專利名稱：低分子肝素納米聚合物的制備方法及其復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種低分子肝素納米聚合物的制備方法及其復(fù)合物，應(yīng)用于口服低分子肝素的大規(guī)模生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
低分子肝素在臨床上主要用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，且經(jīng)濟、安全、有效。國內(nèi)外對低分子肝素的研究十分熱門，有關(guān)專家一直在尋找一種理想的低分子肝素口服制齊U，以滿足患者的需求。 低分子肝素口服不能吸收，只能深部皮下注射給藥，給患者使用帶來不便。阻礙其吸收的原因有很多，如低分子肝素為水溶性、大分子物質(zhì)，一般不易透過生物膜，而其中最大的障礙是低分子肝素帶有強負電荷，要提高其口服吸收，必須克服這一障礙。通過對國內(nèi)外文獻的檢索，我們發(fā)現(xiàn)載藥納米微粒具有易吸收、定向性強等優(yōu)點，而載藥納米微粒粒徑的大小與靶向性有關(guān)大于5 μ m的粒子被肺的毛細血管床捕獲，大于250nm的納米粒祀向脾,小于250nm的納米粒祀向體循環(huán),小于150nm的納米粒祀向骨髓。山東大學(xué)研制的低分子肝素納米脂質(zhì)體，包封率為36. I %±2.57 %，平均粒徑為89.6 nm (翟光喜等，低分子肝素納米脂質(zhì)體的制備及大鼠口服吸收[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2002，33(3) :200-202);中國藥科大學(xué)制備的低分子肝素微乳制劑平均粒徑52. 8nm(汪龍等，低分子肝素微乳及其納米脂質(zhì)體作大鼠口服抗凝效果的比較[J].江蘇藥學(xué)與臨床研究，2005,13 (2) :4-6) ；Hoffart V等以共聚物PLGA包裹的低分子肝素，平均粒徑為 240_290nm,包封率介于 16 至 47 % 之間(Hoffart V, Ubrich N, Lamprecht A, et al.Microencapsulation of low molecular weight heparin into polymeric particlesdesigned with biodegradable and nonbiodegradable polycationic polymers. [J].Drug Deliv. 2003 Jan-Mar; 10 (I) : 1_7);以阿拉伯膠包裹的亭扎肝素，其包裹物的微粒大部分粒徑在 5_20nm 間，包封率 >90% (Lamprecht A, Ubrich N, Maincent P. Oral lowmolecular weight heparin delivery by microparticles from complex coacervation.[J]· Eur J Pharm Biopharm. 2007 Nov;67 (3) :632-8.)。以上研究大多數(shù)包封率較低，粒徑大小靶向骨髓而非體循環(huán)，制備工藝有待于改進。公開號為CN101024086A的中國專利申請，公布了一種殼聚糖及其衍生物與低分子肝素形成的復(fù)合物及制劑與制備方法，利用殼聚糖及其衍生物與低分子肝素形成的納米/微米復(fù)合物作為載體來增加細胞對低分子肝素的攝取，利用殼聚糖及其衍生物的生物黏附性和短暫打開細胞間的緊密連接的特性進一步增加低分子肝素透過生物膜的量，通過復(fù)合物的形成提高低分子肝素的穩(wěn)定性，從而提高用藥的生物利用度。該技術(shù)雖然解決了肝素的帶有強負電荷的問題，但是，制備工藝和制劑成分上并不合理，雖然能夠解決一定的吸收、穩(wěn)定性問題，但效果并不理想
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種配方設(shè)計合理、口服吸收好、作用時間長、包封率高、適合大規(guī)模生產(chǎn)的低分子肝素納米聚合物的制備方法及其復(fù)合物。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是該低分子肝素納米聚合物的制備方法，其制備步驟是
a、將O. 4M的醋酸和O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成醋酸緩沖液；
通過調(diào)節(jié)醋酸緩沖液的PH值，使殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度；服用后，在人體腸道的堿性條件下(PH7. 4左右)，藥物將從復(fù)合物中充分釋放。b、將殼聚糖溶解于醋酸緩沖液中，配置成一定濃度的殼聚糖溶液，具體配制標(biāo)準(zhǔn) 為每Ig殼聚糖溶解于2000ml醋酸緩沖液中；
C、將低分子肝素溶解于蒸餾水中，配置成一定濃度的低分子肝素溶液，具體配制標(biāo)準(zhǔn)為每低分子肝素lg，溶于20ml蒸餾水；
d、在磁力攪拌器的攪拌下，將低分子肝素溶液滴加入殼聚糖溶液中，低分子肝素溶液滴加入殼聚糖溶液的體積比為I :10至10 :1，，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的低分子肝素為平均分子量小于6000Da的低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、依諾肝素、替地肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、瑞肝素鈉、舍托肝素鈉、亭扎肝素鈉、達肝素鈉中的一種或幾種。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的殼聚糖為三甲基殼聚糖、聚乙二醇化的殼聚糖、聚乙二醇化的三甲基殼聚糖中的一種或幾種。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的亭扎肝素鈉為平均分子量為4500Da的亭扎肝素鈉。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的達肝素鈉為平均分子量為5000Da的達肝素鈉。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的舍托肝素鈉為平均分子量為6000Da的舍托肝素鈉。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案還是低分子肝素納米聚合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑、微丸或緩釋/控釋制劑。