專利名稱：雙氯芬酸二乙胺乳膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸ニ乙胺是ー種非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，局部應(yīng)用，其有效成分可穿透皮膚達到炎癥區(qū)域，緩解急、慢性炎癥反應(yīng)，使炎性腫脹減輕、疼痛緩解。國內(nèi)已有雙氯芬酸ニ乙胺凝膠劑和乳膠劑上市，但由于雙氯芬酸ニ乙胺具有較強的親水性，普通的局部給藥制劑皮膚滲透性差，藥物起效慢，生物利用度不理想。在制劑技術(shù)上使用乳化技木，可以在一定程度上増加雙氯芬酸ニ乙胺的脂溶性，如國內(nèi)現(xiàn)已上市的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑(商品名為扶他林乳膠)，采用異丙醇、丙ニ醇、卡泊姆、西吐馬哥、液體石蠟、脂肪醇辛酸/葵酸酷、芳香劑及水等輔料制備，但是其透皮效率仍不理想，起效較慢，難以滿足臨床快速止痛的要求。為此，需要研究開發(fā)ー種增加雙氯芬酸ニ乙胺皮膚滲透性、使其快速起效的產(chǎn)品和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種皮膚滲透性好、藥物起效快的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑。本發(fā)明的另ー目的在于提供雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑的制備方法。本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，由下述質(zhì)量百分比的成份組成
雙氯芬酸ニ乙胺1-1.2%
水性凝膠基質(zhì)油相基質(zhì)乳化劑
透皮吸收促進劑
0.4 - 1% 1 - 6% 0.4 - 3 %
25 - 50 %
所述肉豆蔻酸異丙酷、
水余量，所述透皮吸收促進劑為肉豆蔻酸異丙酷、異丙醇和丙ニ醇， 異丙醇和丙ニ醇的質(zhì)量比依次為0.8-2 0.8-3 1。優(yōu)選的，所述成份的質(zhì)量百分比為雙氯芬酸ニ乙胺1.16%水性凝膠基質(zhì)0.6%油相基質(zhì)2%乳化劑1%透皮吸收促進劑30%水余量。所述水性凝膠基質(zhì)為卡波姆、波洛沙姆、水溶性纖維素聚合物或衍生物、海藻酸鹽等，可以是其中的一種或多種的組合。所述油相基質(zhì)為白凡士林、液體石蠟、十八醇等，可以是其中的一種或多種的組合。所述乳化劑為吐溫、單雙硬脂酸甘油酷、硬脂酸聚氧乙烯酯等，可以是其中的一種或多種的組合。優(yōu)選的，所述肉豆蔻酸異丙酷、異丙醇和丙ニ醇的質(zhì)量比依次為1 1 1。本發(fā)明進一步優(yōu)選卡波姆980作為水性凝膠基質(zhì)，液體石蠟作為油相基質(zhì)，聚山梨酷80和單雙硬脂酸甘油酯的混合物作為乳化剤，所述聚山梨酯80和單雙硬脂酸甘油酯的質(zhì)量比為1 1。本發(fā)明進一歩提供雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將丙ニ醇與水混合，攪拌均勻后加入水性凝膠基質(zhì)，溶脹至成為透明的凝膠， 調(diào)節(jié)PH值至6. 5 7. 5，攪拌，混和均勻；(2)將雙氯芬酸ニ乙胺加入異丙醇，加熱使溶解，溶液加入到(1)中，加熱至70 85 °C攪拌均勻，保溫；(3)將油相基質(zhì)、乳化劑、肉豆蔻酸異丙酯一起加熱至70 85°C，攪拌成溶液，將該溶液在攪拌下加入到O)中，乳化，保溫；(4)繼續(xù)攪拌至冷卻，灌裝即得。本發(fā)明制得的乳膠劑為白色至淡黃色乳脂樣凝膠，有特殊的香味。本發(fā)明制得的乳膠劑雙氯芬酸ニ乙胺單位面積累積透過量為0. 5小時不低于
8. 7 μ g/cm2，1小時不低于27. 0 μ g/cm2，2小時不低于71. 7 μ g/cm2，4小時不低于163. Oyg/
2
cm ο本發(fā)明制得的乳膠劑，其有效成分可較快穿透皮膚達到炎癥區(qū)域，緩解急、慢性炎癥反應(yīng)，使炎性腫脹減輕、疼痛緩解。臨床用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的輕至中度疼痛。 如緩解肌肉、軟組織的扭傷、拉傷、挫傷、勞損、腰背部損傷引起的疼痛以及關(guān)節(jié)疼痛等。也可用于骨關(guān)節(jié)炎的對癥治療。本發(fā)明的有益效果(1)透皮吸收效果好。本發(fā)明采用肉豆蔻酸異丙酷、異丙醇、丙ニ醇三種組合作為透皮吸收促進劑，透皮吸收試驗中，雙氯芬酸ニ乙胺單位面積累積透過量為0. 5小時 8. 7761 μ g/cm2U 小時 26. 9926 μ g/cm2,2 小時 71. 7096 μ g/cm2,4 小時 180. 9681 μ g/cm2,6 小時沈0. 9314 μ g/cm2,8小時365. 0795 μ g/cm2,而市售產(chǎn)品雙氯芬酸ニ乙胺單位面積累積透過量為0. 5 小時 4. 3641 μ g/cm2U 小時 12. 3034 μ g/cm2、2 小時 30. 5054 μ g/cm2、4 小時94. 7534μ g/cm2、6 小時 177. 4286μ g/cm2、8 小時 279. 