸餾水，類似胃腸液介質(zhì)(如pHl.2的鹽酸溶液、pH4.5,6.8的緩沖液、ρΗ7.8緩沖液);介質(zhì)體積900ml，溫度37 V ;轉(zhuǎn)速50_100r/min。所述的釋放介質(zhì)選擇依賴于藥物的理化性質(zhì)(溶解性、穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等)、生物學性質(zhì)(吸收部 位等)以及口服后可能遇到的生理環(huán)境，在研究過程中一般推薦選用水性介質(zhì)，介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，本文藥物均為水溶性較好的鹽類藥物，所以介質(zhì)體積900ml能符合漏槽條件。(參考《化學藥物口服緩控釋制劑藥學研究指導原貝IJ，第二稿》)制備方法:1.片芯的制備先將原輔料分別過120目篩，其中顆粒較大的輔料先粉碎再過篩，再分別稱取處方量的藥物與潤滑劑以外的輔料，采用等量遞釋法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，用20目篩制粒后，濕顆粒置60°C鼓風烘箱中干燥2-5小時,干燥完畢后,取出，20目篩整粒,并加入硬脂酸鎂總混，測定主藥含量，確定片重，并壓片。2.內(nèi)層粉衣首先讓片芯在包衣鍋中滾轉(zhuǎn)，若片芯中的藥物遇水穩(wěn)定，可以使用糖漿使表面均勻潤濕后，加入稀釋劑與藥物的混合物適量，使黏著在片劑表面，繼續(xù)滾轉(zhuǎn)加熱吹熱風，重復數(shù)次，至片芯的棱角消失、圓整、平滑為止，若片芯中的藥物遇水不穩(wěn)定，則可以采用有機溶劑溶解合適的粘合劑進行上述操作。
3.內(nèi)層膜衣包完內(nèi)層粉衣后，片子烘干，置高效包衣鍋中，配制包衣液，打開噴霧裝置并調(diào)節(jié)噴霧量，同時打開熱風循環(huán)裝置，使得霧滴均勻噴曬在物料層上并迅速烘干，持續(xù)包衣至包衣增重達要求。4.外層粉衣參照內(nèi)層粉衣操作工藝，先噴曬適宜的粘合劑使表面均勻潤濕，加入稀釋劑、高分子骨架基質(zhì)、藥物的混合物適量，使黏著在片劑表面，繼續(xù)滾轉(zhuǎn)加熱吹熱風，重復數(shù)次，至達到設(shè)計的增重。5.外層膜衣參照內(nèi)層膜衣操作工藝，所用包衣液需根據(jù)設(shè)計重新配制。溶出測定:溶出測定條件以及方法:照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，釋放介質(zhì)選自蒸餾水，類似胃腸液介質(zhì)(如pHl.2的鹽酸溶液、pH4.5,6.8的緩沖液、ρΗ7.8緩沖液);介質(zhì)體積900ml，溫度37°C ;轉(zhuǎn)速50_100r/min。依法操作，在I小時、2小時、4小時、8小時、12小時分別取樣10ml，濾過，并補充相應溶出介質(zhì)至溶出杯中，精密吸取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，加相應溶出介質(zhì)定至刻度，搖勻。照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)或高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)在相應適合波長處測定并計算每片在不同時間的累積釋放量。本品I小時、2小時、4小時、8小時、12小時的釋放量分別為標示量的5% -20%,20-30%,30% -50%、60_80%、90%以上，均應符合規(guī)定。



圖1雙膜多藥層控釋片結(jié)構(gòu)示意圖((I)外層膜衣層；(2)外層粉衣層；(3)內(nèi)層膜；(4)內(nèi)層粉衣層；(5)片芯)圖2硫酸亞鐵控釋片溶出曲線圖
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，但不是對本發(fā)明的任何限制。實施例:硫酸亞鐵控釋片1.處方按1000 片計:片芯:原輔料名稱處方量g
疏酸亞鐵420
羥丙曱基纖維素50
乳糖20
聚維酮K3G15
硬脂酸鎂5內(nèi)層粉衣:原輔料名稱 處方量g滑石粉45聚維酮K302內(nèi)層膜衣:原輔料名稱處方量g聚維酮K302醋酸纖維素鈦酸酯8外層粉衣:
原輔料名稱處方量g
硫酸亞鐵30
乳糖40