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案還是低分子肝素納米聚合物制成凍干粉針、無菌粉針、滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、透皮吸收制劑或栓劑。本發(fā)明同已有的技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點和特點本發(fā)明所制備的低分子肝素納米制劑，動物實驗結(jié)果顯示口服吸收好、作用時間長；制劑平均粒徑195. 0±73. lnm，包封率>90%，體外釋放>50%，工藝適合大規(guī)模生產(chǎn)。本專利制劑的包封率高(必須>60%以上才適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn))，粒徑范圍小，可靶向體循環(huán)，口服吸收劑量容易控制；且通過動物實驗證明了口服吸收良好；而對方的復(fù)合物從他的制備方法上看，形成納米/微米復(fù)合物，粒徑范圍大，口服吸收劑量很難控制。


圖I為低分子肝素納米聚合物的粒徑分布圖。圖2為低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)品紫外掃描圖譜。圖3為低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)品HPLC色譜圖。圖4為家兔口服低分子肝素納米聚合物6小時后血漿中提取的藥物HPLC色譜圖。
圖5為家兔口服低分子肝素納米聚合物12小時后血漿中提取的藥物HPLC色譜圖。圖6為家兔不同給藥方式APTT值比較圖譜。圖7為低分子肝素/殼聚糖納米聚合物的透射電鏡圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，以下實施例是對本發(fā)明的解釋而本發(fā)明并不局限于以下實施例。實施例I :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將2000毫升O. 4M的醋酸和2000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成4000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將2g三甲基殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將2g平均分子量小于6000Da的低分子肝素鈉溶解于40ml蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例2 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將1000毫升O. 4M的醋酸和1000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成2000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將Ig聚乙二醇化的殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將6g平均分子量為6000Da的亭扎肝素鈉溶解于120ml蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例3 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將5000毫升O. 4M的醋酸和5000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成10000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。
將5g三甲基殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將Ig平均分子量小于6000Da的依諾肝素溶解于20ml蒸餾水中，配置成低分子肝
素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例4 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。
首先將1000毫升O. 4M的醋酸和1000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成2000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將Ig三甲基殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將3g平均分子量小于6000Da的瑞肝素鈉溶解于60ml蒸餾水中，配置成低分子肝
素溶液。
在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例5 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將1000毫升O. 4M的醋酸和1000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成2000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將Ig聚乙二醇化的三甲基殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(PH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將5g平均分子量為6000Da的舍托肝素鈉、5g平均分子量小于6000Da的低分子肝素鈣，溶解于200ml蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例6 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將1000毫升O. 4M的醋酸和1000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成2000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將O. 5g聚乙二醇化的三甲基殼聚糖、O. 5g聚乙二醇化的殼聚糖，溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(PH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將2g平均分子量小于6000Da的替地肝素、3g平均分子量小于6000Da的依諾肝素，溶解于IOOml蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例7 