8678 μ g/cm2，由以上數(shù)據(jù)可見本發(fā)明的雙氯芬酸ニ乙胺單位面積累積透過量在0. 5小吋、1小吋、2小時和4小時時為市售產(chǎn)品的2倍，表明本發(fā)明的透皮效果顯著優(yōu)于市售產(chǎn)品，起效更快，更有利于及時緩解患者的疼痛。(2)安全性好。采用本發(fā)明優(yōu)選的水性凝膠基質(zhì)、油相基質(zhì)和乳化劑制成的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，毒理試驗結(jié)果為雙氯芬酸ニ乙胺乳膠對家兔完整皮膚及破損皮膚無明顯刺激作用，對豚鼠皮膚的致敏率均為0%，無致敏性。表明本發(fā)明無明顯皮膚刺激作用和致敏性，沒有毒副作用，臨床應(yīng)用安全性好。(3)穩(wěn)定性好。本發(fā)明的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑乳滴直徑< 20 μ m, 3000rpm離心 30分鐘不分層、不破乳。穩(wěn)定性試驗表明乳膠劑性質(zhì)穩(wěn)定，雙氯芬酸ニ乙胺降解< 0. 5%。


圖1為透皮試驗累計透過量對比試驗曲線圖。圖2為透皮試驗單位面積透過量對比試驗曲線圖。
具體實施例方式下述實施例用于進ー步說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。實施例1肉豆蔻酸異丙酯處方篩選試驗分別選擇不同用量的肉豆蔻酸異丙酯制成雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，對其進行透皮吸收試驗，測定雙氯芬酸ニ乙胺1小時單位面積累積透過量，具體結(jié)果見表1。表1肉豆蔻酸異丙酯處方篩選結(jié)果(単位g/100g)
權(quán)利要求
1.一種雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，其特征在于由下述質(zhì)量百分比的成份組成雙氯芬酸ニ乙胺1-1.2%水性凝膠基質(zhì)0.4 - 1%油相基質(zhì)1 - 6%#し化劑0.4 - 3 %透皮吸收促進劑25 - 50 %水余量，所述透皮吸收促進劑為肉豆蔻酸異丙酷、異丙醇和丙ニ醇，所述肉豆蔻酸異丙酷、異丙醇和丙ニ醇的質(zhì)量比依次為0.8-2 0.8-3 1。
2.如權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，其特征在于所述成份的質(zhì)量百分比為雙氯芬酸ニ乙胺1.16%水性凝膠基質(zhì)0.6%油相基質(zhì)2%乳化劑1%透皮吸收促進劑30%水余量。
3.如權(quán)利要求1或2所述的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，其特征在于所述肉豆蔻酸異丙酷、 異丙醇和丙ニ醇的質(zhì)量比依次為1 1 1。
4.如權(quán)利要求1或2所述的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，其特征在于所述水性凝膠基質(zhì)為卡波姆980，油相基質(zhì)為液體石蠟，乳化劑為聚山梨酯80和單雙硬脂酸甘油酷，所述聚山梨酷80和單雙硬脂酸甘油酯的質(zhì)量比為1 1。
5.如權(quán)利要求3所述的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑，其特征在于所述水性凝膠基質(zhì)為卡波姆980，油相基質(zhì)為液體石蠟，乳化劑為聚山梨酯80和單雙硬脂酸甘油酷，所述聚山梨酯80 和單雙硬脂酸甘油酯的質(zhì)量比為1 1。
6.如權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸ニ乙胺乳膠劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將丙ニ醇與水混合，攪拌均勻后加入水性凝膠基質(zhì)，溶脹至成為透明的凝膠，調(diào)節(jié) pH值至6. 5 7. 5，攪拌，混和均勻；(2)將雙氯芬酸ニ乙胺加入異丙醇，加熱使溶解，溶液加入到(1)中，加熱至70 85°C 攪拌均勻，保溫；(3)將油相基質(zhì)、乳化剤、肉豆蔻酸異丙酯一起加熱至70 85°C，攪拌成溶液，將該溶液在攪拌下加入到O)中，乳化，保溫；(4)繼續(xù)攪拌至冷卻，灌裝即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙氯芬酸二乙胺乳膠劑，該乳膠劑采用肉豆蔻酸異丙酯、異丙醇和丙二醇三種的組合作為透皮吸收促進劑，采用卡波姆980作為水性凝膠基質(zhì)，液體石蠟作為油相基質(zhì)，聚山梨酯80和單雙硬脂酸甘油酯作為乳化劑。本發(fā)明的雙氯芬酸二乙胺乳膠劑體外透皮吸收速度快，起效快，有利于及時緩解患者的痛苦，并且具有皮膚刺激性小，穩(wěn)定性好的特點。
文檔編號A61K31/205GK102525886SQ20121000990
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者余修祥, 史自東, 吳迪, 李瑛 , 王菁燁, 郭小杰 申請人:湖北科益藥業(yè)股份有限公司