羥丙曱基纖維素10
優(yōu)特奇ElOG5外層膜衣:
原輔料名稱處方量g
聚維酮K306
乙基纖維素3
癸二酸二丁酯22.制備方法(I)片芯的制備先將原輔料分別過120目篩，其中硫酸亞鐵先粉碎再過篩，再分別稱取處方量的硫酸亞鐵、乳糖、羥丙甲基纖維素，采用等量遞釋法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，用20目篩制粒后,濕顆粒置60 V鼓風烘箱中干燥2-5小時,干燥完畢后,取出，20目篩整粒,并加入硬脂酸鎂總混，測定主藥含量，確定片重，并壓片。(2)內(nèi)層粉衣首先讓片芯在包衣鍋中滾轉(zhuǎn)，噴灑10% PVPk30的95%乙醇液，使黏著在片劑表面，撒上適量的滑石粉，繼續(xù)滾轉(zhuǎn)加熱吹熱風，重復15次，至片芯的棱角消失、圓整、平滑為止。(3)內(nèi)層膜衣
包完內(nèi)層粉衣后，片子烘干，置高效包衣鍋中，配制含有8%醋酸纖維素鈦酸酯和2%聚維酮K30的乙醇丙酮混合液，打開噴霧裝置并調(diào)節(jié)噴霧量，同時打開熱風循環(huán)裝置，使得霧滴均勻噴曬在物料層上并迅速烘干，持續(xù)包衣至包衣增重達設(shè)定值。(4)外層粉衣先按處方量稱取已經(jīng)過120目篩的乳糖和羥丙甲基纖維素，混合均勻，備用。將已經(jīng)包衣后的片子置包衣鍋中滾轉(zhuǎn)，噴灑20%優(yōu)特奇ElOO的95%乙醇液，使黏著在片劑表面，撒上適量的上述混合物，繼續(xù)滾轉(zhuǎn)加熱吹熱風，重復15次，至粉衣增重達到設(shè)定值。(5)外層膜衣包完外層粉衣后，片子烘干，置高效包衣鍋中，配制含有2%乙基纖維素和5%聚維酮K30和1.5%癸二酸二丁酯的無水乙醇液，打開噴霧裝置并調(diào)節(jié)噴霧量，同時打開熱風循環(huán)裝置，使得霧滴均勻噴曬在物料層上并迅速烘干，持續(xù)包衣至包衣增重達設(shè)定值。3.溶出測定(I)測定方法參照2010年藥典二部971頁，硫酸亞鐵緩釋片測定條件測定，取6片硫酸亞鐵控釋片，溶出介質(zhì)為0.lmol/L鹽酸溶液，介質(zhì)體積900ml，溫度37°C，轉(zhuǎn)速100r/min。依法操作，在I小時、2小時、4小時、8小時、12小時分別取樣10ml，濾過，并補充IOml 0.lmol/L鹽酸溶液至溶出杯中。照鄰二氮菲風光光度法測定鐵的含量，精密吸取續(xù)濾液1ml，置25ml量瓶中，加10%新鮮鹽酸羥胺lmL，搖勻，經(jīng)2分鐘后再各加lmol/L醋酸鈉溶液5mL和0.1%鄰二氮菲溶液3mL，以水稀釋至刻度，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)在510nm波長處以水位參比，測定并計算每片在不同時間的累積釋放量。本品I小時、2小時、4小時、8小時、12小時的釋放量分別為標示量的5% -20%、20-30%,30% -50%,60-80%、80%以上，均應符合規(guī)定。(2)測定結(jié)果以各片平均累計釋放度對時間作圖，得硫酸亞鐵控釋片釋放度曲線圖(見附圖2)。所得到的硫酸亞鐵控釋片具有明顯的控釋特征。所述控釋片由片芯、雙層膜衣，雙層粉衣構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)見附圖1。
權(quán)利要求
1.一種高溶解度鹽類藥物控釋片，其特征在于該控釋片為雙膜多藥層控釋片，從里到外依次為內(nèi)層粉衣層、內(nèi)層膜、含有親水凝膠高分子化合物的外層粉衣層、外層膜。
2.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于片芯、膜衣層、粉衣層占片重比例分別為: 片芯占片重30% -90% ； 內(nèi)層粉衣占片重3% -30% ; 外層粉衣占片重3% -20% ; 內(nèi)層膜衣占片重0.5% -10% ； 外層膜衣占片重0.5% -10%。
3.權(quán)利要求2所述的控釋片，其特征在于片芯、膜衣層、粉衣層占片重比例分別為: 片芯占片重60% -80% ； 內(nèi)層粉衣占片重3% -20% ; 外層粉衣占片重3% -10% ; 內(nèi)層膜衣占片重0.5% -5% ； 外層膜衣占片重0.5% -5%。