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將10000毫升O. 4M的醋酸和10000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成20000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將5g聚乙二醇化的三甲基殼聚糖、5 g三甲基殼聚糖，溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(PH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將O. 5g平均分子量為5000Da的達肝素鈉、O. 5g平均分子量為4500Da的亭扎肝素鈉，溶解于20ml蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。
實施例8 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將3000毫升O. 4M的醋酸和3000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成6000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將Ig三甲基殼聚糖、2g聚乙二醇化的殼聚糖，溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(PH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將O. 5g平均分子量小于6000Da的那屈肝素鈣、O. 5g平均分子量小于6000Da的依諾肝素鈉，溶解于20ml蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例9 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將8000毫升O. 4M的醋酸和8000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成16000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將8g聚乙二醇化的殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將Ig平均分子量為6000Da的亭扎肝素鈉溶解于20ml蒸餾水中，配置成低分子肝
素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例10 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將1000毫升O. 4M的醋酸和1000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成2000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將O. 5g聚乙二醇化的三甲基殼聚糖、O. 5g聚乙二醇化的殼聚糖，溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(PH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將5g平均分子量小于6000Da的替地肝素、3g平均分子量小于6000Da的依諾肝素，溶解于160ml蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例11 :本實施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將1000毫升O. 4M的醋酸和1000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成2000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將Ig三甲基殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將2g平均分子量小于6000Da的依諾肝素溶解于40ml蒸餾水中，配置成低分子肝
素溶液。 在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。實施例12 :本實 施例的以下部分描述了一種低分子肝素納米聚合物的制備方法。首先將2000毫升O. 4M的醋酸和2000毫升O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成4000毫升的醋酸緩沖液。經(jīng)過這樣的配置，醋酸緩沖液的pH值在6. 4以下。將2g三甲基殼聚糖溶解于前面配置的醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液。殼聚糖在酸性條件下(pH〈6. 4)可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內(nèi)的吸收，提高藥物的生物利用度。將Ig平均分子量小于6000Da的瑞肝素鈉溶解于20ml蒸餾水中，配置成低分子肝
素溶液。在磁力攪拌器的攪拌下，將上述的低分子肝素溶液滴加入上述殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。將實施例I中的低分子肝素納米聚合物進行試驗，得到圖I至圖7的圖譜。圖I中低分子肝素納米聚合物的平均粒徑為195. 0±73. lnm，粒徑分布范圍為
111.6^434. 7nm。取適量的低分子肝素納米聚合物，加一定量的蒸餾水稀釋，美國PSS公司Nicomp 380粒度/zeta電位測定儀測定。圖2中低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)品紫外檢測波長為234nm。取適量的低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)品，力口入一定量的蒸餾水，進行紫外波長掃描。圖3中本發(fā)明優(yōu)選的低分子肝素檢測方法為HPLC法，所用色譜柱為PROTEINKff-802. 5 (8. 0mmIDX300mmL)；流動相為 2. 84% 硫酸鈉水溶液(V:V=1:10 10:1)；流速
I.Oml · min-Ι ;進樣量 10 μ I。精密稱取低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)品置于IOml容量瓶中，用適量的蒸餾水溶解并稀釋至刻度，配置成濃度為I. O g · L-I的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，用微孔濾膜過濾后，置4°C冰箱保存?zhèn)溆谩＞芤迫∩鲜鋈芤哼m量，用蒸餾水稀釋到一定濃度，用高效液相色譜法測定含量。圖4和圖5為血漿中藥物提取的方法，蛋白沉淀劑采用甲醇和丙酮的混合物(V:V=1:1(T10:1)。具體方法為給家兔口服一定劑量的低分子肝素納米聚合物后，于不同時間點從兔耳靜脈抽血2ml，置含枸櫞酸的試管搖勻、離心、取血漿，加入沉淀劑沉淀蛋白，放置一段時間后，離心取上清液，過濾后進樣。圖6為APTT法測低分子肝素的抗凝血酶活性。取清潔干燥的試管，加入含藥物的血漿O. 2ml，置37C水浴中預(yù)熱Imin后，依次加入白陶土部分凝血活酶試劑O. 1ml，混勻，37°C水浴保溫5min,加O. 025mol/L氯化I丐溶液O. Iml,立即搖勻,觀察凝結(jié)時間并計時。圖7中經(jīng)冷凍干燥得到的低分子肝素/殼聚糖納米粒，外觀為白色的疏松粉末，從透射電鏡下觀察，顆粒呈圓形或橢圓形，可以清楚地觀察到內(nèi)部核心為低分子肝素，外部包裹材料為殼聚糖。將上述實施例得到的低分子肝素納米聚合物，用現(xiàn)有技術(shù)，配合適當(dāng)?shù)馁x形劑，可以制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑、微丸、緩釋/控釋制劑。也可以利用現(xiàn)有技術(shù)制成凍干粉針、無菌粉針、滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、透皮吸收制劑或栓劑。服用后，在人體腸道的堿性條件下(pH7. 4左右)，藥物將從復(fù)合物中充分釋放。此外，需要說明的是，本說明書中所描述的具體實施例，其配方、工藝所取名稱等可以不同。凡依本發(fā)明專利構(gòu)思所述的構(gòu)造、特征及原理所做的等效或簡單變化，均包括于本發(fā)明專利的保護范圍內(nèi)。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代，只要不偏離本發(fā)明的結(jié)構(gòu)或者超越本權(quán)利要求書所定義的范圍，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。
雖然本發(fā)明已以實施例公開如上，但其并非用以限定本發(fā)明的保護范圍，任何熟悉該項技術(shù)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍內(nèi)所作的更動與潤飾，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種低分子肝素納米聚合物的制備方法，其制備步驟是 a、將O.4M的醋酸和O. 2M的醋酸鈉溶液以I: I的體積比混合，配置成醋酸緩沖液； b、將殼聚糖溶解于醋酸緩沖液中，配置成一定濃度的殼聚糖溶液，具體配制標(biāo)準(zhǔn)為每Ig殼聚糖溶解于2000ml醋酸緩沖液中； C、將低分子肝素溶解于蒸餾水中，配置成一定濃度的低分子肝素溶液，具體配制標(biāo)準(zhǔn)為每低分子肝素lg，溶于20ml蒸餾水； d、在磁力攪拌器的攪拌下，將低分子肝素溶液滴加入殼聚糖溶液中，低分子肝素溶液滴加入殼聚糖溶液的體積比為I :10至10 :1，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的低分子肝素納米聚合物的制備方法，其特征是所述的低分子肝素為平均分子量小于6000Da的低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、依諾肝素、替地肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、瑞肝素鈉、舍托肝素鈉、亭扎肝素鈉、達肝素鈉中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的低分子肝素納米聚合物的制備方法，其特征是所述的殼聚糖為三甲基殼聚糖、聚乙二醇化的殼聚糖、聚乙二醇化的三甲基殼聚糖中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的低分子肝素納米聚合物的制備方法，其特征是所述的亭扎肝素鈉為平均分子量為4500Da的亭扎肝素鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的低分子肝素納米聚合物的制備方法，其特征是所述的達肝素鈉為平均分子量為5000Da的達肝素鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的低分子肝素納米聚合物的制備方法，其特征是所述的舍托肝素鈉為平均分子量為6000Da的舍托肝素鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法制備的低分子肝素納米聚合物形成的復(fù)合物，其特征是所述的聚合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑、微丸或緩釋/控釋制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法制備的低分子肝素納米聚合物形成的復(fù)合物，其特征是所述的聚合物制成凍干粉針、無菌粉針、滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、透皮吸收制劑或栓劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種低分子肝素納米聚合物的制備方法及其復(fù)合物，應(yīng)用于口服低分子肝素的大規(guī)模生產(chǎn)。該低分子肝素納米聚合物的制備方法，其制備步驟是先將醋酸和醋酸鈉溶液混合配置成醋酸緩沖液；然后將殼聚糖溶解于醋酸緩沖液中，配置成殼聚糖溶液；再將低分子肝素溶解于蒸餾水中，配置成低分子肝素溶液；最后在磁力攪拌器的攪拌下，將低分子肝素溶液滴加入殼聚糖溶液中，攪拌得到低分子肝素納米聚合物。本發(fā)明具有配方設(shè)計合理、口服吸收好、作用時間長、包封率高、適合大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。
文檔編號A61P7/02GK102652834SQ20121000990
公開日2012年9月5日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者諸敏 申請人:諸敏