4.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于片芯為骨架片芯，骨架基質(zhì)選自乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、十八醇、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸共聚物。
5.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于內(nèi)層粉衣層由藥物，稀釋劑、粘合劑組成。
6.權(quán)利要求5所述的控釋片，其特征在于稀釋劑選自滑石粉、乳糖、淀粉、微晶纖維素；粘合劑選自淀粉漿、糖漿、膠漿、聚維酮、羥丙甲纖維素。
7.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于外層粉衣層中含有高分子化合物選自甲基纖維素，羥丙纖維素，羥丙甲纖維素，聚維酮，聚乙二醇。
8.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于內(nèi)層膜及外層膜的組成包括成膜材料及致孔齊U、增塑劑、抗粘劑、色素中的一種或一種以上。
9.權(quán)利要求8所述的控釋片，其特征在于成膜材料選自乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂；致孔劑選自聚維酮、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、氯化鈉、聚乙烯醇、藥物；抗粘劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠；增塑劑選自甘油、丙二醇、蓖麻油、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯；色素選自二氧化鈦、食用色淀、氧化鐵。
10.權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于藥物分散在片芯和粉衣層中。
11.權(quán)利要求10所述的控釋片，其特征在于藥物按一定比例分散在片芯和粉衣層中，藥物在片芯和粉衣中重量比20: 1-1: 10。
12.權(quán)利要求11所述的控釋片，其特征在于藥物在片芯和粉衣中重量比10: 1-1: 5。
13.權(quán)利要求1-12所述的控釋片，其特征在于所述的高溶解度鹽類藥物為高溶解度無機鹽類藥物。
14.權(quán)利要求13所述的控釋片，其特征在于高溶解度無機鹽藥物選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硫酸亞鐵、氯化鈣、硫酸鎂、氯化鎂、氯化鋅、硫酸鋅、氯化銨、碘酸鉀、碘化鈉、高氯酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉。
15.權(quán)利要求14所述的控釋片，其特征在于高溶解度無機鹽藥物選自硫酸亞鐵。
16.權(quán)利要求15所述的控釋片，其特征在于1000片硫酸亞鐵控釋片中，片芯:
17.權(quán)利要求1-16所述的控釋片，其特征在于在常見釋放度測定條件下，I小時、2小時、4小時、8小時、12小時的釋放量分別為標示量的5% -20%,20-30%,30% -50%,60-80%、80% 以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙膜多藥層的高溶解度鹽類藥物控釋片，屬于藥物制劑領(lǐng)域，為藥物提供一種新型的控釋片模型，尤其為高溶解度鹽類藥物提供了一種更安全的控釋片模型，該控釋片模型由片芯、雙層膜衣、粉衣層等構(gòu)成，雙層膜衣間含或不含有高粘度的高分子材料，藥物按一定比例分散在片芯和粉衣層中，藥物透過片芯骨架基質(zhì)、內(nèi)層膜、以及雙層膜之間的高粘度凝膠層、外層膜等釋放至片外，使該控釋片具有多重控釋機制和穩(wěn)定的釋放特征，所述的片芯和粉衣層中的藥物具有一定比例，為20∶1-1∶10，優(yōu)選10∶1-1∶5。
文檔編號A61K9/28GK103191078SQ20121000787
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日
發(fā)明者顧書華, 張繼穩(wěn), 謝和兵 申請人:常州善美藥物研究開發(fā)中心有限公司